Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат таблетки

Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат таблетки 600 мг/200 мг/300 мг. Описание и применение Efavirenz/Emtritsitabin/Tenofovira Dizoproksila Fumarat, аналоги и отзывы. Инструкция Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: эфавиренз, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила фумарат;

1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг, эмтрицитабина 200 мг, тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; натрия лаурилсульфат; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат смесь для пленочного покрытия Opadry II Blue (85F30602) (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, FD & C Blue # 2 (индигокарминовий алюминиевый лак).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподобной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с тиснением «ТЭЭ» на одной из сторон.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз неконкурентным путем ингибирует обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1 и не ингибирует значительной мере обратной транскриптазы ВИЧ-2 или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидными аналогом цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro и показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда объединяются вместе в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности как in vitro и , так и иn vиvo .

Антивирусная активность in vitro и. Эфавиренз показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена по группе В вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованиях in vitro и по изучению антивирусной активности при одновременном применении эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовир, а также эмтрицитабина и тенофовир наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность . Резистентность к эфавиренза может определяться in vitro и и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазы ВИЧ-1, в том числе L100, V108И, V179D и Y181C. K103N - чаще замещения обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренза. Замещение также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавидрину in vitro и показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Возможна перекрестная резистентность между эфавирензом и НИОТ низкая, поскольку у них разные связующие позиции на целевом энзимы, а также различные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовир наблюдалась in vitro и , а также в некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184И в обратной транскриптазы при применении эмтрицитабина или замещением К65R в обратной транскриптазы при применении тенофовир. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовир не выявлено. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудина, эмтрицитабина и тенофовир.Тенофовир дизопроксила фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V / И сохраняли полную чувствительность к эфавиренза.

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающие M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазы, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовир дизопроксила фумарата.

Резистентность иn vиvo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты) . В настоящее время очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших лечения противовирусными препаратами, при применении эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата в индивидуальных формах выпуска (или эфавиренз + фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата с 96 до 144 недели), проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ> 400 копий / мл на 144 недели или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе:

- Мутация M184V / I возникла у 2 из 19 (10,5%) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат, и у 10 из 29 (34,5%) проанализированных изолятов, полученных в группе эфавиренз + ламивудин / зидовудин (p-показатель <0,05, точный критерий Фишера для сравнения всех пациентов групп эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат и ламивудин / зидовудин).

- Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипически резистентность к эфавиренза, преимущественно мутация К103N, возникала в 13 из 19 (68%) пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат, и в 21 из 29 (72%) пациентов группы эфавиренз + ламивудин / зидовудин.

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации о in vivo резистентность.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ . Очень малый клинический опыт относительно пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовир дизопроксила фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (3 log10 снижение или снижение на 4 - 5 log10 соответственно).

Фармакокинетика.

Для определения фармакокинетики эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата использовали их индивидуальные формы выпуска отдельно применяли ВИЧ-инфицированным пациентам. Биоэквивалентность 1 таблетки (покрытой оболочкой) Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат и 1 таблетки (покрытой оболочкой 600 мг) эфавиренза плюс 1 твердая капсула (200 мг) эмтрицитабина плюс 1 таблетка (покрытой оболочкой 245 мг) тенофовир дизопроксила (эквивалентно 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата) была подтверждена при применении разовой дозы натощак у здоровых добровольцев в исследовании GS-US-177-010.

Всасывания . У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови достигается через 5:00, а концентрации равновесного состояния достигается через 6-7 дней. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV )], а значение Cmиn в равновесном состоянии составляло 5,6 ± 3,2 мкмоль (57%), значение AUC достигало 184 ± 73 мкмоль • ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина в 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8 ± 0,7 мкг / мл (среднее ± SD) (39% CV), показатель Cmиn равновесного состояния составлял 0,09 ± 0,07 мкг / мл (80%) и значение AUC составляло 10,0 ± 3,1 мкг • ч / мл (31%) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак, максимальные концентрации тенофовир достигались в течение 1:00, а значение Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296 ± 90 нг / мл (30%) и 2287 ± 685 нг • ч / мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовир с тенофовир дизопроксила фумарата при применении натощак составляла примерно 25%.

