Борамилан лиофилизат инструкция

Борамилан инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Борамилан лиофилизат 10мл. Описание и применение Boramilan, аналоги и отзывы. Инструкция Борамилан лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Bortezomib.

Описание

Белая или почти белая пористая масса или порошок.

Состав лекарственного средства

Действующее вещество:

Бортезомиб в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб3,5 мг в форме мономера).

Вспомогательные вещества:

D-Маннитол 35 мг.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие противоопухолевые средства. Бортезомиб.

Код ATX: L01XX32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S-протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

Всасывание

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67—106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89—120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м2. Максимальная концентрация (Cmax) бортезомиба после подкожного введения (20,4 нг/мл) ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляет 0,99, а 90-процентные доверительные интервалы — 80,18—122,80 %.

Распределение

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659—3294 л (489—1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100—1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450— CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.

Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Выведение

Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40—193 часа. Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими введениями. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15—32 л/ч.

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функций печени

Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба и динамическое наблюдение.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7—1,3 мг/м2 внутривенно два раза в неделю у больных с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.

Борамилан Показания к применению

множественная миелома;

мантийноклеточная лимфома.

Способ применения Борамилан и дозировка

Препарат Борамилан®показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.

Борамилан®вводят внутривенно струйно в течение 3—5 секунд.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Дозирование при лечении прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые ранее получали не менее одного курса терапии

Монотерапия

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг, применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Рекомендуется, что пациентам, которые уже получили два цикла Борамилана, следует подтвердить полную ремиссию. Также рекомендуется, пациентам с откликом на терапию, но у которых не подтверждена полная ремиссия, назначать суммарно 8 циклов терапии Борамиланом. Должен быть перерыв не менее 72 часов между последовательными дозами Борамилана.

Комбинация с дексаметазоном

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг, применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Дексаметазон принимают перорально по 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла лечения Борамиланом. Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию еще не более 4 дополнительных циклов. Для дополнительной информации по применению дексаметазона обратитесь к инструкции по применению данного лекарственного средства.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан®следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан®можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Борамилан®, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением препарата Борамилан®нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Борамилан®можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Борамилан®нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Лекарственное средство Борамилан®вводят внутривенно струйно в течение 3—5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1—4 Борамилан®применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5—9 — 1 раз в неделю (дни 1,8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Борамилан® совместно смелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 000/мкл;

абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл;

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению.

Множественная миеломау пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являютсякандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10—18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Между введением последовательных доз лекарственного средства Борамилан®должно пройти не менее 72 часов.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан®описано выше в разделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема лекарственного средства Борамилан®в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 час сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан®описано выше в разделе «Монотерапия».

Ранее нелеченная мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан®описано выше в разделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии лекарственным средством Борамилан®.

В первый день каждого 3-недельного цикла терапии Борамилан® необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии лекарственного средства Борамилан®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100 000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500/мкл;

концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л);

негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение лекарственным средством Борамилан®следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику лекарственного средства Борамилан®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Борамилан®следует вводить после проведения диализа, так как диализ может снижать концентрацию препарата в крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Борамилан®в уменьшенной дозе (см. таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы лекарственного средстваБорамилан® у пациентов с нарушениями функции печени

* ACT — аспартатаминотрансфераза; ** ВГН — верхняя граница нормы

Способ применения

Борамилан®является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3—5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (левое или правое) или в область живота (слева или справа). Необходимо постоянно менять место введения препарата.

Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), в области, где введение иглы затруднено.

При возникновении местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор препарата для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение лекарственного средства Борамилан®.

Побочные действия

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдаются во время терапии бортезомибом и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдается вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парастезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Частота нежелательных реакций, которые могут возникнуть во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения) и неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто — простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия, ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко — менингит (в том числе бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко — гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гиперкальциемия, изменение активности ферментов; нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витамина группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушение сна; нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние; редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто — двигательная нейропатия, обморок, головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко —кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечнососудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудов:

часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в том числе периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная); редко —эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксия, заложенность дыхательных путей, гипоксемия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор; часто — кровотечение из ЖКТ (в том числе кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто —панкреатит (в том числе и хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит (в том числе псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвление и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто — изменение активности «печеночных» ферментов; нечасто — гепатотоксичность (в том числе печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко —реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто — костно-мышечные боли; часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — нарушение функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко — раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто — отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко — смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто — понижение массы тела; нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей кровы, повышение концентрации С-реактивного белка; редко —изменение содержания газов в крови, изменение кардиограммы (в т. ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы,интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто — падения, контузии; редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко — активация макрофагов.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность; редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получали лечение бортезомибом в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (VcR-CAP) в сравнении с 242 пациентами, которые получали лечение ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном (R-CHOP) был относительно сходным по сравнению с наблюдаемым у пациентов с множественной миеломой с основными различиями, описанными ниже. Дополнительные идентифицированные нежелательные реакции, которые связаны с применением комбинированной терапии (VcR-CAP) были инфекция гепатита В (< 1 %) и миокардиальная ишемия (1,3 %). Сходная частота данных реакций в обеих группах свидетельствует, что эти нежелательные реакции не связаны только с бортезомибом. Значительные различия в популяции пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами с множественной миеломой были: на 5 % и более выше частоты гематологических нежелательных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной невропатии, гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита, и выпадения волос.

Противопоказания Борамилан

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (отсутствие опыта применения);

острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

поражение перикарда;

одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью

нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

тяжелые нарушения функции почек;

судороги или эпилепсия в анамнезе;

обмороки;

диабетическая нейропатия в анамнезе;

одновременный прием гипотензивных препаратов;

обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

запор;

риск развития хронической сердечной недостаточности;

одновременный прием ингибиторов или субстратов изоферментов CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Передозировка

Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Меры предосторожности

Лечение препаратом Борамилан®следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Лекарственный препарат Борамилан®предназначен только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально. При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти.

Тромбоцитопения/нейтропения

Чаще всего при терапии бортезомибом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. У пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой может наблюдаться цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов. Отсутствуют данные, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25 000/мкл терапию препаратом Борамилан®следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30 000/мкл, терапию препаратом Борамилан®следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении у пациента диареи назначают противодиарейные лекарственные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мулътифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, получающих терапию бортезомибом. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата Борамилан® в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения лекарственного средства Борамилан®.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль, слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата бортезомиба ниже, чем при внутривенном введении.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан® в комбинации с препаратами, способными вызвать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременная потеря сознания.

У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты, следует соблюдать осторожность. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушений функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать Борамилан®в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, т. к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами, и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степеней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, получающих терапию бортезомибом, может отмечаться синдром задней обратимой энцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить применение препарата Борамилан®.

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан®. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster больше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушение функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдаются острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация, синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.

Схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется, т. к. описаны случаи смерти от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии при введении высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.

При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

В период лечения бортезомибом любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Борамилан®следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Дети

Не показан для детей и подростков (до 18 лет).

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение бортезомиба во время беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Некоторые нежелательные реакции бортезомиба, такие как головокружения, обморок или зрительные расстройства и другие нежелательные реакции могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления указанных симптомов во время лечения препаратом Борамилан®. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома P4501А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3A4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан — преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат Борамилан®вместе с сильным индуктором CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. Не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба в исследовании влияния лекарственного взаимодействия с дексаметазоном — более слабого ингибитора CYP3A4.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Условия и срок хранения Борамилан

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Восстановленный раствор использовать немедленно после приготовления. Если он не использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения до применения несет потребитель. Однако химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 8 часов при 25 °C при хранении в оригинальной упаковке и/или в шприце. Общее время хранения восстановленного раствора не должно превышать 8 часов до приема.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 38,5 мг лекарственного средства (содержит 3,5 мг бортезомиба соответственно) во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками резиновыми иалюминиево-пластиковыми колпачками сиреневого, либо синего, либо бирюзового цвета.

1 флакон упаковывают в контурную ячейковую упаковку и с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Правила отпуска

По рецепту врача.

Информация о производителе

ООО «Натива».

Россия, 143422, Московская обл., Красногорский р-н, с. Петрово-Дальнее.

Тел./факс: (495) 502-16-43.

Предприятие-упаковщик

ООО «Фортива Мед».

Республика Беларусь, 223012, Минская обл., Минский р-н, г. п. Мачулищи, ул. Аэродромная, д. 4. Тел. +375 17 301 91 45.