Б-маб концентрат инструкция

Б-маб инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Б-маб концентрат 4мл, 16мл. Описание и применение B-mab, аналоги и отзывы. Инструкция Б-маб концентрат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Bevacizumab.

Описание

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Состав лекарственного средства

На 1 флакон

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код ATX: L01XC07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамика

Бевацизумаб связывает VEGF (vascular endothelial growth factor / фактор роста эндотелия сосудов), ключевой стимулятор ангиогенеза, тем самым ингибируя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (рецептор VEGF-1) и KDR (рецептор VEGF-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности VEGF снижает васкуляризацию опухоли, тем самым ингибируя рост опухоли.

Бевацизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом (IgGl kappa), содержит человеческие последовательности с участками связывания антигена гуманизированного антитела мыши, который связывается с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии клеток яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149 000 дальтон. Применение бевацизумаба или его исходного антитела мыши на ксенотрансплантантных опухолевых моделях у голых мышей привело к экстенсивной противоопухолевой активности при различных опухолях человека, в том числе при раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы. Метастатическое прогрессирование заболевания было ингибировано, а микрососудистая проницаемость снижена.

Клиническая эффективность

(Общие сведения о данных по эффективности бевацизумаба, полученных при исследовании оригинального лекарственного средства, содержащего бевацизумаб).

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Комбинированные схемы терапии с бевацизумабом, терапия первой линии

В четырех рандомизированных, с активным контролем, клинических исследованиях (КИ) изучали эффективность и безопасность рекомендованной дозы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией (XT) первой линии на основе 5-ФУ при лечении метастатической карциномы толстой или прямой кишки.

Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели комбинировали со следующими режимами химиотерапии:

- AVF2107g (III фаза): иринотекан / болюсно 5-фторурацил / лейковорин (5ФУ/ЛВ) (режим лечения IFL) один раз в неделю в течение 4 недель в общей сложности в каждом 6-недельном цикле лечения (режим Saltz) по сравнению с назначением ХТ+плацебо. Добавление бевацизумаба к стандартной XT увеличило общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) и общую частоту ответа.

- AVF0780g (II фаза): комбинация с болюсом 5ФУ/ЛВ в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения по сравнению с XT + плацебо (режим Roswell Park).

- AVF2192g (II фаза): в комбинации с болюсом 5ФУ/ЛВ в течение 6 недель в общей сложности в каждом 8-недельном цикле лечения (режим Roswell Park) у пациентов, которые не являются оптимальными кандидатами для получения терапии первой линии иринотеканом.

- N016966 (III фаза): бевацизумаб 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с капецитабином для приема внутрь и оксалиплатином для внутривенного (в/в) введения (XELOX) или бевацизумаб 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с лейковорином и 5-фторурацилом болюсно, а затем инфузионно, и с оксалиплатином внутривенно (FOLFOX-4). Первичной конечной точкой (ПКТ) в КИ была ВБП. При сравнении результатов выявлено, что XELOX не уступает по эффективности FOLFOX-4 в отношении влияния на ВБП и вторичную конечную точку (ВКТ) — общую выживаемость у пациентов, соответствующих протоколу испытания. Продемонстрировано превосходство с точки зрения влияния на выживаемость без прогрессирования при добавлении к XT бевацизумаба по сравнению только с XT (+ плацебо).

Комбинированная терапия с включением бевацизумаба, терапия второй линии

Было проведено 2 исследования влияния бевацизумаба при мКРР: терапия второй линии без предшествующей терапии бевацизумабом (Е3200) и терапия второй линии при прогрессировании после терапии первой линии с использованием бевацизумаба (ML18147).

- Е3200: бевацизумаб 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в комбинации с FOLFOX-4 у пациентов, ранее не леченных бевацизумабом. Добавление бевацизумаба к FOLFOX-4 приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа (ЧОО).

- ML18147: бевацизумаб 5 мг/кг массы тела каждые 2 недели или 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидин / иринотекан- или фторпиримидин / оксалиплатин-базированной химиотерапии у пациентов с мКРР с прогрессированием заболевания после терапии первой линии, включавшей бевацизумаб. Переключение на иринотекан- или оксалиплатин-содержащий режим зависело от того, что (иринотекан или оксалиплатин) использовалось в первой линии терапии. Продемонстрировано статистически значимое увеличение ОВ и ВБП при добавлении бевацизумаба к XT на основе фторпиримидинов.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Эффективность бевацизумаба в комбинации с паклитакселом для лечения местно­распространенного или метастатического НЕR2-отрицательного рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших XT при местно-распространенном или метастатическом заболевании, была подтверждена в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании Е2100 в сравнении с монотерапией паклитакселом. Результаты исследования свидетельствовали об увеличении ВБП и частоты ответа при применении комбинации бевацизумаба и паклитаксела.

В исследовании AVF3694g (мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы) оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией по сравнению с XT плюс плацебо в качестве терапии первой линии для пациентов с НЕR2-отрицательным метастатическим или местно-рецидивирующим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию.

Варианты XT включали капецитабин, таксан (протеин-связанный паклитаксел, доцетаксел) и XT на основе антрациклина (доксорубицин / циклофосфамид, эпирубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / доксорубицин / циклофосфамид, 5-фторурацил / эпирубицин / циклофосфамид), каждые 3 недели. Бевацизумаб или плацебо вводили в дозе 15 мг/кг раз в 3 недели.

Исследование включало ослепленную фазу лечения, необязательную открытую фазу после документированного прогрессирования заболевания и фазу наблюдения за выживаемостью. Статистический анализ выполнялся независимо для (1) пациентов, получавших капецитабин в комбинации с бевацизумабом или плацебо и (2) для пациентов, получавших XT на основе таксана или антрациклина в сочетании с бевацизумабом или плацебо. ПКТ в исследовании была выживаемость без прогрессирования, которая была оценена как исследователями, так и Независимым комитетом. Вошедшие в финальный протокол результаты независимого анализа продемонстрировали достоверное преимущество комбинации капецитабин + бевацизумаб над комбинацией капецитабин + плацебо в отношении увеличения медианы ВБП и ЧОО. Данные, полученные при оценке Независимым комитетом, были схожими.

Распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Эффективность бевацизумаба при терапии первой линии пациентов с НМКРЛ в комбинации с XT на основе препаратов платины продемонстрирована в исследовании ВО17704. Добавление бевацизумаба к химиотерапии приводило к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты ответов.

В КИ Е4599 (открытое, рандомизированное, многоцентровое, с активным контролем) оценивался бевацизумаб в составе терапии первой линии у пациентов с местно­распространенным (стадия IIIb со злокачественным плевральным выпотом), метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным НМКРЛ.

