Розулип плюс капсулы инструкция

Розулип плюс инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Розулип плюс капсулы 5мг/10мг. Описание и применение Rozulip pljus, аналоги и отзывы. Инструкция Розулип плюс капсулы утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Rosuvastatin and ezetimibe.Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.

Описание

Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.

Состав лекарственного средства

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная.

Состав оболочки капсулы: железа оксид желтый E172, титана диоксид E171, желатин.

Форма выпуска

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипедимические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипедимимческими средствами.

Код АТХ: С10ВА06.

Фармакологические свойства

Розулип плюс Показания к применению

Розулип® Плюс показан (в дополнение к диете) для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых:

• При недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином;
• В качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

Способ применения Розулип плюс и дозировка

Режим дозирования
Пациент должен получать соответствующую гиполипидемическую диету и должен продолжать соблюдение этой диеты во время лечения препаратом Розулип® Плюс.
Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозы розувастатина или обоих компонентов препарата.
Терапию следует индивидуализировать на основании целевых уровней липидов, рекомендуемой цели терапии и ответа на лечение. При назначении дозы также следует учитывать риск неблагоприятных реакций (см. ниже).
Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.
Рекомендованная суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от приема пищи. Розулип® Плюс не подходит в качестве первой линии гиполипидемической терапии.
Капсулы Розулип® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина равная 40 мг.
Розулип® Плюс следует принимать за ≥2 часа до или через ≥4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены. Данные, имеющиеся в настоящее время, описаны в разделах Побочное действие, Фармакологическое действие и Фармакокинетика, но невозможно дать каких-либо рекомендаций по дозировке.

Применение у пожилых людей
У пациентов старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина равная 5 мг (см. раздел Особые указания). Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с небольшим или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина 60 мл/мин) рекомендуется начальная доза розувастатина равная 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано (см. разделы Противопоказания и Фармакокинетика ).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с небольшим нарушением функции печени (5—6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7—9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нарушением функции печени (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени (см. раздел Противопоказания).

Расовая принадлежность пациентов
У пациентов монголоидной расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов восточноазиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг у таких пациентов противопоказаны
(см. разделы Противопоказания и Фармакокинетика).

Генетический полиморфизм
Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс.

Дозировка у пациентов с факторами предрасположенности к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны у некоторых таких пациентов (см. раздел Противопоказания).

Одновременная терапия другими препаратами
Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (напр., OATP1B1 и BCRP). При одновременном приеме Розулип® Плюс и некоторых лекарственных препаратов (например, циклоспорина и некоторых ингибиторов протеаз, в том числе комбинаций ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие), которые могут повышать концентрации розувастатина в плазме в результате взаимодействия с этими белками-транспортерами, происходит повышение риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии и, если требуется, временной отмены препарата Розулип® Плюс. Если невозможно избежать одновременного приема этих лекарственных средств и препарата Розулип® Плюс, следует тщательно оценить пользу и риск такой комбинированной терапии и то, необходима ли коррекция дозы розувастатина (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Способ применения
Для приема внутрь.
Розулип® Плюс следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.

Побочные действия

Как и все лекарства, это лекарственное средство может вызывать побочные эффекты, которые, однако, развиваются не у каждого пациента.

Важно, чтобы Вы знали, какие побочные реакции могут наступить.

Прекратите прием препарата Розулип® Плюс и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если Вы отметите один из следующих симптомов:

Редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 1000 пациентов или реже):

Аллергические реакции - такие как отек лица, губ, языка и/или глотки - это может приводить к затруднению дыхания и глотания.

Необычные боли в мышцах, длящиеся дольше обычного. В редких случаях может развиться жизнеугрожающее повреждение мышц, называемое рабдомиолизом: оно приводит к общей слабости, развитию лихорадки и нарушениям функции почек.

Неизвестно (нельзя определить частоту на основании имеющихся данных):

Язвы или волдыри на коже, в полости рта, на слизистой болонке глаз и на наружных половых органах - это может быть проявлением синдрома Стивенса-Джонсона (жизнеугрожающая аллергическая реакция, проявляющаяся на коже и на слизистых оболочках).