Влияние приема пищи . Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется применять на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренза, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовир (AUC) будет примерно на 30% ниже после приема препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат на пустой желудок, чем при индивидуальном приеме тенофовир дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение . Эфавиренз активно связывается (> 99%) с белками плазмы крови, преимущественно альбуминами. In vitro и связывания эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг / мл. После введения объем распределения эмтрицитабина составляет 1,4 л / кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет примерно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме к плазменной концентрации составляет примерно 4,0.

In vitro и связывания тенофовир с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно <0,7% и 7,2% при диапазоне концентраций тенофовира 0,01 - 25 мкг / мл. После введения объем распределения тенофовир составляет примерно 800 мл / кг. После приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Вывод . Эфавиренз имеет относительно длинный период полувыведения - минимально 52 часа после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Примерно 14-34% дозы радиоактивно меченого эфавиренза выводится с мочой, и менее 1% дозы выводится с мочой как в неизмененном эфавиренз.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10:00. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками, с почти полным выводом дозы с мочой (примерно 86%) и калом (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл / мин.

После приема период полувыведения тенофовир составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после введения. Видимый клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной канальцевой секреции в выводе тенофовир.

Клинические характеристики

Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат Показания

Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат является фиксированной комбинацией для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых и подростков в возрасте от 10 лет и с массой тела не менее 35 кг.

Следует рассмотреть официальные инструкции по лечению ВИЧ-инфекции, например рекомендации ВОЗ.

Противопоказания

- гиперчувствительность к любой действующей или вспомогательного вещества, входящего в состав препарата.

- нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью-Туркоттом).

- Одновременное применение терфенадина, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновин и метилергоновин). Конкуренция эфавиренза за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и усиливать развитие серьезных и / или побочных реакций, угрожающих жизни (например, аритмии сердца, пролонгированного седативного или угнетение дыхания).

- Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. Поскольку Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, корректировки дозы эфавиренза невозможно.

- Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), поскольку существует риск снижения концентрации в плазме крови и ослабление клинических эффектов эфавиренза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия относительно Эфавиренза

Исследование взаимодействий препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат с другими препаратами не проводилось. Поскольку в состав препарата входят эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при индивидуальном применении этих лекарственных средств. Исследование взаимодействий этих компонентов проводили с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с препаратами, содержащими эфавиренз, за ​​исключением случаев, когда необходима коррекция дозы, например, при применении с рифампицином (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Через аналогичность эмтрицитабина препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, ламивудин. Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом или препаратами, содержащими тенофовира алафенамид.

Эфавиренз выводится через метаболизм печени, преимущественно катализируется генетически полиморфическое цитохрома (CYP) 450 изоформой CYP2B6, но также и CYP3A. Поэтому препараты, изменяющие активность CYP2B6 или CYP3A, могут изменить концентрацию Эфавиренза в плазме крови.

Эфавиренз in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибирование in vitro , а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснен.

Экспозиция эфавиренза может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, ритонавиром) или пищей (например, грейпфрутовый сок), ингибирующих активность CYP3A4 или CYP2B6. Составляющие, индуцируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Травяные смеси или препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение экстракта гингко билоба не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Эфавиренз противопоказано в дночасно применять с терфенадин, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом или производными алкалоидов спорыньи, поскольку это может привести к изменению концентрации этих препаратов в плазме крови (см. «Противопоказания» ).

In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействия относительно эмтрицитабина

In vitro эмтрицитабин не ингибируется метаболизм, опосредованный любым из следующих изотопов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2Д6 и 3А4, и не ингибирует ферментативную печеночные.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином, или фамцикловиром. Эмтрицитабин преимущественно выводится через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию. За исключением фамцикловиру и тенофовир дизопроксила, результат одновременного введения эмтрицитабина с лекарственными средствами, которые выводятся почками, или другими лекарственными средствами, влияющими на функцию почек, а не оценивался. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например с цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовир и / или препаратов, применяемых одновременно.Нет никакого клинического опыта или вирусологического обоснование одновременного введения эмтрицитабина и аналогов цитидина. Итак, препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять в комбинации с ламивудином для лечения ВИЧ-инфекции (см раздел «Особенности применения»).

Взаимодействия относительно Тенофовира

Одновременное применение тенофовир дизопроксила и диданозин Не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и таблицу 1, указанную ниже).

Препараты, которые выводятся почками . Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовир и / или препаратов, применяемых одновременно.