Пациенты были рандомизированы в группу химиотерапии на основе платины (паклитаксел + карбоплатин в 1-й день каждого 3-недельного цикла до 6 циклов) или группу XT в комбинации с бевацизумабом в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. После завершения 6 циклов XT или при преждевременном прекращении XT, пациенты в группе XT + бевацизумаб продолжали получать бевацизумаб в качестве монотерапии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. Отмечалось статистически значимое увеличение общей выживаемости (ПКТ) и выживаемости без прогрессирования и общей частоты ответа (ВКТ). По предварительному анализу, степень влияния бевацизумаба на ОВ была менее выраженной в подгруппе пациентов с гистологическим типом, отличным от аденокарциномы.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы ВО17705 оценивалась эффективность и безопасность применения бевацизумаба у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), перенесших нефрэктомию. Бевацизумаб применялся в комбинации с интерфероном (ИФН) альфа-2а в сравнении с монотерапией ИФН альфа-2а в качестве терапии первой линии. Добавление бевацизумаба к ИФН альфа-2а улучшило как ВБП, так и частоту объективного ответа опухоли.

Глиобластома (IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)

В открытом, многоцентровом, рандомизированном, несравнительном исследовании AVF3708g оценивали профиль эффективности и безопасности бевацизумаба при лечении пациентов с глиобластомой при применении комбинации бевацизумаба с иринотеканом или только бевацизумаба. Уровень объективного ответа и ВБП в течение 6 месяцев в обеих группах лечения были существенно выше, чем исторические контроли. Медиана ОВ в группе бевацизумаба была больше, чем в группе комбинации бевацизумаба и иринотекана (9,3 месяца в сравнении с 8,8 месяца).

Не наблюдалось противоопухолевой активности в двух более ранних исследованиях с участием 30 детей в возрасте младше 3 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени при лечении бевацизумабом и иринотеканом (СРТ-11). Недостаточно информации для определения безопасности и эффективности бевацизумаба у детей с недавно диагностированной глиомой высокой степени злокачественности.

В рандомизированном исследовании II фазы (ВО25041) в общей сложности 121 пациенту в возрасте ≥3 лет до <18 лет с впервые диагностированной супратенториальной или инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени (HGG), назначали послеоперационную лучевую терапию и темозоломид в условиях адъювантной терапии без и с бевацизумабом в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели внутривенно. Не было продемонстрировано достоверных отличий по выбранным первичным и вторичным точкам при добавлении бевацизумаба к терапии ПЛТ/Т по сравнению с терапией ПЛТ/Т без бевацизумаба.

Саркома мягких тканей

В рандомизированном исследовании II фазы (ВО20924) в общей сложности 154 пациентам в возрасте ≥6 месяцев до <18 лет с недавно диагностированной метастатической рабдомиосаркомой или нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей было назначено стандартное лечение без или с бевацизумабом (2,5 мг/кг/нед) с общей продолжительностью лечения около 18 месяцев. Во время окончательного первичного анализа не было продемонстрировано статистически значимой разницы между двумя группами лечения по первичной конечной точке выживаемость без событий (event-free survival, EFS). Разница ЧОО составила 18% (ДИ 0,6%; 35,3%) между двумя группами лечения у пациентов, которые имели исходную опухоль и имели подтвержденный ответ до получения любой местной терапии (27/75 пациентов в группе стандартного лечения и 34/63 пациентов в группе, получавших также бевацизумаб). Данные по ВКТ — общей выживаемости — не были получены. До тех пор, пока не появятся результаты ОВ и данные по безопасности, не может быть сделано заключение о балансе пользы и риска лечения бевацизумабом при указанных заболеваниях.

Добавление бевацизумаба к стандартному лечению не продемонстрировало клинической пользы в КИ ВО20924 у 71 ребенка (от 6 мес до 18 лет) с метастатической рабдомиосаркомой и нерабдомиосаркомной саркомой мягких тканей. Нежелательные реакции (HP), включая 3-4 степени тяжести, были схожими в обеих группах лечения. Ни в одной из групп лечения не возникало HP, приводящих к смерти, все смерти были связаны с прогрессированием болезни.

Рак яичников

В исследовании GOG-0218 (III фаза, n=1837) оценивался эффект добавления бевацизумаба к утвержденному режиму химиотерапии (карбоплатин и паклитаксел) у пациентов с поздними стадиями (стадии IIIB, IIIC и IV в соответствии со стадией по FIGO версии 1988 года) эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы или первичного рака брюшины. Не включались в КИ пациенты, ранее получавшие терапию бевацизумабом или предшествующую системную противораковую терапию по поводу рака яичников (например, химиотерапию, терапию моноклональными антителами, терапию ингибитором тирозинкиназы, гормональную терапию) или лучевую терапию области живота или малого таза. Первичной конечной точкой была ВБП. По сравнению с пациентами, получавшими только XT (карбоплатин и паклитаксел до 6 циклов, а далее плацебо), пациенты, которые получали бевацизумаб в дозе в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели (5 циклов 3-х недельных циклов, начиная со 2 цикла XT) в сочетании с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел, до 6 циклов) и продолжали получать только бевацизумаб 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели общей продолжительностью до 15 месяцев, имели клинически и статистически значимое увеличение ВБП. У пациентов, которые получали бевацизумаб (см. режим выше) только в сочетании с химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел, до 6 циклов) и не продолжали получать бевацизумаб в качестве монотерапии, клинически значимого преимущества в ВБП не наблюдалось (при р=0,0437).

В исследовании ВО17707 (ICON7) участвовали пациентки с эпителиальным раком яичников (I или IIa стадия по FIGO (только 3 степень дифференцировки или светлоклеточная гистология) или IIb-IV стадия), раком фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком после хирургического вмешательства. Пациенты в группе 1 получали карбоплатин и паклитаксел (до 6 3-х недельных циклов), в группе 2 данная комбинация сочеталась с применением бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг массы тела каждые 3 недели (начиная со 2 цикла XT, если лечение было начато в течение 4 недель после хирургического лечения и с 1 цикла XT, если лечение было начато позже, чем через 4 недели после хирургического лечения, после прекращения XT — в качестве монотерапии общей продолжительностью до 18 мес).

Исследование достигло своей первичной цели — достоверного увеличения медианы ВБП по оценке исследователя в группе 2.

Рецидивирующий рак яичников

В ходе испытания AVF4095g (III фаза) продемонстрировано достоверно значимое увеличение ВБП и ЧОО у пациенток с платиночувствительным эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком с первым рецидивом, наступившим через >6 месяцев после предыдущей платиносодержащей терапии при добавлении бевацизумаба 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели к химиотерапии по схеме карбоплатин + гемцитабин (6-10 циклов) с последующим введением бевацизумаба с тем же режимом дозирования до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.

В КИ GOG-0213 (III фаза) оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивом эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака. Включались пациенты без предшествующей противорецидивной XT (n=673). Предшествовавшее применение бевацизумаба или других антиангиогенных средств не было критерием исключения. Лечение в 2 группах включало: карбоплатин с гемцитабином (6-8 курсов) с последующим приемом плацебо (1) по сравнению с добавлением к комбинации карбоплатина и паклитаксела (продолжительностью 6-8 циклов) бевацизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела каждые 3 недели, после окончания химиотерапии продолжалось введение только бевацизумаба в дозе 15 мг/кг массы тела раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности (2). Добавление бевацизумаба к XT по сравнению с назначением только XT достоверно увеличило общую выживаемость (по данным, полученным из электронных форм отчета, р=0,0447) и улучшило ОВ (р=0,0683) при учете данных регистрационных форм (стратификация по длительности свободного от лечения интервала до регистрации в этом исследовании в регистрационной форме и статусу вторичной циторедукции). В группе 2 также достоверно увеличивалась медиана ВБП.

