Ретровир концентрат инструкция

Ретровир инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ретровир концентрат 20мл. Описание и применение Retrovir, аналоги и отзывы. Инструкция Ретровир концентрат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Zidovudine.

Описание

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или светло-желтый, прозрачный, практически свободный от механических включений.

Состав лекарственного средства

Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота концентрированная, натрия гидроксид, вода д/и.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

КОДАТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин - противовирусный препарат, высокоактивный invitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Процесс фосфорилирования зидовудина осуществляется клеточной тимидинкиназой как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках организма человека, с образованием зидовудина монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование зидовудина монофосфата с образованием дифосфата, а затем зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудин трифосфат действует как ингибитор и субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование провирусной ДНК блокируется внедрением зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную ДНК-полимеразу альфа.

Клиническая вирусология

Взаимосвязь между чувствительностью in vitro ВИЧ к зидовудину и клиническим ответом на лечение остается предметом изучения. Тестирование чувствительности in vitro не стандартизировано, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Имеются сообщения о снижении чувствительности in vitro к зидовудину для штаммов ВИЧ у пациентов, которые получали длительные курсы лечения препаратом Ретровир. Полученная информация указывает на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro значительно ниже, чем при развернутой стадии заболевания.

Снижение чувствительности с появлением штаммов, резистентных к зидовудину, ограничивает клинический эффект монотерапии зидовудином. В клинических исследованиях данные по конечным клиническим точкам указывают на то, что зидовудин, в частности, в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или зальцитабином приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было продемонстрировано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином приносит дополнительный эффект в отсрочке прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость по сравнению с применением двойной комбинации.

Противовирусная эффективность in vitro комбинаций антиретровирусных препаратов находится на стадии изучения. Клинические и in vitro исследования зидовудина в комбинации с ламивудином показывают, что вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, могут стать чувствительными к зидовудину в случае, если они одновременно приобретают резистентность к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.

In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и α-интерферона).

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления не менее 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня ни к каким другим нуклеозидам, что позволяет применять другие ингибиторы обратной транскриптазы для дальнейшего лечения.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ; во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают дальнейшие терапевтические возможности лечения ВИЧ-инфекции.

В исследовании ACTG076, проведенном в США, была показана эффективность лекарственного средства Ретровир в снижении частоты передачи ВИЧ-1 от матери плоду (частота передачи инфекции при использовании плацебо — 23 % по сравнению с частотой при использовании зидовудина — 8 %) при назначении ВИЧ-положительным беременным женщинам в дозе 100 мг 5 раз в сутки, начиная с 14-34 недели беременности с последующим введением новорожденным (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения возраста 6 недель. В менее длительном исследовании (1998, Таиланд, CDC) применение лекарственного средства Ретровир (300 мг два раза в сутки) только перорально с 36-ой недели беременности до родов также снижало частоту передачи ВИЧ от матери плоду (частота передачи инфекции при использовании плацебо — 19% по сравнению с частотой при использовании зидовудина — 9 %). Вышеуказанные данные, а также данные из опубликованного исследования, сравнивающего режимы приема зидовудина для профилактики передачи ВИЧ от матери плоду, показали, что краткосрочное лечение матери (начиная с 36-ой недели беременности) является менее эффективным в снижении перинатальной передачи ВИЧ, чем более длительное лечение (начиная с 14-34 недели беременности).

Фармакокинетика

Взрослые

У пациентов, получавших одночасовую инфузию препарата Ретровир в дозе 1-5 мг/кг 3-6 раз в сутки, фармакокинетика зидовудина носила дозонезависимый характер. Средние равновесные максимальная (Css max) и минимальная (Css min) концентрации зидовудина в плазме у взрослых после инфузии в течение 1 часа по 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 4,0 и 0,4 мкМ, соответственно, (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Средний конечный период полувыведения из плазмы, средний общий клиренс и объем распределения составили 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг, соответственно.

У взрослых соотношение средней концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости/плазме через 2-4 часа после длительного перорального приема зидовудина внутрь составило около 0,5. Данные указывают на то, что зидовудин проникает через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Зидовудин также определяется в сперме и в грудном молоке.

Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38%) и лекарственных взаимодействий, связанных с вытеснением из мест связывания с белками, не ожидается.

Метаболизм

Зидовудин преимущественно выводится конъюгированием в печени до неактивного глюкуронидированного метаболита. 5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3’-амино-3’-дезокситимидин (АМТ) является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м2 поверхности тела значения Css max составили 1,46 мкг/ мл, в дозе 120 мг/м2 - 2,26 мкг/мл, в дозе 160 мг/м2 - 2,96 мкг/мл.

Распределение

При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг, соответственно.