Частые побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 10 пациентов или реже)

головная боль;

запор;

плохое самочувствие;

боль в мышцах;

чувство слабости;

головокружение;

возможно повышение содержания белка в моче - это отклонение обычно нормализуется без необходимости в отмене розувастатина (только при приеме 40 мг розувастатина);

сахарный диабет: вероятность диабета выше, если у Вас отмечаются повышенные уровни сахара и жиров в крови, избыточная масса тела и высокое артериальное давление. Ваш врач будет наблюдать за Вами, при этом следует продолжать прием этого лекарственного средства;

боль в животе;

понос;

метеоризм (повышенное количество газа в кишечнике);

чувство усталости;

повышение некоторых лабораторных показателей функции печени (трансаминаз).

Нечастые побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 100 пациентов или реже)

кожная сыпь, волдыри и зуд;

возможно повышение содержания белка в моче - это отклонение обычно нормализуется без необходимости в отмене розувастатина (только при приеме 10 и 20 мг розувастатина);

повышение некоторых лабораторных показателей мышечной ткани (КФК);

кашель;

несварение желудка;

изжога;

боль в суставах;

мышечные спазмы;

боль в шее;

снижение аппетита;

боль в груди;

приливы;

повышенное артериальное давление;

ощущение покалывания;

сухость во рту;

воспаление желудка;

боль в спине;

мышечная слабость;

боли в руках и ногах;

отеки, особенно кистей и стоп.

Редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 1000 пациентов или реже)

воспаление поджелудочной железы: вызывает сильную боль в животе, отдающую в спину;

уменьшение числа тромбоцитов.

Очень редкие побочные эффекты (могут развиваться у 1 из 10 000 пациентов или реже)

желтуха (желтушность кожи и глаз);

воспаление печени (гепатит);

следы крови в моче;

поражения нервов в руках и ногах (чувство онемения и другие симптомы);

потеря памяти;

увеличение грудных желез у мужчин (гинекомастия).

Неизвестно (нельзя определить частоту на основании имеющихся данных)

одышка;

отеки;

нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;

нарушения половой функции;

депрессия;

нарушения дыхания, в том числе стойкий кашель и/или одышка и лихорадка;

повреждения сухожилий;

постоянная мышечная слабость;

образование камней в желчных путях или воспаление желчного пузыря (может проявляться как боль в животе, тошнота и рвота).

Противопоказания Розулип плюс

• повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или к вспомогательным веществам;
• активные заболевания печени, в т.ч. при стойком повышении сывороточных трансаминаз неясного генеза или при любом повышении активности сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхних границ нормы (ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• женщины детородного возраста, не использующие средства контрацепции;
• одновременный прием циклоспорина

Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан также пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза, в т.ч.:

• тяжелое нарушение функции почек (КК <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
• токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;
• пациенты восточноазиатского происхождения;
• одновременный прием фибратов.

Передозировка

В литературе нет данных о передозировке розувастатина.

Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного приема внутрь эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба:

• они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Меры предосторожности

Влияние на скелетную мускулатуру

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О случаях рабдомиолиза в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на печень

В контролируемых исследованиях при совместном применении эзетимиба и статина отмечалось последовательное повышение трансаминаз (≥3 раза выше ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки в 3 раза выше ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз), отмеченных в пострегистрационном периоде, является более высокой при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не установлены, поэтому применение препарата Розулип® Плюс у данной категории пациентов не рекомендуется.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия является симптомом острого или прогрессирующего заболевания почек . Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при пострегистрационном применении выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, получающими розувастатин в дозе 40 мг.

Определение активности КФК

Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Фузидиевая кислота

Таблетки Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, которым назначено лечение фузидиевой кислотой, необходимо отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, получавших лечение одновременно розувастатином и фузидиевой кислотой (в некоторых случаях со смертельным исходом). (См. раздел Лекарственное взаимодействие). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при развитии мышечной слабости, боли и чувствительности в мышцах.

Перед началом лечения

Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
• токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).

Во время лечения

Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов.

Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Расовая принадлежность пациентов

В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс.

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% — в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтам или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Циклоспорин:

• см. разделы Противопоказание и Лекарственное взаимодействие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Розулип® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Данные доклинических исследований

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500—2000 раз больше AUC для активных метаболитов).

Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.

Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Розувастатин: на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении — гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность:

• при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.

Эзетимиб:

• исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.