Увеличение ВБП и частоты объективного ответа также продемонстрировано в исследовании М022224 (AURELIA) — открытом, рандомизированном исследовании фазы III для оценки применения бевацизумаба с химиотерапией (паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин) в сравнении с только XT при платинорезистентном рецидивирующем раке яичников, фаллопиевых труб или первичном перитонеальном раке, с прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев после терапии препаратами платины у пациенток, получивших ранее не больше двух курсов XT (92,5% пациенток ранее не получали лечение антиангиогенными средствами). Выбранная XT применялась с бевацизумабом 10 мг/кг раз в 2 недели (или 15 мг/кг раз в 3 недели при использовании в комбинации с топотеканом 1,25 мг/м2 в дни 1-5 каждые 3 недели) или без него до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. ПКТ являлась выживаемость без прогрессирования, ВКТ включали частоту объективного ответа и общую выживаемость. Продемонстрировано достоверное увеличение ВБП и частоты объективного ответа при добавлении бевацизумаба.

Рак шейки матки

В GOG-0240, рандомизированном, мультицентровом исследовании фазы III GOG-0240 оценивалась эффективность и безопасность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией (паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом) по сравнению с только XT при лечении пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Общая выживаемость (ПКТ) была достоверно больше при добавлении бевацизумаба и составила 12,9 месяцев в группе XT в сравнении с 16,8 месяцев в группе химиотерапия + бевацизумаб (и при Follow-up analysis — 13,3 мес vs 16,8 мес соответственно). Также отмечено достоверное улучшение ВБП и ЧОО (вторичные конечные точки).

Фармакокинетика

Фармакокинетика бевацизумаба изучалась в клинических исследованиях у пациентов с различными солидными опухолями. Во всех КИ бевацизумаб вводили в виде внутривенной (в/в) инфузии. Фармакокинетика бевацизумаба является линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг/неделю. Скорость инфузии базировалась на переносимости, с начальной продолжительностью инфузии 90 минут.

Фармакокинетика бевацизумаба хорошо описывается двухкамерной моделью. В целом, во всех КИ бевацизумаб характеризовался низким клиренсом, ограниченным объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения. Это обеспечивает стабильные целевые терапевтические концентрации бевацизумаба в плазме при использовании разных режимов дозирования (например, один раз каждые 2 или 3 недели).

Распределение

Типичное значение центрального объема распределения (Vc) составляло 2,73 л у женщин и 3,28 л у мужчин, что входит в диапазон, описанный для IgG и других моноклональных антител. Характерные значения для периферического объема распределения (Vp) составили 1,68 л у женщин и 2,35 л у мужчин, когда бевацизумаб применяли одновременно с противоопухолевыми средствами. После корректировки данных по массе тела, у мужчин было более высокое значение Vc (+20%), чем у женщин.

Метаболизм

Оценка метаболизма бевацизумаба у кроликов после однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба продемонстрировала, что его метаболический профиль схож с таковым природной молекулы IgG, которая не связывается с VEGF. На основании данных, полученных у человека, можно предположить, что бевацизумаб подвергается метаболизму и выведению схожими с эндогенным IgG. Антитела распадаются главным образом путем протеолиза во всем организме, включая эндотелиальные клетки, и их распад, в основном, не зависит от выведения почками или печенью. Связывание IgG с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) защищает его от распада, тем самым обеспечивая длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс составил в среднем 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После корректировки дозы по массе тела у мужчин клиренс бевацизумаба стал выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели, период полувыведения составляет 18 дней для среднестатистической женщины и 20 дней для среднестатистического мужчины.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка, как правило, указывают на степень тяжести заболевания. По сравнению со среднестатистическими пациентами со средними значениями уровня альбумина и опухолевой нагрузки, клиренс бевацизумаба был приблизительно на 30% выше у пациентов с низкими уровнями сывороточного альбумина и на 7% выше у таковых с более высокой опухолевой нагрузкой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Была проанализирована популяционная фармакокинетика бевацизумаба для оценки влияниядемографических характеристик, Не продемонстрировано существенных различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста (отсутствует корреляция между клиренсом бевацизумаба и возрастом пациента [средний возраст составил 59 лет с 5 и 95 перцентилями в 37 и 76 лет, соответственно]).

Дети и подростки

Фармакокинетика бевацизумаба изучалась в 4 КИ у небольшого количества детей (152 детей, подростков и молодых людей в возрасте от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг). Показано, что объем распределения и клиренс бевацизумаба в педиатрической популяции были сопоставимы с таковыми у молодых взрослых при поправке на массу тела, с тенденцией к снижению воздействия из-за снижения массы тела. Возраст не оказывал влияния на значения показателей фармакокинетики бевацизумаба при поправке на массу тела.

В исследовании ВО20924 (70 пациентов от 1,4 до 17,6 лет; от 11,6 до 77,5 кг) воздействие бевацизумаба обычно было ниже по сравнению с таковым у взрослых пациентов при введении в той же дозе. В КИ ВО25041 (59 пациентов от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг) воздействие бевацизумаба было схожим с таковым у взрослым при введении в той же дозе. В обоих исследованиях воздействие бевацизумба снижалось по мере уменьшения массы тела.

Почечная недостаточность

Исследований с целью изучения фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводили, поскольку бевацизумаб не метаболизируется и не экскретируется почками.

Печеночная недостаточность

Исследований с целью изучения фармакокинетики бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили, поскольку печень не является основным органом метаболизма или выведения бевацизумаба.

Данные доклинических исследований

Мутагенность и канцерогенность

Не проводилось исследований по оценке канцерогенного и мутагенного потенциала бевацизумаба.

Репродуктивная токсичность

Не проводилось специальных исследований на животных для изучения эффектов бевацизумаба на фертильность. Однако, поскольку отсутствуют исследования фертильности животных, нельзя полностью исключать влияние бевацизумаба на мужскую фертильность.

Б-маб Показания к применению

Метастатический колоректальный рак

Б-Маб® (бевацизумаб) показан для терапии взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Метастатический рак молочной железы

Б-Маб® в комбинации с паклитакселом показан в качестве терапии первой линии у пациентов с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.

Б-Маб® в сочетании с капецитабином показан для терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых лечение другими вариантами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, не считается подходящим. У пациентов, получавших таксан- и антрациклин-содержащие схемы адъювантной химиотерапии в течение последних 12 месяцев, лечение бевацизумабом в сочетании с капецитабином должно быть исключено (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Б-Маб® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины показан для терапии первой линии у пациентов с неоперабельным распространенным, метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ).

Б-Маб® в комбинации с эрлотинибом показан в качестве терапии первой линии при распространенном неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Б-Маб® в комбинации с интерфероном альфа-2а показан в качестве терапии первой линии у пациентов с распространённым и/или метастатическим почечно-клеточным раком.