Следует избегать назначения препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат во время или вскоре после применения нефротоксических препаратов. Некоторые примеры включают (но не ограничиваются) аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный мониторинг при их одновременном применении.

Другие взаимодействия .

Взаимодействия лекарственных средств описаны на основе исследований, проведенных с эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовир дизопроксила как отдельными препаратами или возможными взаимодействиями лекарственных средств; никаких исследований по взаимодействию лекарственных средств, используя фиксированную комбинацию доз, проведено не было. Не следует считать следующий перечень взаимодействий исчерпывающим, но считать его как признак тех лекарственных средств, где следует соблюдать осторожность ( повышение экспозиции обозначается как « » Снижение экспозиции как« ¯ », без изменений как« « »).

Таблица 1. Взаимодействия препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг / 200 мг / 300 мг

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды

Эфавиренз не связывается с каннабиноидных рецепторами. У добровольцев, не инфицирован ВИЧ, которые получали эфавиренз, были получены псевдо-положительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. В таких случаях рекомендуется подтверждающее испытания более специфическим методом, таким как газовая хроматография / масс-спектрометрия.

Особенности применения

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с препаратами, содержащими эфавиренз, за ​​исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении рифампицин). В виду аналогичности эмтрицитабина препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, ламивудин). Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Одновременное применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат и диданозин Не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозин значительно усиливается после применения с тенофовир дизипроксил фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозин. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактацидоз, иногда с летальным исходом.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с амодиахин (противомалярийные средства) не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поскольку экспозиция амодиахин значительно усиливается после одновременного введения Эфавиренза. Наблюдается гепатотоксичность.

Антивирусные препараты против ВГС

Одновременное применение с боцепревир НЕ рекоменд Ован , поскольку концентрация симепревиру в плазме крови значительно снижается из-за индукцию CYP3A е фавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревиру (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с использованием софосбувир / велпатасвиру не рекомендуется, поскольку концентрация плазмы велпатасвиру значительно снижается вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта велпатасвиру (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ледипасвиру / софосбувир и эфавиренза / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила привело к усилению влияния тенофовир и умеренного снижения экспозиции ледипасвиру. Следует контролировать побочные реакции, связанные с тенофовиром , у пациентов, принимающих ледипасвир / софосбувир и препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с бедаквилином НЕ рекоменд Ован , поскольку концентрация бедаквилину в плазме снижается из-за индукцию CYP3A е фавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта бедаквилину (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от схемы противовирусного лечения, включающего ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, может снижаться ответ на терапию. Состояние таких пациентов следует внимательно наблюдать по повышению вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренза и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности.

Влияние приема пищи.

Применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренза и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и ефективниcть препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов с серьезными заболеваниями печени не установлены. Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. Состояние таких пациентов нужно тщательно наблюдать относительно появления побочных эффектов эфавиренза, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени состояние таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практики. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровня трансаминаз сыворотки крови (в> 5 раз за верхнюю границу нормы), следует сопоставить преимущества продолжения лечения Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. Относительно таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированные с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов.

Со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровня печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и ко-инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с ко-инфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, применяемые.

Безопасность и эффективного применения препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовали. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ в эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ инфекции. Отмена препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелого обострения гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекративших лечение препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере 4 месяцев после окончания терапии. При необходимости лечения гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтичне обострения гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение эфавирензом. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессии, летальный исход через суицид, бред и психозоподибну поведение. Необходимо проинформировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, преобладает пользу от продолжения лечение над риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонница, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщали у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в ходе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренза, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, после первых 2-4 недель лечения. Пациентов следует проинформировать, что такие симптомы, часто возникают, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают последующего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникающих менее часто.

Судороги.

При применении эфавиренза конвульсии наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, которые метаболизируются преимущественно печенью (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавирензом. Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендован пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно откорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата.

При применении тенофовир дизопроксила сообщали о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышение уровня креатинина, гипофосфатемию и почечную проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать назначения препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат во время или незадолго до и после применения нефротоксических препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2). В случае их одновременного применения , следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности в пациентов с факторами риска в нарушение функции почек , получавших лечение тенофовиром дизопроксила, после применения больших доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) со сложной структурой . При их одновременном применении следует проводить мониторинг функции почек.