Дети

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Применение в период беременности и кормления грудью

Розулип® Плюс противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и прочие продукты биосинтеза холестерина критически важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества приема препарата при беременности. В доклинических исследованиях на животных получены ограниченные данные, свидетельствующие о наличии репродуктивной токсичности (см. раздел Доклинические данные о безопасности). Если беременность наступает во время применения препарата Розулип® Плюс, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Эзетимиб

Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.

Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не показали прямых или косвенных неблагоприятных эффектов эзетимиба на беременность, развитие эмбрионов и плодов, на роды или на постнатальное развитие (см. раздел Доклинические данные о безопасности).

Грудное вскармливание

Розувастатин:

Розувастатин выводится с молоком у крыс. Данные об экскреции розувастатина с женским молоком отсутствуют (см. раздел Противопоказания).

Эзетимиб:

• Исследования на крысах показали, что эзетимиб выводится с молоком. Экскретируется ли эзетимиб с женским молоком, неизвестно.

  Репродуктивная функция

  Отсутствуют данные клинических исследований о влиянии эзетимиба на репродуктивную функцию у человека. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс (см. раздел Доклинические данные о безопасности).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Не ожидается, что Розулип® Плюс повлияет на способность вождения автотранспорта или управления механизмами. Следует, однако, принимать во внимание, что у некоторых лиц при приеме препарата Розулип® Плюс может развиться головокружение. Если у Вас появилось головокружение, проконсультируйтесь с врачом перед тем, как приступить к управлению автомобилем или механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Одновременное применение Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК>50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени, получал циклоспорин и ряд других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день приводил к увеличению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений:

• от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибрата противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был связан с увеличением AUC розувастатина приблизительно в 3 раза, а Cmax примерно в 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора адекватной дозы розувастатина или обоих компонентов.

Розувастатин является субстратом для некоторых белков-переносчиков, в т.ч. для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в специфических исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, хотя возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (1 г/сут и выше) повышают риск развития миопатии при применении совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это, вероятно, связано с тем, что данные лекарственные средства могут вызывать миопатию и при монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на холестаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Исследований взаимодействия между розувастатином и фузидиевой кислотой не проводили. В пострегистрационном периоде при совместном приеме розувастатина и фузидиевой кислоты сообщалось о явлениях со стороны мышечной ткани, в т.ч. о развитии рабдомиолиза (аналогично применению фузидиевой кислоты с другими статинами).

Поэтому одновременное применение розувастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, а если применения такой комбинации не избежать, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если возможно, следует приостановить терапию розувастатином.

Другие виды взаимодействия

Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащей гидроксиды магния и алюминия, приводил к снижению концентраций розувастатина в плазме приблизительно на 50%. Данный эффект уменьшался при приеме антацида через 2 ч после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не исследовали.

Одновременный прием антацида снижал скорость всасывания эзетимиба, но не влиял на биодоступность эзетимиба. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.

Совместный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUC0-t розувастатина на 20%, а Cmax розувастатина — на 30%. Данное взаимодействие может объясняться тем, что эритромицин стимулирует моторику кишечника.

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин практически не является субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается развития лекарственного взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного CYP3A4. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел Особые указания).

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение концентрации лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и характеризуется хорошей переносимостью.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

При одновременном применении холестирамина наблюдалось уменьшение средней AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не отмечалось.

Другие лекарственные средства

На основании данных, полученных в исследованиях лекарственного взаимодействия, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействие, требующее коррекции дозы розувастатина

Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, прием розувастатина начинают с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превысило таковое при приеме розувастатина в дозе 40 мг/сут — без взаимодействующих лекарственных препаратов, в дозе 20 мг/сут — при приеме розувастатина совместно с гемфиброзилом (повышение в 1.9 раза) и в дозе 10 мг/сут — при приеме совместно с комбинацией атазанавира и ритонавира (повышение в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние одновременного приема других лекарственных средств на общее воздействие розувастатина (AUC; по убыванию величины взаимодействия), из опубликованных клинических исследований

*Данные, приведенные как изменение в х раз — это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как процентные, это процентное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ — повышение, ↔ — без изменений, ↓ — снижение.

**При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

***Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Условия и срок хранения Розулип плюс

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

Срок годности - 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке! Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Меры предосторожности при использовании и удалении в отходы

Удаление любых количеств неиспользованного препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.

Упаковка

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Правила отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация о производителе

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС».

1106 Будапешт, ул. Керестури 30-38.

ВЕНГРИЯ.