Глиобластома (IV степень злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ))

Бевацизумаб используется в качестве монотерапии пациентов с прогрессирующей глиобластомой (IV степени злокачественности по классификации ВОЗ), после первичной терапии, включая химиотерапию темозоломидом. Оценка эффективности основана на объективном улучшении. Нет доступных данных, демонстрирующих облегчение симптоматики, обусловленной болезнью, или увеличение выживаемости при использовании бевацизумаба.

Рак яичника

Б-Маб® показан в качестве терапии первой линии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов при распространенном (IIIВ, IIIС и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, фаллопиевой трубы или первичном перитонеальном раке.

Б-Маб® в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения взрослых пациентов с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком (период без препаратов платины должен составлять не менее 6 месяцев), не получавших ранее терапию бевацизумабом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF).

Б-Маб® в комбинации с паклитакселом или с топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения пациентов с платинорезистентным рецидивирующим эпителиальным раком яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком, которые ранее получили до двух режимов химиотерапии и не получали предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF.

Рак шейки матки

Б-Маб® показан в сочетании с химиотерапией (паклитаксел или цисплатин, или, альтернативно, паклитаксел и топотекан) для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Рак шейки матки»).

Способ применения Б-маб и дозировка

Б-Маб® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Б-Маб® вводят только внутривенно капельно, нельзя вводить препарат в виде быстрой внутривенной инфузии или болюса!

Б-Маб® не предназначен для интравитреального введения.

Начальное введение препарата Б-Маб® следует проводить в течение 90 минут в виде в/в инфузии. Если первая инфузия переносится хорошо, вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия и в течение 60 минут переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Инфузии препарата Б-Маб® нельзя проводить одновременно с растворами глюкозы. Б-Маб® нельзя смешивать с растворами глюкозы (см. также раздел «Дополнительная информация»). Не рекомендуется снижать дозы препарата Б-Маб® из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Б-Маб® следует полностью или временно прекратить (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности»).

Метастатический колоректальный рак

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб®, вводимого в виде в/в инфузии, составляет: терапия первой линии: 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг массы тела один раз в 3 недели;

терапия второй линии: 5 мг/кг либо 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели, или 7,5 мг/кг либо 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели.

Режимы в комбинации с химиотерапией, которые изучались в клинических исследованиях (см. также раздел «Фармакодинамика»):

5 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с IFL или FOLFOX-4

7,5 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с XELOX

10 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с FOLFOX-4

5 мг/кг каждые 2 недели или 7,5 мг/кг каждые 3 недели в комбинации с фторпиримидин/иринотекан или фторпиримидин/оксалиплатин содержащей химиотерапией у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии первой линии, включавшей бевацизумаб.

Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде в/в инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный метастатический или реwидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе платины

Б-Маб® назначается дополнительно к химиотерапии на основе платины (максимальная продолжительность терапии до 6 циклов). Далее лечение препаратом Б-Маб® продолжается в виде монотерапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза бевацизумаба: 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом

До назначения комбинации бевацизумаба с эрлотинибом нужно провести исследование на наличие EGFR мутаций. Важно использовать проверенные и надежные методики исследования, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Рекомендуемая доза бевацизумаба при назначении с эрлотинибом — 15 мг/кг массы тела раз в три недели в виде в/в инфузии. Для получения информации о режиме дозирования эрлотиниба следует обратится к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Доза в 5 мг/кг массы тела не изучалась.

Глиобластома (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ)

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания. Доза 15 мг/кг каждые 3 недели не подтверждена представленными данными.

Рак яичника, фаллопиевых труб и первичный перитонеальный рак

Пациенты, ранее не получавшие терапию (в качестве терапии первой линии): Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом вплоть до 6 циклов лечения. Затем Б-Маб® вводится в качестве монотерапии или в течение 15 месяцев, или до прогрессирования заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Рекомендуемая доза Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Пациенты с рецидивами, чувствительные к препаратам платины: Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 циклов, или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 циклов.

Затем препарат Б-Маб® вводится в виде монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

При рецидиве, резистентном к препаратам платины: в комбинации с паклитакселом, топотеканом (применяемым еженедельно) или пегилированным липосомальным доксорубицином, рекомендованная доза препарата Б-маб® — 10 мг/кг массы тела при применении 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. В комбинации с топотеканом, применяемым в 1-5 дни каждые 3 недели, рекомендованная доза препарата Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела раз в 3 недели в виде в/в инфузий. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Б-Маб® следует прекратить.

Рак шейки матки

Б-Маб® применяется в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом. Рекомендованная доза препарата Б-Маб® — 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в/в инфузией. Рекомендуется продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировки дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков младше 18 лет не изучались. Доступные на настоящее время данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармакологические свойства».

Отсутствуют релевантные данные по применению бевацизумаба в педиатрической популяции по показаниям для лечения рака молочной железы, легких, яичников, фаллопиевых труб или перитонеального рака, колоректального или почечно-клеточного рака, рака шейки матки.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Побочные действия

Более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями получали лечение бевацизумабом в клинических исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Нежелательными реакциями (HP), наиболее часто наблюдаемыми во всех КИ, были артериальная гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были следующие:

- перфорации желудочно-кишечного тракта;

- кровотечение, в том числе легочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов с НМКРЛ;

- артериальная тромбоэмболия.

Артериальная гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имели дозозависимый характер.

Нежелательные реакции сгруппированы в следующие категории: очень часто (>1/10), часто(от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). Большинство нежелательных реакций представляют собой реакции, которые часто возникают при химиотерапии.

Тем не менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.

Данные о частоте нежелательных реакций, ассоциированных с бевацизумабом, основаны на анализе сообщений в ходе регистрационных и пострегистрационных клинических испытаний, спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция, инфекция мочевыводящих путей; редко — некротический фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность, инфузионные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; часто — дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость; редко — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто — хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия, венозная тромбоэмболия; часто — артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение; неизвестно — почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией, аневризмы и диссекция артерий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто — легочное кровотечение/кровохарканье, легочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония; неизвестно — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, запор, стоматит, ректальное кровотечение, часто — перфорация ЖКТ, перфорация кишечника, илеус, обструкция кишечника, ректовагинальный свищ (чаще всего классифицируется как тонкокишечно-влагалищный свищ), нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно — язвы желудочно-кишечные.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно — перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи, осложнения заживления ран; часто — ладонно-­подошвенный синдром.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия; часто — фистула, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно — остеонекроз нижней челюсти, остеонекроз другой локализации*,**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астения, повышенная усталость, боли, воспаление слизистой оболочки, лихорадка; часто — летаргия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — недостаточность функции яичников; часто — боль в области таза.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — снижение массы тела.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: неизвестно — аномалии плода.

* См. также «Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде»

** Наблюдались только в педиатрической популяции

Описание отдельных нежелательных реакций

Перфорации ЖКТ и фистулы

Применение бевацизумаба сопряжено с серьезными случаями перфорации желудочно- кишечного тракта. Клиническая картина данных случаев была различной по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом в брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с химиотерапией.