Перед началом лечения препаратом, содержащим тенофовир дизопроксила, следует определить клиренс креатинина , используя расчетную скорость клубочковой фильтрации.

Следует тщательно взвесить пользу и риски перед терапией препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек (в возрасте от 50 лет, с массой тела <50 кг, больных сахарным диабетом, пациентов с неконтролируемой гипертензией, почечной недостаточностью, одновременное применение с усиленными ингибиторами протеазы или нефротоксичными препаратами (см. раздел «Противопоказания»).

Во время терапии, особенно у пациентов с высоким уровнем риска, следует контролировать к лиренс картонные для выявления и ограничения дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Также следует рекомендовать определить фосфат сыворотки крови таких пациентов.

Если у пациентов, принимающих эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила, уровень фосфата сыворотки крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина снижается до <50 мл / мин, следует мониторить функцию почек в течение одной недели, включая измерение глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия ).

Следует прекратить лечение тенофовиром дизопроксила пациентам с пониженным клиренсом креатинина до <50 мл / мин или снижением фосфата сыворотки крови ниже 1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л). При прерывании лечения Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата также следует учитывать постепенное снижение функции почек, если другие причины не обнаружены. Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение индивидуальными формами выпуска эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила.

Влияние на кости.

Патологические изменения костной ткани (редко приводят к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии. Если есть подозрения на патологические изменения костной ткани, следует провести соответствующие консультации.

Со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат сообщалось о высыпания легкой и средней степени тяжести. Высыпания, связанное с применением эфавиренза, обычно исчезало при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминных и / или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпания. Тяжелая форма высыпания, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась более чем 1% пациентов при лечении эфавирензом. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1%. Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпания, характеризуется пузырями, десквамацией, впечатлением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренза пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется применять у пациентов с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона), которые возникали в период применения ННИОТ.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела , уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с болезнью и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся любого конкретного лечения. Для мониторинга липидов крови и глюкозы указываются установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны регулироваться как клинически целесообразны.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и и иn vиvo были причиной различных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги иn utero и / или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздние неврологические нарушения (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательной), на которую влияли in uteroнуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов - провести полное обследование относительно возможного митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострение симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является ЦМВ ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii . Любые симптомы воспаления должны быть в случае необходимости оценены и назначено соответствующее лечение.

Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (например, базедова болезнь) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и / или в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущение скованности или затруднении движения в суставах.

Пожилой возраст.

Применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не изучались у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек является ослабленной, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, следует учитывать у пациентов, придерживающихся диеты с контролем потребления натрия.

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозо-галактозы могут иметь симптомы непереносимости при его применении.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста . Женщины, которые получают препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин . Всегда следует использовать барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, оральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат. Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата.

Беременность .

Эфавиренз . Дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренз в течение I триместра беременности.

Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат . Имеющиеся данные о беременных женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной / неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не обнаружили репродуктивной токсичности.

Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата можно использовать в период беременности, если считается, что польза превышает риск.

Кормление грудью . Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко. Недостаточно информации о эффектов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир у новорожденных / детей. Риск для ребенка исключать нельзя.

Согласно общепринятым правилом по ВИЧ и беременности (например, от ВОЗ) следует проконсультироваться, прежде чем советовать что-то пациентам по этому вопросу. Предпочтительные варианты могут отличаться в зависимости от местных условий.

Фертильность . Нет данных относительно влияния препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у людей. Исследования на животных не показали вредного воздействия эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и при выполнении работы с механизмами не проводили. Однако сообщалось о случаях головокружение во время приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Эфавиренз может также вызывать ухудшение концентрации внимания и / или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например, управление автомобилем или работы с механизмами.

Способ применения Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат и дозы

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения .

Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат применять 1 раз в сутки.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дозировка .

Рекомендуемая доза Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат и с момента надлежащего времени приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного расписания применения препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента надлежащего времени приема прошло более 12:00, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1:00 после приема препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.

Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется принимать на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренза, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза (включая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном.

Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение индивидуальными формами выпуска эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат следует помнить о длительный период полувыведения эфавиренза и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовир. Через индивидуальные вариации таких показателей и проблемы развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, принимая также во внимание причины отмены препарата.

Коррекция дозы . Если препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозу эфавиренза 200 мг / сут (в среднем 800 мг).

