Эмтрицитабин/Тенофовир крка таблетки

Эмтрицитабин/Тенофовир крка инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эмтрицитабин/Тенофовир крка таблетки 200 мг/245 мг. Описание и применение Emtritsitabin/Tenofovir krka, аналоги и отзывы. Инструкция Эмтрицитабин/Тенофовир крка таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества : 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабина и 245 мг тенофовир дизопроксила (что эквивалентно 300,7 мг тенофовир дизопроксила сукцината или 136 мг тенофовир).

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, стеариновая кислота, пленочная смесь (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль и индиго (Е 132)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир дизопроксила превращается in vivo на тенофовир, нуклеозида монофосфат (нуклеотид) - аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-I и ВИЧ-II) и вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилюватися при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратной транскриптазы ВИЧ-I, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Как эмтрицитабин, так и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих; нет свидетельств митохондриальной токсичности in vitro и in vivo .

Антивирусная активность in vitro. Синергическое антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовир in vitro . Дополнение к синергических эффектов наблюдали в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и в некоторых ВИЧ-И инфицированных пациентов в связи с развитием мутаций M184V / I с эмтрицитабином или мутации K65R с тенофовиром. Не было выявлено других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовир. Резистентные к эмтрицитабину вирусы с мутацией M184V / I были перекрестно резистентными к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R может также наблюдаться при применении абакавиру или диданозина и приводит к уменьшенной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудина, эмтрицитабина и тенофовир. Пациентам с ВИЧ-I, имеющих мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила.

Пациенты с ВИЧ-I, в которых было обнаружено 3 или больше мутаций, связанных с аналогом тимидина, включавших или мутацию обратной транскриптазы M41L, или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовир дизопроксила.

Резистентность in vivo (пациенты, которые ранее не получали лечение антиретровирусными препаратами). В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-И из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК> 400 копий / мл на 48-м, 96 -м, 144-й неделе или на время преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144-я неделя:

• Согласно проведенному анализу, мутация M184V / I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятах, полученных от пациентов, которые получали эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила / эфавиренз и в 10 из 29 (34,5%) изолятах, проанализированных в пациентов , получавших ламивудин / зидовудин / эфавиренз (значение p <0,05, сравнение по точным критерием Фишера, среди пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила, с пациентами, которые получали ламивудин / зидовудин).
• Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R.
• Генотипическая резистентность к эфавиренца, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов, получавших эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила / эфавиренз, по сравнению с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

Фармакокинетика.

Всасывания.Биоэквивалентность одной таблетки эмтрицитабина / тенофовир и одной твердой капсулы эмтрицитабина по 200 мг и одной таблетки тенофовир дизопроксила по 245 мг было установлено после приема однократной дозы здоровым пациентам натощак. После перорального применения эмтрицитабина / тенофовир здоровым пациентам эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила быстро всасываются, а тенофовир дизопроксила превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовир наблюдаются в сыворотке в пределах от 0,5 до 3,0 ч после приема натощак. Прием эмтрицитабина / тенофовир с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовир и увеличение значения AUC и Cmax тенофовир примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с пищей.

Распределение. После приема эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг / мл. Иn vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками плазмы крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.

Метаболизм. Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир НЕ ингибувалы in vitro метаболизм препарата, опосередковувався любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин НЕ ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Вывод. Эмтрицитабин главным образом выводится почками примерно 86% и примерно 14% - с калом. 13% дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем 307 мл / мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10:00.

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс был оценен примерно в 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

Возраст. Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовир с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовир у пациентов мужского и женского пола похожа.

Этническое происхождение. Нет клинических важной разницы в фармакокинетике эмтрицитабина в связи с этнической группой. Фармакокинетику тенофовир специально не изучали в различных этнических группах.

Дети. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобная той, что наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (до 18 лет) не проводились.

Почечная недостаточность. Нет достаточных данных с фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовир у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного приема этих препаратов в отдельности или в составе препарата. Параметры фармакокинетики, главным образом, определялись после применения одноразовых доз эмтрицитабина 200 мг тенофовир дизопроксила 245 мг неинфицированном ВИЧ пациентам с различными степенями почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl> 80 мл / мин; незначительные нарушения - при CrCl = 50-79 мл / мин; умеренные нарушения - при CrCl = 30-49 мл / мин и тяжелые нарушения - при CrCl = 10-29 мл / мин).