В клинических исследованиях о перфорации желудочно-кишечного тракта сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, до 1,3 % у пациентов с метастатическим раком молочной железы, у 2% пациентов с метастатическим почечно­клеточным раком или раком яичников, которые получали терапию первой линии, а также у 2,7% пациентов (включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с метастатическим колоректальным раком. Случаи перфораций желудочно-кишечного тракта также наблюдали у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании GOG-0240 гастроинтестинальная перфорация любой степени была отмечена у 3,2% пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, все из которых ранее проходили первичное облучение органов малого таза.

Приблизительно треть серьезных случаев перфорации желудочно-кишечного тракта сопровождалась смертельным исходом, что составляет 0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях бевацизумаба были зарегистрированы гастроинтестинальные свищи любой степени с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже у пациентов с другими видами опухолей.

Кишечно-вагинальные свищи

В исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота тонкокишечно-влагалищных свищей составляла 8,3% при лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили первичное облучение органов малого таза. У пациентов с тонкокишечно-влагалищными свищами может также развиться кишечная непроходимость, требующая хирургического вмешательства, а также отведения содержимого кишечника через стомы.

Свищи вне желудочно-кишечного тракта

При терапии бевацизумабом зарегистрированы случаи образования свищей, включая явления со смертельным исходом.

В исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4% пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥0,1% до <1,0%) регистрировали случаи образования свищей других локализаций (например, пищеводно-трахеальные, бронхоплевральные, урогенитальные и билиарные). Случаи образования свищей также были зарегистрированы после выхода препарата на рынок. О случаях возникновения свищей сообщалось в различные моменты времени в ходе лечения, которые варьировали от одной недели до более одного года после начала применения бевацизумаба, большинство случаев выявлялось в первые 6 месяцев терапии.

Кровотечение

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-й степени тяжести по классификации NCI-CTC по всем показаниям варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов, которые получали бевацизумаб, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у пациентов контрольной группы, получавшей химиотерапию.

Кровотечение, связанное с опухолью (см. ниже), и кожно-слизистое кровотечение (например, кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений.

Кровотечения, связанные с опухолью

Обильные или массивные, и иногда со смертельным исходом, легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в исследованиях с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Также зафиксированы случаи кровотечения в центральной нервной системе у пациентов с метастазами в ЦНС и у пациентов с глиобластомой.

Внутричерепные кровотечения могут возникать у пациентов с рецидивом глиобластомы. В исследовании AVF3708g кровотечения в ЦНС были зарегистрированы у 2,4% (2/84) пациентов, которые получали монотерапию бевацизумабом (оба случая 1-ой степени) и у 3,8% (3/79) пациентов, которые получали бевацизумаб и иринотекан (степени 1, 2 и 4). Возможные факторы риска включают гистологически подтвержденный плоскоклеточный процесс, лечение противоревматическими/противовоспалительными средствами (НПВП), антикоагулянтами, предшествовавшую лучевую терапию, терапию бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и образование каверны до или во время лечения. Единственными переменными, которые продемонстрировали статистическую корреляцию с кровотечением, были терапия бевацизумабом и плоскоклеточный гистологический тип опухоли.

Частота возникновения массивного кровохарканья или кровохарканья со смертельным исходом в случае НМКРЛ с гистологически подтвержденным плоскоклеточным процессом и без такового составила, соответственно, 31% и 9 % (все степени) по сравнению с 5 % при применении только химиотерапии.

Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2,3% пациентов группы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и менее чем у 1% пациентов при лечении только химиотерапией.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, а до 2/3 серьезных случаев легочных кровотечений заканчиваются летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и мелена, наблюдались у онкологических пациентов и были оценены как кровотечения, связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией повышается по сравнению с применением только химиотерапии.

Кровотечения, связанные с опухолью, также редко наблюдались при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС и продолжительную диффузную кровоточивость в результате саркомы бедра с некрозом у пациента с гепатомой со скрытыми метастазами в ЦНС.

В ретроспективном исследовательском анализе данных, полученных в 13 рандомизированных испытаниях на пациентах с опухолями различной локализации, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) при терапии бевацизумабом, по сравнению с 1 случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. Среди пациентов с лечеными метастазами в головной мозг, зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести при лечении бевацизумабом.

Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у <50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести, длившиеся менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования бевацизумаба, и менее часто — слабовыраженные кровотечения из слизистой оболочки полости рта или влагалища. Частота явлений, вероятно, дозозависима.

Артериальная гипертензия

Частота возникновения артериальной гипертензии (всех степеней) составила до 42,1 % при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в группе препарата сравнения. Частота возникновения 3 и 4 степени АГ варьировала от 0,4% и до 17,9%, в то время как 4 степень гипертензии (гипертонический криз) отмечена у 1,0% пациентов по сравнению с 0,2% при применении только химиотерапии.

Артериальное давление, как правило, соответствующим образом контролировали с помощью антигипертензивных средств для приема внутрь, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев. Артериальная гипертензия только в редких случаях приводила к прекращению лечения бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Риск возникновения артериальной гипертензии при проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

О двух подтвержденных случаях СОЗЛ (0,8%) сообщалось в ходе одного клинического исследования. Симптомы обычно исчезали или состояние улучшалось в течение нескольких дней после отмены лечения, однако, у некоторых пациентов имели место остаточные неврологические явления.

Артериальная тромбоэмболия

Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии, в том числе инсульты, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболические явления.

Общая частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении бевацизумаба варьировала до 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе, частота смертельных исходов составила 0,8% по сравнению с 0,5%. Частота инсультов (в том числе ТИА) составила до 2,7% по сравнению с 0,5% в контрольной группе, инфаркт миокарда отмечен у 1,4% по сравнению с 0,7%.

В клиническое исследование AVF2192g были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100) пациентов, получавших бевацизумаб, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе получения химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой артериальные тромбоэмболические события наблюдались у 6,3% (5/79) пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с иринотеканом в сравнении с 4,8% (4/84) пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом.

Венозная тромбоэмболия

Явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8% пациентов в группе получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 4,9% пациентов, получавших химиотерапию. Пациенты, перенесшие явление венозной тромбоэмболии, могут иметь более высокий риск возникновения рецидива, если они получают терапию бевацизумабом и химиотерапию, по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию.

В клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) венозные тромбоэмболические события 3-5 степени были отмечены у 15,6% пациентов, получавших лечение химиотерапией и бевацизумабом в сравнении с 7,0% у пациентов, получавших только химиотерапию.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у пациентов со всеми исследованными на сегодняшний день нозологиями рака, однако, преимущественно — у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб-индуцированное увеличение случаев ХСН 3 степени тяжести или более отмечено у 3,5% пациентов с метастатическим раком молочной железы при лечении бевацизумабом по сравнению с 0,9% пациентов контрольной группы. В большинстве КИ с применением бевацизумаба исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно, отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в этой популяции.

Предварительное лечение антрациклинами и/или лучевая терапия стенки грудной клетки могут быть возможными факторами риска для развития ХСН (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

В клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном исследовании III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб (16,1% в сравнении с 6,1%). По инициативе Независимого комитета по мониторингу данных набор пациентов в исследование и продолжение терапии бевацизумабом были прекращены.