Отдельные группы пациентов .

Пациенты пожилого возраста . Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек . Препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушениями функции печени . Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркота) могут применять препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат в обычной рекомендуемой дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать по развитию побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренза.

После отмены препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГВ следует тщательно наблюдать состояние относительно симптомов обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат детям до 10 лет не установлены, поэтому его применение не рекомендуется этой группе пациентов.

Передозировка

У пациентов, нечаянно применяли эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков токсичности и при необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для вывода неабсорбированного эфавиренза. Специфического антидота эфавиренза нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведена из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% эмтрицитабина и примерно 10% тенофовир. Неизвестно о возможности вывода эмтрицитабина или тенофовир при проведении перитонеального диализа.

Побочные эффекты

Краткая характеристика профиля безопасности

Комбинация эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила изучалась у пациентов, получавших или таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой, или компоненты препарата. Побочные реакции были, как правило, подобными реакций, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила у пациентов: психиатрические нарушения, нарушения со стороны нервной системы и нарушения со стороны ЖКТ.

Сообщалось о тяжелых реакциях кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема нейропсихиатрические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподибна поведение, судороги) тяжелые реакции со стороны печени панкреатит и лактоацидоз (иногда летальный).

Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат (см. Раздел «Особенности применения»).

Прекращение лечения Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелого обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат во время еды может повышать экспозицию эфавиренза и частоту развития побочных реакций (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Следующие побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований в период лечения от ВИЧ-1 инфекции, с помощью эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода, указанные ниже (по системе организма, классом органов и абсолютной частотой).

Частота определена как: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100) или редко (от ≥1 / 10000 до < 1/1000). Кроме того, указанные побочные реакции, выявленные во время и после применения (частота: «неизвестная»). Поскольку они сообщаются добровольно от населения, оценки частоты не могут быть определены.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Часто нейтропения.

Нечасто анемия.

Со стороны иммунной системы:

Часто аллергическая реакция.

Нечасто гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания:

Очень часто гипофосфатемия.

Часто гипертриглицеридемия, гипергликемия.

Нечасто гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Редко лактацидоз.

Со стороны психики:

Часто патологические сны, тревожность и депрессия (тяжелая в 1,6% случаев), бессонница.

Нечасто аффективная лабильность, агрессия, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, паранойя, попытка суицида, суицидальные мышления.

Редко невроз * бред *, завершенный суицид *.

Со стороны нервной системы:

Очень часто головная боль, головокружение.

Часто нарушение церебральной координации и равновесия, нарушение внимания, сонливость.

Нечасто ажитация, амнезия, атаксия, патологическая координация, судороги, непоследовательная речь, тремор.

Со стороны органов зрения:

Нечасто нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Нечасто звон в ушах, вертиго.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто диарея, тошнота, рвота.

Часто боль в животе, вздутие живота, метеоризм, диспепсия, повышение уровня амилазы (в том числе панкреатического амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови.

Нечасто: панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто увеличение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ; гипербилирубинемия.

Нечасто острый гепатит.

Редко печеночная недостаточность *, печеночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень часто высыпания (тяжелой степени <1%).

Часто зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации).

Нечасто ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Редко фотоаллергические дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто повышение уровня КФК.

Нечасто рабдомиолиз, мышечная слабость, миалгия.

Редко остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам) (см. Раздел «Особенности применения»), миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Нечасто повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони).

Редко почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит) *, несахарный почечный диабет.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто гинекомастия, снижение либидо.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто диарея, рвота, тошнота.

Часто анорексия, ксеростомия, боль в животе, повышение уровня липазы сыворотки крови, повышение уровня амилазы (в том числе панкреатического амилазы), диспепсия, метеоризм, повышенный аппетит.

Нечасто: панкреатит.

Нарушение общего состояния и связанные со способом применения препарата:

Очень часто астения.

Часто боль, усталость.

* Эта побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении Эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата. Частота установлена ​​методом статистического подсчета, исходя из общего количества пациентов, которые получали любые компоненты с фиксированной дозы комбинации.