Средняя (% CV - коэффициент вариации) экспозиция в эмтрицитабина увеличивалась от 12 мкг • ч / мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг • ч / мл (6%), 25 мкг • ч / мл (23% ) и 34 мкг • ч / мл (6%) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (% CV) экспозиция к тенофовир увеличивалась от 2185 нг • ч / мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг • ч / мл (30%), 6009 нг • ч / мл (42%) и 15 985 нг • ч / мл (45%) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования эмтрицитабина / тенофовир у пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, в более высоких пиковых концентраций в плазме крови и более низких уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждающихся в гемодиализе, экспозиция эмтрицитабина значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 мкг • ч / мл (19%) и тенофовир в течение 48 часов до 42857 нг • ч / мл (29%).

Рекомендуется изменить интервал между приемами эмтрицитабина / тенофовир пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Эмтрицитабин / тенофовир не подходит для лечения пациентов с CrCl <30 мл / мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин прием препарата один раз в сутки приводило к 2-4-кратному повышению экспозиции тенофовир и ухудшение функции почек.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила пациентов с печеночной недостаточностью не исследовались. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в коррекции дозы эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила для пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированы вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина в инфицированных HBV пациентов была аналогичной фармакокинетики у здоровых пациентов и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Доза 245 мг тенофовир дизопроксила применялась не инфицирован ВИЧ пациентов с различными степенями печеночной недостаточности, определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что нет необходимости в коррекции дозы для этих пациентов. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 нг / мл (34,8%) и 2050 нг · ч / мл (50,8%) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг / мл (46 %) и 2310 нг · ч / мл (43,5%) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг / мл (24,8%) и 2740 нг · ч / мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Эмтрицитабин/Тенофовир крка Показания

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-и-инфицированных взрослых (с 18 лет).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано детям (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Эмтрицитабин / тенофовир КРКА содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила, любые взаимодействия, возникающие с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с данным препаратом. Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовир не претерпела влияния, если эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила применялись вместе в отличие от применения каждого лекарственного средства в отдельности.

Исследования in vitro и клинической фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий опосредованных CYP450, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется. Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила, тенофовир алафенамид или другие аналог цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел «Особенности применения»). Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и диданозина не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и табл. 2).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции (например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и / или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за этот путь вывода.

Следует избегать применения препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, Фоскарнет, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, представлены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid» и один раз в сутки - «qd»). Если возможно, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и другими лекарственными препаратами

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин НЕ ингибировал метаболизм, опосредованный любой из таких изоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин НЕ ингибировал фермент, отвечающий за глюкуронизацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовир дизопроксила. Одновременное применение ламивудина, индинавира, эфавиренца, Нельфинавир или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, Адефовир, дипивоксилу или гормональных контрацептивов норгестимат / этинилэстрадиола с тенофовир дизопроксила не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение.

Эмтрицитабин / тенофовир КРКА. Одновременное применение такролиму с эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила не приводил в результате к любой фармакокинетического взаимодействия, имеет клиническое значение.

Особенности применения

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не следует назначать одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовир дизопроксила и диданозина не рекомендуется. Одновременное введение тенофовир дизопроксила и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные, случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное введение тенофовир дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозину. Уменьшенное дозировка - 250 мг диданозина, что вводили вместе с тенофовир дизопроксила, было связано с высокой частотой вирусологически неудачного лечения несколькими исследованными комбинациями.

Тройная нуклеозидные терапия. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовир дизопроксила сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует близка структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Эмтрицитабин / тенофовир КРКА применяется с третьим нуклеозидными аналогом.

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Эмтрицитабин / тенофовир КРКА или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а значит, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, эт "связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ. Пациенты должны знать о том, что антиретровирусное лечение, включая лечение препаратом Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим пациентам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные осложнения при получении Адефовир дипивоксилу, возможно будет необходима более частая проверка функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин), включая пациентов на гемодиализе.Безопасность тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин). Корректировка интервала между приемами рекомендуются для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании пациентам с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин, которые получали тенофовир дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза выше экспозицию тенофовир и ухудшение функции почек (см. Раздел «Фармакокинетика »). Поэтому, если Эмтрицитабин / тенофовир КРКА применяется пациентам с клиренсом креатинина <60 мл / мин, нужна тщательная оценка пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует внимательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, получающих Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин, у любого пациента, получающего Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения Эмтрицитабин / тенофовир КРКА для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл / мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л).

Следует избегать применения препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-I. Следует избегать применения препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-I, имеющих мутацию K65R (см. Раздел «Фармакологические»).