Заживление ран

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство в последние 28 дней, исключали из исследований III фазы.

Во всех клинических исследованиях метастатической карциномы толстой или прямой кишки после перенесенных обширных хирургических вмешательств за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран. Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств наблюдалось только у пациентов, получавших бевацизумаб во время операции. Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).

При лечении бевацизумабом были отмечены серьезные осложнения заживления ран, некоторые из которых привели к летальному исходу. В испытаниях местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы наблюдались осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.

В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой (исследование AVF3708g) частота послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3,6% у пациентов группы монотерапии бевацизумабом и 1,3% у пациентов группы бевацизумаба в комбинации с иринотеканом.

Протеинурия

В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у 0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной, преходящей, легкой протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия степени 3 была отмечена у 10,9 % пациентов, и степени 4 (нефротический синдром) — у 1,4%. Протеинурия в клинических исследованиях с применением бевацизумаба не сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены препарата.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные, демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой бевацизумаба. Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии бевацизумабом. В большинстве КИ уровни белка в моче ≥ 2 г/24 ч приводили к временному прекращению применения бевацизумаба до восстановления до уровня < 2 г/24 ч.

Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

В некоторых клинических исследованиях сообщалось о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических исследованиях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у пациентов, получавших бевацизумаб).

Угасание функции яичников / Фертильность

Частоту возникновения новых случаев угасания функции яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трех месяцев и более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением β-ХГЧ в сыворотке) оценивали в подисследовании в программе продолжающихся клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщали чаще у пациенток, получавших mFOLFOX-6 + бевацизумаб, чем в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-6 (39% в сравнении с 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% пациенток. Отдаленные результаты влияния бевацизумаба на фертильность неизвестны.

Инфекции

слепое, плацебо-контролируемое исследование бевацизумаба, применяемого в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (данный способ применения не зарегистрирован ни для одного заболевания) показало, что добавление бевацизумаба увеличило уровень любых инфекций любой степени и степени 3-5 в сравнении с лечением только химиотерапией или лучевой терапией.

Остеонекроз нижней челюсти

Случаи развития остеонекроза нижней челюсти были зарегистрированы у пациентов, получавших бевацизумаб, большинство из которых имели установленные факторы риска развития остеонекроза челюсти, в частности внутривенное применение бисфосфонатов в анамнезе и/или стоматологические заболевания, требующие инвазивных стоматологических процедур.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях риск возникновения явлений артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов, получавших бевацизумаб, в возрасте старше 65 лет, чем у таковых младше 65 лет. Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65 лет были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения всех степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18 лет не установлены.

В клиническом исследовании ВО25041 бевацизумаб добавлялся к послеоперационной лучевой терапии (ПЛТ) с сопутствующей адъювантной терапией темозоломидом (Т) у детей с недавно диагностированной супратенториальной, инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени злокачественности. Профиль безопасности у детей был сопоставим с наблюдаемым у взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВO20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения сарком мягких тканей, в том числе рабдомиосарком, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, получавших бевацизумаб.

Бевацизумаб не разрешен к применению у пациентов в возрасте до 18 лет. В опубликованных литературных отчетах отмечались случаи остеонекроза иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет, которые лечились бевацизумабом.

Изменения лабораторных показателей

Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть протеинурия и снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов.

Во всех клинических исследованиях наблюдали следующие нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести с повышением (≥2%) частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой контроля: гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде

Нарушения со стороны нервной системы: редко — синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко — гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: неизвестно — тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией с/без применения сунитиниба.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; неизвестно — перфорация носовой перегородки, легочная гипертезия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно — желудочно-кишечные язвы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно — перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: неизвестно— остеонекроз нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие инвазивных стоматологических вмешательств). У детей, получавших бевацизумаб, были отмечены случаи остеонекроза другой локализации.

Инфекционные и паразитарные заболевания редко — некротический фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами, наблюдались случаи аномалий развития плода.

Противопоказания Б-маб

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Повышенная чувствительность к клеточным продуктам ЯКХ (яичника китайского хомячка) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность.

Передозировка

Максимальная доза (20 мг/кг массы тела в/в) исследованная у человека у некоторых пациентов вызывала мигрень тяжелой степени.

Несовместимость

Не отмечено несовместимости между бевацизумабом и поливинилхлоридными или полиолефиновыми инфузионными пакетами или системами. При разведении бевацизумаба растворами глюкозы (5%) наблюдали концентрационно зависимый профиль распада. Таким образом, нельзя разводить бевацизумаб растворами глюкозы, а только растворами NaCl (0,9 %).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению препарата

Раствор препарата Б-Маб® должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях. Берут необходимое количество препарата Б-Маб® и разводят до необходимого вводимого объема с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида. Концентрация конечного раствора бевацизумаба должна находиться в пределах от 1,4 до 16,5 мг/мл. Необходимо уничтожить любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, т.к. в нем консерванты не содержатся. Лекарственные средства для парентерального применения перед использованием надо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.

Препарат Б-Маб® не содержит противомикробных консервантов. Поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора.

После разбавления препарата раствором NaCl (0,9 %) раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 2 °С до 30 °С. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После завершения лечения или истечения срока годности неиспользованный препарат следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Меры предосторожности

Для обеспечения возможности отслеживания биологических лекарственных средств рекомендуется документировать торговое название и номер серии вводимого препарата для каждого случая лечения.

Перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи

Пациенты, получающие бевацизумаб, могут подвергаться повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта и перфорации желчного пузыря (см. раздел «Побочное действие»). Интраабдоминальный воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов. Предшествовавшее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта. У всех пациентов, получавших бевацизумаб для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки и у которых возникла перфорация ЖКТ, в анамнезе было предшествующее облучение. При развитии перфорации желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Б-Маб® необходимо прекратить.

Кишечно-вагинальные свищи

Пациенты, получающие лечение бевацизумабом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки, имели повышенный риск образования свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ. Предшествующая радиационная терапия является значимым фактором риска кишечно-вагинальных свищей. Рецидив рака в области предшествующего облучения является дополнительным важным фактором риска развития кишечно-влагалищных свищей.

Свищи вне желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск образования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Следует отменить терапию препаратом Б-Маб® при возникновении трахео-эзофагеального (ТЭ) свища или другого свища 4 степени тяжести. Имеются только ограниченные сведения о продолжении применения бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. В случае возникновения внутреннего свища вне желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Б-Маб®.

Кровотечение

У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью (см. разделы «Побочное действие» и «Кровотечение»), Б-Маб® следует отменить у пациентов с кровотечением 3 или 4 степени.