У детей соотношение средней концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости/плазме варьировало в диапазоне 0,52-0,85 через 0,5-4 часа после приема внутрь и составило 0,87 спустя 1-5 часов после одночасовой внутривенной инфузии. В ходе длительной внутривенной инфузии соотношение средних равновесных концентраций в спинномозговой жидкости и плазме составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29% дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, 45% дозы - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его значительное выведение с помощью канальцевой секреции.

Данные фармакокинетики у новорожденных и младенцев указывают на то, что глюкуронизация зидовудина у данной группы пациентов снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и увеличению периода полувыведения у младенцев в возрасте младше 14 дней, однако в последующем фармакокинетика схожа с таковой у взрослых.

Беременность

Фармакокинетика зидовудина изучалась у восьми женщин в третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаков кумуляции зидовудина не отмечалось. Фармакокинетика зидовудина была схожа с таковой у небеременных женщин. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов не получено.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% после приема внутрь по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время AUC) повышается на 100%; период полувыведения препарата значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - глюкуронида, однако признаков токсического воздействия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значительного влияния на выделение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени. Специфических данных, касающихся фармакокинетики зидовудина у пожилых пациентов, не получено.

Ретровир Показания к применению

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес):

• первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Способ применения Ретровир и дозировка

Устанавливается индивидуально и зависит от стадии заболевания, степени сохранности резервов костного мозга, массы тела больного, реакции на лечение.

Для приема внутрь взрослым - 500-600 мг/сут, кратность приема - 2-5 раз/сут; детям в возрасте от 3 мес до 12 лет - 360-720 мг/м2/сут в 4 приема.

В/в взрослым - по 1-2 мг/кг каждые 4 ч; детям - по 120 мг/м2 каждые 6 ч.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения:

• миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы:

• тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны нервной системы:

• головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги;
• тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств:

• макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы:

• одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• кардиомиопатия, обморок.

Со стороны мочевыделительной системы:

• учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ:

• лактацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы:

• миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Дерматологические реакции:

• пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции:

• кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Прочие:

• недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Противопоказания Ретровир

Нейтропения (число нейтрофилов менее 750/мкл), уровень гемоглобина ниже 7.5 г/дл, повышенная чувствительность к зидовудину, одновременный прием со ставудином, доксорубицином, другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

Передозировка

Симптомы и признаки

Пять пациентов получали дозы 7,5 мг/кг массы тела инфузионно каждые 4 часа в течение 2-х недель. У одного из пациентов наблюдалось беспокойство, у остальных 4 пациентов не развились никакие нежелательные реакции.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина после приема внутрь выявлено не было, за исключением уже известных побочных реакций, таких как чувство усталости, головная боль, рвота; иногда поступали сообщения об изменениях со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови соответствовала передозировке на более чем 17 г, тем не менее, при этом краткосрочные клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков токсичности и проводить необходимое симптоматическое лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью в выведении зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Меры предосторожности

С особой осторожностью применяют при почечной и печеночной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста, в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации зидовудина в крови.

В период лечения необходимо систематически проводить исследования функции печени и периферической крови (в первые 3 месяца лечения - каждые 2 недели; затем не реже 1 раза в месяц). Лечение следует прекратить, если уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл и/или число нейтрофилов менее 750/мкл. После восстановления этих показателей (обычно после 2-недельного перерыва) лечение можно возобновить.

Следует прервать лечение при нарастающей гепатомегалии, быстром увеличении активности печеночных трансаминаз и развитии лактацидоза.

Дети

См. "Способ применения и дозировка".

Применение в период беременности и кормления грудью

Установлено, что зидовудин проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли зидовудин с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Ретровир концентрат для инфузий, как правило, применяется у стационарных пациентов, поэтому информация о влиянии лекарственного средства на возможность управлять автомобилем или механизмами не является актуальной. Исследований влияния Ретровир на способность управлять автомобилем/ механизмами не проводилось. Кроме того, неблагоприятное влияние на эти способности не может быть спрогнозировано, исходя из фармакологических свойств препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует учитывать состояние пациента и профиль побочных реакций лекарственного средства Ретровир.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, метаболизирующиеся в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, кодеин, морфин, оксазепам, лоразепам, циметидин, сульфаниламиды), могут теоретически конкурировать с зидовудином за метаболизм и снижать его клиренс. Поэтому при одновременном применении повышается риск развития токсического действия зидовудина или взаимодействующих с ним препаратов.

При одновременном применении с дапсоном, пентамидином, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином увеличивается риск развития токсического действия

При одновременном применении с рибавирином установлен антагонизм в отношении противовирусного действия.

Условия и срок хранения Ретровир

При температуре не выше 30 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

20 мл - флаконы (5) нейтрального светозащитного стекла с хлорбутиловой резиновой пробкой и алюм. колпачком. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Великобритания / Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Хармайр Роуд, Барнард Кастл, Дарем, ДЛ 12 8 ДТ, Великобритания / Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL128DT, United Kingdom.

За дополнительной информацией обращаться:

Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь.

Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400.

Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66.