Влияние на кости. Во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц, у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендаций по лечению ВИЧ для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться в соответствующие инструкций для применения этих лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не установлены по лечению хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. Раздел «Фармакологические»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения Эмтрицитабин / тенофовир КРКА пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. Пациенты, которые имеют сопутствующее инфицирования ВИЧ и HBV и которые прекращают прием препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, следует установить тщательное наблюдение путем как клинического, так и в следующем лабораторного исследования крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени. Безопасность и эффективность применения препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, существовавших ранее. Фармакокинетика препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и эмтрицитабина у пациентов с заболеваниями печени не исследовались. Фармакокинетика тенофовир изучена у пациентов с заболеваниями печени, и для этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением будут нуждаться в коррекции дозы препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА (см. Раздел «Фамакокинетика»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Липодистрофия.У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Дальнейшие последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполные. Было выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофии и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, большая продолжительность антиретровирусного лечения, и связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако 144-недельные клинические исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, свидетельствуют о том, что риск липодистрофии в случае применения тенофовир дизопроксила был меньше, чем при применении ставудину, если он вводился вместе с ламивудином и Эфавиренц.

Нарушение митохондриальной функции. Иn vitro и in vivoбыло показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и / или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательная, должно пройти клиническое и лабораторное обследование по поводу возможного нарушения митохондриальной функции при наличии соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и / или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста. Действие препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов препаратом Эмтрицитабин / тенофовир КРКА.

Эмтрицитабин / тенофовир КРКА содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами; как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормления грудью.

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в молоке человека. Недостаточно информации о последствиях влияния эмтрицитабина и тенофовир на новорожденных / младенцев. Поэтому Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования относительно влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовир дизопроксила.

Способ применения Эмтрицитабин/Тенофовир крка и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

дозировка

Взрослые. Рекомендуемая доза Эмтрицитабин / тенофовир КРКА составляет 1 таблетку, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовир с комбинированной таблетки (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно сделать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендованной суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения.Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция эмтрицитабина и тенофовир увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Данные о безопасности и эффективности препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл / мин) ограничены, а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) еще не оценен . Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, только если потенциальная польза лечения считается преобладает риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин рекомендуется корректировка интервала между приемами препарата.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50 - 80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30 - 49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА каждые 48 часов (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Эмтрицитабин / тенофовир КРКА не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если пациенты с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV) прекращают применение препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, следует проводить тщательный мониторинг относительно признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

способ применения

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, Эмтрицитабин / тенофовир КРКА можно измельчить, добавив примерно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием очередной дозы Эмтрицитабин / тенофовир КРКА и с момента надлежащего приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а надо продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1:00 после приема препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, в приеме еще одной таблетки препарата не требуется.

Дети

Противопоказано применять Эмтрицитабин / тенофовир КРКА пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка

Если произошло передозировки, за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные эффекты

В исследовании наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и / или тенофовир дизопроксила, были тошнота (12%) и диарея (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила в этом исследовании соответствовал таковому при применении этих веществ отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У больных, получавших тенофовир дизопроксила, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (редко способствует переломов). У пациентов, получающих Эмтрицитабин / тенофовир КРКА, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Лактатацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени и липодистрофия связанные с тенофовир дизопроксила и эмтрицитабином (см. Раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила и диданозина, поскольку это повышает риск побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидоза, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Прекращение терапии препаратом Эмтрицитабин / тенофовир КРКА у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием эмтрицитабина и тенофовир дезопроксилу и наблюдались в исследованиях и в постмаркетинговых исследованиях, перечисленные в таблице 2 ниже по системам органов организма и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000).

Таблица 2.

1 побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовир дизопроксила при отсутствии этого заболевания.

2 См. также «Описание отдельных побочных реакций».

3 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) была очень частой, когда эмтрицитабин применялся в педиатрических пациентов.

4 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых, в клинических исследованиях лечения эмтрицитабином ВИЧ у детей, в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовир дизопроксила. Категория частоты была установлена ​​из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовир дизопроксила в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Эмтрицитабин / тенофовир КРКА может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовир дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% влияния действия диданозина, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области «бычий горб» ( см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или каким длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактатацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, гепатомегалии, постепенно растет или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие особые популяции.

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Эмтрицитабин / тенофовир КРКА пациентам старше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому во время лечения Эмтрицитабин / тенофовир КРКА пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS-01-934 только ограниченное количество пациентов была одновременно инфицирована вирусом гепатита типа B (n = 13) или вирусом гепатита типа С (n = 26). Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ / вирусом гепатита типа B или ВИЧ / вирусом гепатита типа С, был аналогичным тому, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня АСТ (аспартата трансаминазы) и АЛТ (аланина аминотрансферазы) наблюдались более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией HBV возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Срок годности Эмтрицитабин/Тенофовир крка

2 года

Срок годности после вскрытия флакона - 1 месяц.

Условия хранения Эмтрицитабин/Тенофовир крка

Хранить при температуре не выше 30 ° С в плотно закрытой флаконе для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. Д., Ново место, Словения / KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия / TAD Pharma GmbH, Germany.

Местонахождение производителя

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/ Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.