Пациенты с нелечеными метастазами в ЦНС, как правило, исключались из клинических исследований бевацизумаба, на основании процедур визуализации или признаков и симптомов. По этой причине риск развития кровотечений в ЦНС у таких пациентов в рандомизированных клинических исследованиях проспективно не оценивали (см. раздел «Легочное кровотечение и кровохарканье»). Следует проводить мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения в ЦНС, и, в случае возникновения внутричерепного кровотечения, терапию препаратом Б-Маб® необходимо прекратить. Поскольку использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС: ацетилсалициловая кислота в дозах >325 мг/сутки и другие НПВС) в КИ было исключено, данные по применению бевацизумаба в комбинации с данными веществами отсутствуют. Отсутствуют сведения о профиле безопасности бевацизумаба у пациентов с врожденными заболеваниями крови или приобретенной коагулопатией, или у получавших полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку такие пациенты были исключены из КИ. По этой причине рекомендуется соблюдать осторожность до начала терапии препаратом Б-Маб® у таких пациентов.

Имеются ограниченные данные о пациентах, получавших профилактические дозы антикоагулянтов. Тем не менее, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у таких пациентов. То же самое относится и к пациентам, у которых развился венозный тромбоз во время терапии бевацизумабом, при одновременном использования варфарина в полной дозе и бевацизумаба.

Отсутствует опыт применения аценокумарола или фенпрокумона в комбинации с бевацизумабом.

Легочное кровотечение и кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) при лечении бевацизумабом могут подвергаться риску серьезного, в некоторых случаях с летальным исходом, легочного кровотечения/кровохарканья. Пациенты с недавним легочным кровотечением/кровохарканьем (>1/2 чайной ложки (2,5 мл) крови за случай), не должны получать Б-Маб®.

Аневризмы и диссекция артерий

Применение ингибиторов сигнального пути VEGF у пациентов с или без артериальной гипертензии может способствовать формированию аневризм и / или расслоению артерий. Этот риск следует тщательно оценивать до назначения бевацизумаба у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочное действие»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (АГ). Клинические данные по безопасности указывают на дозозависимость частоты возникновения гипертензии. У пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе следует достичь адекватного контроля артериального давления до начала лечения препаратом Б-Маб®. Отсутствуют данные о влиянии препарата Б-Маб® у пациентов с нелеченой АГ на момент начала противоопухолевой терапии. Рекомендуется контролировать артериальное давление во время терапии с Б-Маб®.

В большинстве случаев артериальную гипертензию удавалось адекватно контролировать стандартной гипотензивной терапией с индивидуальным подходом. Терапию препаратом Б-Маб® необходимо прекратить в случае невозможности адекватно контролировать клинически значимую гипертензию с помощью гипотензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Побочное действие»)

Сообщалось об очень редких случаях гипертензивной энцефалопатии, в том числе о случаях с летальным исходом. Симптомы включают головную боль, снижение внимания, спутанность сознания и ступор, сопровождающиеся судорогами или без них.

Протеинурия (см. раздел «Побочное действие»)

У пациентов с АГ в анамнезе повышен риск развития протеинурии при лечении бевацизумабом. Есть данные, свидетельствующие о возможности связи всех степеней протеинурии (по NCI-СТСАЕ v.3) с дозой. Рекомендуется мониторинг протеинурии посредством анализа мочи до начала и во время лечения. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб. Терапия должна быть окончательно прекращена у пациентов с развившимся нефротическим синдромом (NCI-CTCAE v.3).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. раздел «Побочное действие»)

При лечении бевацизумабом сообщалось о редких случаях появления признаков и симптомов, соответствующих редкому неврологическому заболеванию — синдрому обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), к которым относятся: эпилептические припадки, головная боль, измененное психическое состояние, нарушение зрения или корковая слепота, сопряженные с гипертензией или без нее. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить томографию головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансную томографию (МРТ). В случае развития СОЗЛ рекомендуется назначить лечение специфичных симптомов, в том числе гипертензии, и отменить препарат Б-Маб®. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у пациентов с перенесенным СОЗЛ не установлена.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочное действие»)

В клинических исследованиях частота возникновения артериальной тромбоэмболии, в том числе инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) и инфаркта миокарда при лечении бевацизумабом в комбинации с XT, была выше, чем при использовании только химиотерапии.

Пациенты в возрасте старше 65 лет, с артериальной тромбоэмболией в анамнезе, сахарным диабетом при терапии бевацизумабом в комбинации с XT, подвержены повышенному риску возникновения артериальной тромбоэмболии. Поэтому рекомендуется назначать Б-Маб® таким пациентам с осторожностью. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Б-Маб® необходимо отменить навсегда.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочное действие»)

Во время лечения бевацизумабом имеется риск возникновения случаев венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

У пациентов, получающих лечение бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, может повышаться риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений.

Введение Б-Маб® необходимо прекратить при возникновении опасной для жизни (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии (NCI-CTCAE v.3), включая легочную эмболию, а при венозной тромбоэмболии степени тяжести <3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов (NCI-CTCAE v.3).

Хроническая сердечная недостаточность (см. раздел «Побочное действие»)

В КИ сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Проявления ХСН варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до симптомной ХСН, требующий терапии или госпитализации.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию левой стенки грудной клетки или у пациентов с другими факторами риска развития ХСН, такими как установленная ишемическая болезнь сердца или сопутствующая кардиотоксическая терапия (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Б-Маб® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием и хронической сердечной недостаточностью в анамнезе.

У пациентов в КИ AVF3694g, как получавших, так и не получавших ранее антрациклины, не наблюдалось увеличения частоты ХСН всех классов при лечении комбинацией антрациклины + бевацизумаб по сравнению с лечением только антрациклинами. ХСН как HP 3 степени или выше встречалась несколько чаще среди пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с XT, чем у пациентов, получавших только XT. Это согласуется с результатами, полученными у пациентов в других исследованиях метастатического рака молочной железы, которые не получали одновременного лечения антрациклином (NCI-CTCAE v.3).

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочное действие»)

Повышенную частоту возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией (включая случаи со смертельным исходом) наблюдали у пациентов, которые получали миелотоксические режимы химиотерапии в комбинации с бевацизумабом по сравнению с применением только одной химиотерапии. Это в основном отмечалось при применении в сочетании с химиотерапией на основе платины или таксана в лечении НМКРЛ и мРМЖ, и в комбинации с паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Заживление ран (см. раздел «Побочное действие»)

Бевацизумаб может отрицательно влиять на процесс заживления ран. Были зарегистрированы серьезные осложнения заживления ран с летальным исходом.

Лечение препаратом Б-Маб® следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением ран, Б-Маб® необходимо временно отменить до полного заживления ран. Терапию препаратом Б-Маб® следует временно прекратить в случае проведения планового оперативного вмешательства. Сообщалось о редких случаях некротического фасциита, в том числе со смертельным исходом, связанных с применением бевацизумаба. Это состояние обычно является вторичным по отношению к связанным с заживлением ран осложнениям, перфорации желудочно-кишечного тракта или образованию фистулы. У пациентов с некротическим фасциитом необходимо отменить Б-Маб® и немедленно назначить соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции (см. раздел «Побочное действие»)

Инфузионные реакции, о которых сообщалось в КИ и после выхода препарата на рынок, включали артериальную гипертензию, гипертонический криз с неврологическими признаками и симптомами, обструктивный синдром, уменьшение степени насыщения кислородом, гиперчувствительность 3 степени по классификации NCI-CTC, боль в груди, головную боль, симптомы гриппа и повышенное потоотделение. Симптомы могут возникать во время или сразу же после введения инфузии, или в период до двух дней после инфузии. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами во время и после применения препарата Б-Маб®. В случае возникновения серьезных инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности, введение препарата Б-Маб® следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Отсутствуют данные относительно проведения премедикации. Также отсутствуют данные относительно наиболее соответствующего метода идентификации пациентов для повторного лечения препаратом Б-Маб® после возникновения серьезной инфузионной реакции.