Описание отдельных побочных реакций

высыпания

В клинических исследованиях применения эфавиренза высыпания характеризовалось, как правило, макулопапулезная сыпь кожи легкой и средней степени тяжести, и возникало в течение первых двух недель после начала лечения эфавирензом. У большинства пациентов высыпания исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии эфавирензом. Применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата можно восстановить у пациентов, прекративших терапию из-за возникновения высыпания. При возобновлении лечения рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренза, компонента препарата. В контролируемых клинических исследованиях эфавиренза симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени тяжести) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени тяжести - в 2%), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения эфавирензом и исчезали после первых 2-4 недель лечения. Прием препарата на голодный желудок и перед сном улучшает переносимость таких симптомов (см. Раздел «Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарата может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск возникновения неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см . раздел «Особенности применения»).

почечная тубулопатия

Следующие побочные реакции, указанные выше под названиями систем организма, могут возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии, вызванной тенофовиром дизопроксила, а именно : рабдомиолиз , остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам) , гипокалиемия , мышечная слабость , миопатия и гипофосфатемия . Все это не считается причинами, связанными с препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат в отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Печеночная недостаточность при применении препарата е фавиренз

Согласно постмаркетинговый опытом, печеночная недостаточность, в том числе случаи у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантная течением, в некоторых случаях прогрессируя к необходимости трансплантации или летальному исходу.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение препарата Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат и диданозину Не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системной экспозиции диданозину, что в свою очередь повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщалось о панкреатит и лактацидоз, иногда с летальным исходом.

метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела , уровня липидов крови и глюкозы (см. «Особенности применения» ).

Влияние на кости при применении препарата тенофовир дизопроксила у подростков

Эффект тенофовир-дизопроксила на костную массу у подростков является специфической теоретической проблемой безопасности. Оценка побочных реакций основана на одном рандомизированном исследовании, происходило среди 87 ВИЧ-1 инфицированных пациентов в подростковом возраста (12-18 лет), получавших лечение с тенофовиром дизопроксила (N = 45) или плацебо (N = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Результаты исследования костей, которые наблюдались у детей в возрасте от 12 лет, такие как увеличение обновления костной ткани, соответствуют тем, которые наблюдались у взрослых клинических испытаниях (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции в бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (например, базедова болезнь) однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Отдельные группы пациентов

дети

Данные о безопасности исследований, в ходе которых пациенты в возрасте до 10 лет принимают комбинированную таблетку, отсутствуют. В исследованиях с эмтрицитабином, в дополнение к побочных реакций, были обнаружены среди взрослых, у детей чаще наблюдались следующие побочные реакции: часто - анемия (9,5%), часто - изменение окраски кожи (усиление пигментации) (31,8% ). Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших лечение тенофовиром динопроксилу, совместимы с теми, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовир дизопроксила среди взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Применение комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек является ослабленной, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Эфавиренз / Эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат у таких пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку тенофовир дизопроксила может вызвать токсичность почек, любому пациенту с легким ухудшением функции почек, который принимает препарат Эфавиренз / Эмтрицитабин / Тенофовира дизопроксила фумарат, рекомендуется внимательно следить за функциями почек.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ / ВГВ или ВГС

Очень малый клинический опыт относительно пациентов с ко-инфекцией ВГВ и ВГС. Побочные реакции Эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ / ВГВ или ВИЧ / ВГС, были похожи на реакции у пациентов, инфицированных ВИЧ, без ко-инфекции. Однако, как и следовало ожидать в данных пациентов, повышение АСТ и АЛТ происходило чаще, чем среди общих ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после прекращения лечения

Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекративших лечение, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением (см. Раздел «Особенности применения»).

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения. Это позволяет проводить постоянный мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщить о любых побочных реакциях владельца регистрационного удостоверения на лекарственное средство или, если это возможно, через национальную систему отчетности.

Срок годности Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат

2 года.

Условия хранения Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Дизопроксила Фумарат

Хранить в плотно закупоренной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере HDPE. По 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СТРАЙДС ФАРМА сайенс ЛИМИТЕД.

Strides Pharma Science Limited.

Местонахождение производителя

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талука, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India.

Заявитель.

СТРАЙДС ФАРМА сайенс ЛИМИТЕД.

Strides Pharma Science Limited.

Местонахождение заявителя.

Opp IIM, Страйдс Хаус, Билекахалли, Баннергхатта Роуд, Бангалор - 560076, Индия.

Opp IIM, Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road, Бангалор - 560 076, Индия.