Иммуногенность

Пациентам в двух испытаниях фазы 3 адъювантной терапии рака кишечника выполнили иммунологическое обследование на наличие антител к бевацизумабу. Из 2233 обследованных пациентов, у 14 был определен положительный результат (0,6%), у трех из них антитела являлись нейтрализующими.

Клиническая значимость такой иммунной реакции на бевацизумаб неизвестна. Тем не менее, нежелательные явления ни у одного из пациентов с развившимися к бевацизумабу антителами не были связаны с реакцией гиперчувствительности типа I или реакцией типа III, опосредованной иммунным комплексом.

Данные об иммуногенности в высокой степени зависят от чувствительности и специфичности проводимого анализа, а также от ряда иных факторов, таких как обработка образцов, продолжительность выборки образцов, сопутствующее медикаментозное лечение и основное заболевание. По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к бевацизумабу по разным показаниям или сравнение с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может быть недостоверным.

Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ)

Сообщалось о случаях ОНЧ у онкологических пациентов при применении бевацизумаба, большинство из которых предварительно или одновременно получали лечение бисфосфонатами для внутривенного введения, для которых риск развития ОНЧ является определенным.

Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Б-Маб® и парентеральных бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются дополнительным фактором риска. Стоматологическое обследование и проведение соответствующего превентивного лечения следует рассматривать до начала терапии препаратом Б-Маб®. По возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур пациентам, которые ранее получали или получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

Интравитреальное применение

Б-Маб® не показан для интравитреального применения.

Болезни глаз

Сообщалось об отдельных и групповых случаях возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны глаз после неутвержденного интравитреального применения бевацизумаба. Такие явления включали: инфекционный эндофтальмит, интраокулярное воспаление, такое как стерильный эндофтальмит, увеит и витреит, отслойку сетчатки, ретинальную пигментную эпителиальную слезу, повышенное внутриглазное давление, внутриглазное кровоизлияние и кровоизлияние под конъюнктиву. Некоторые из указанных явлений привели к различной степени потери зрения, в том числе к безвозвратной слепоте.

Системные эффекты интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) отмечено после интравитреальной анти-VEGF терапии. Системные нежелательные реакции, в том числе экстраокулярные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические реакции, выявлены после интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF, и теоретически существует риск того, что данные явления могут быть связаны с ингибированием VEGF.

Угасание функции яичников / Фертильность (см. разделы «Фертильность, беременность и лактация» и «Побочное действие»)

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. Таким образом, перед назначением препарата Б-Маб® с женщинами детородного возраста необходимо обсудить методы сохранения фертильности.

Дети

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18 лет не установлены.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста рекомендуется применять надежные средства контрацепции во время лечения препаратом Б-Маб® и как минимум на протяжении 6 месяцев после получения последней дозы препарата Б-Маб®.

Беременность

Поскольку ангиогенез является критическим для развития плода, то ингибирование ангиогенеза после применения бевацизумаба может оказать отрицательное действие на исход беременности. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводились. Поскольку IgG проникает через плацентарный барьер, можно допустить, что бевацизумаб ингибирует ангиогенез плода. После введения кроликам было продемонстрировано, что бевацизумаб является эмбриотоксичным и тератогенным. В постмаркетинговом периоде наблюдались аномалии развития плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в режиме монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксическими химиотерапевтическими средствами (см. раздел «Данные доклинических исследований»). В связи с этим Б-Маб® противопоказан в период беременности.

Лактация

Не известно, проникает ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку IgG матери секретируется в грудное молоко, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие новорожденного, женщинам следует прекратить кормление грудью на протяжении терапии препаратом Б-Маб® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Б-Маб®.

Фертильность

Исследования безопасности многократных доз у животных показали, что бевацизумаб может оказать неблагоприятное воздействие на фертильность женщин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Данные доклинических исследований»). Подисследование в программе продолжающихся клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе продемонстрировало более высокую частоту возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба, чем в группе контроля. После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациенток. Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность не известны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводились. Бевацизумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и механизмами. Однако, сообщалось о сонливости и синкопе во время лечения бевацизумабом. Пациентам, испытывающим симптомы, влияющие на зрение, концентрацию, способность реагировать, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами или опасными механизмами до исчезновения этих симптомов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния одновременно проводимой химиотерапии на фармакокинетику бевацизумаба зарегистрировано не было. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов с монотерапией бевацизумабом, по сравнению с пациентами, которые получали бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, 5-ФУ/ЛВ, карбоплатин / паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Результаты соответствующего исследования лекарственного взаимодействия (AVF3135g) продемонстрировали, что бевацизумаб не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38.

Результаты, полученные у пациентов с метастатическим колоректальным раком (NP18587), не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба ни на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, ни на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводили по свободному и общему уровню платины).

Результаты исследования ВО17794 не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина.

Ввиду высокой межиндивидуальной вариабельности и ограниченного количества изучаемых пациентов, результаты исследования ВО17794 не позволяют сделать достоверных выводов о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Результаты исследования ВО17705 не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

Нестероидные противовоспалительные средства и антикоагулянты

Применение НПВС или антикоагулянтов в комбинации с терапией бевацизумабом: см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба

В двух клинических исследованиях, проводимых с участием пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, у 7 из 19 пациентов, принимавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые две недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно), были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА).

МАГА представляет собой гемолитическое заболевание, которое может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалась артериальная гипертензия (включая гипертонический криз), повышенный уровень креатинина и неврологические нарушения. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Комбинация с химиотерапией на основе платины или таксанов

Учащение случаев тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая фатальные случаи) наблюдалось в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе платины и таксанов для лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Есть доказательства, что уровень возникновения инфекции повышен при добавлении бевацизумаба к лучевой терапии (данный вид применения не зарегистрирован ни для одного заболевания). Эффективность и безопасность одновременного проведения лучевой терапии с назначением препарата Б-Маб® не изучалась.

Моноклональные антитела, специфичные к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) человека в комбинации с режимами терапии, включающими бевацизумаб

Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к EGFR для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапевтическими режимами, включающими бевацизумаб.

Результаты рандомизированных исследований 3 фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком позволяют предположить, что применение моноклональных антител к EGFR (панитумумаба и цетуксимаба) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируются со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости (ОВ) и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии.

Условия и срок хранения Б-маб

1 год 4 месяца.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл лекарственного средства помещают во флаконы, изготовленные из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off». По 1 флакону (по 4 и 16 мл лекарственного средства) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь, Витебская область, г.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361.

Тел./факс: +375213163164.