Эрлотиниб-Тева таблетки

Эрлотиниб-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эрлотиниб-Тева таблетки 25 мг, 100 мг, 150 мг. Описание и применение Erlotinib-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Эрлотиниб-Тева таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эрлотиниба 25 мг или 100 мг, или 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг 109,28 мг, 163,93 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид гидрофобный, гипромеллоза 6 МПа.с, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А105 на одной стороне.

таблетки, покрытые оболочкой 100 мг белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А116 на одной стороне.

таблетки, покрытые оболочкой 150 мг белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А127 на одной стороне.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Код ATH L01X E03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирования фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста клеток и / или их гибели.

Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в мутировавших домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящего передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR наблюдается регрессирования опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывания. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4:00 после перорального приема. Исследование при участии здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи.

Распределение. Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких и 1 с раком гортани), которые принимали эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани. Это соответствует всего в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов, главным образом при участии CYP3А4, в меньшей степени - CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и 1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Выделяют три основных пути метаболизма: 1) О-деметилирования одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одного из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitroи на моделях опухолей in vivo . Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Вывод. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками - небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л / ч с медианой периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной концентрации в плазме крови составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрации общего билирубина сыворотки, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба. Это было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составляло 1056 нг / мл у лиц, которые не курят, и 689 нг / мл у лиц, которые курят, при этом среднее соотношение между курильщиками и лицами, которые не курят - 65,2% (95% доверительный интервал (ДИ): 44,3-95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг· Ч / мл у лиц, которые не курят, и 6718 нг · ч / мл у лиц, которые курят, со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7-54,3; р <0,0001) . Среднее геометрическое для C24 ч составляло 288 нг / мл у лиц, которые не курят, и 34,8 нг / мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95% ДИ: 4,82-30,2; р = 0, 0001).

В базовом исследовании ИИИ фазы у пациентов-курильщиков с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная концентрация в плазме крови эрлотиниба составила 0,65 мкг / мл (n = 16), что почти в 2 раза ниже, чем у бывших курильщиков или у пациентов, которые никогда не курили (1,28 мкг / мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением воображаемого плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорцийне рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная концентрация в плазме крови после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжал курить, в этом исследовании была равна 1,22 мкг / мл (n = 17).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, тем, кто курит, рекомендуется прекратить курить во время приема эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение концентрации в плазме крови препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотиниба, полученных в 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влиял на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования при участии детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования при участии пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени . Эрлотиниб преимущественно выводится через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг · ч / мл и 805 нг / мл соответственно по сравнению с 29300 нг ·ч / мл и 1090 нг / мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью вывода эрлотиниба.

Нарушение функции почек . Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах, менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимую связь не наблюдалось между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина, однако нет данных относительно пациентов с клиренсом креатинина <15 мл / мин.

Клинические характеристики

Эрлотиниб-Тева Показания

Немелкоклеточным раком легких

Первая линия лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб-Тева также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местно или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб-Тева показан, если другие варианты лечения считаются неподходящими.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечение не продемонстрировано у пациентов с опухолями, которые не имеют рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева следует учитывать факторы, связанные с пролонгированным выживаемостью.

Преимуществ по выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местно раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотиниба или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронирования UGT1A1 in vitro . Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При совместном применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не менялась. Подобным образом экспозиция активного метаболита увеличивалась на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом дозу эрлотиниба можно уменьшить.

Предварительное лечение или одновременное применение эрлотиниба не приводил к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4, мидазолама и эритромицина, однако отмечалось снижение биодоступности мидазолама при пероральном приеме до 24%. В ходе другого клинического исследования было показано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4 / 2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно этим метаболическим путем. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронирования (например, болезнь Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно CYP3A4, в меньшей степени - CYP1A2. Вне ее метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическом клиренса эрлотиниба. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или является их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней), мощным ингибитором CYP3A4, привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо быть осторожным, назначая эрлотиниб с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицин, кларитромицин. При необходимости дозу эрлотиниба следует уменьшить, особенно в случае развития токсичности.

Мощные индукторы активности CYP3А4 усиливают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней), мощного индуктора CYP3A4, приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При условии одновременного введения рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Поэтому следует избегать одновременного применения эрлотиниба и индукторов CYP3А4. Если пациент нуждается сопутствующего лечения эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе функции почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). В случае хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно в случае одновременного применения с другими индукторами, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum ). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. Если возможно, следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Если пациент получает антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдукованои миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и у тех, кто курит, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию в плазме крови в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно через 24 часа после применения эрлотиниба. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения эрлотинибом в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови в случае курения. В исследовании CURRENTS не было обнаружено никаких свидетельств, подтверждающих пользу от повышения дозы эрлотиниба до 300 мг, если сравнивать с рекомендованной дозе 150 мг, у курильщиков. Данные по безопасности были сопоставимы при применении доз 300 мг и 150 мг, однако отмечалось увеличение частоты случаев высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших высокую дозу эрлотиниба.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, например циклоспорина и верапамила, может привести к нарушению распределения и / или вывода эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, например токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда эрлотиниб назначали по 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучались, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Итак, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. Если есть необходимость в терапии антацидными средствами при лечении эрлотинибом, такие лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы эрлотиниба. Если назначать ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом эрлотиниба, то есть эрлотиниб следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к повышению AUC0-48 общей платины на 10,6%. Несмотря на статистическую значимость, диапазон такой разницы не считается клинически значимым. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушения функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может вызывать увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в сочетании с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, влиять на действие ингибиторов EGFR, в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавших деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

Рассматривая эрлотиниб как первую линию лечения или как поддерживающее лечение при местно или метастатическом НМКРЛ, важно провести исследование на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. При этом следует соблюдать местных стандартов медицинской практики, применять надлежащим образом валидированный, надежный и чувствительный тест с предварительно определенным пороговым значением для положительности и доказанной приемлемостью для определения статуса мутации EGFR, используя опухолевую ДНК, полученную из образца ткани или вильноциркулюючу ДНК (cfDNA), полученную из образца крови (плазмы). В случае получения отрицательных результатов на активирующие мутации при использовании вильноциркулюючои ДНК из плазмы следует по возможности провести тканевый тест, так как возможны ложноотрицательные результаты плазменного теста.

Применение пациентам, которые курят

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимым.

Интерстициальное заболевание легких

У пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМКРЛ, рака поджелудочной железы или других распространенных солидных опухолей, нечасто сообщалось о случаях явлений, подобных интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМКРЛ, которые получали плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НМКРЛ (за исключением исследований I фазы и несравнимых исследований II фазы учитывая отсутствие контрольных групп), частота явлений, подобных ИЗЛ, составила 0,9% при применении эрлотиниба по сравнению с 0,4% в контрольной группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, где получали гемцитабин и плацебо. У пациентов с подозрением на наличие ИЗЛ-подобных явлений были диагностированы следующие заболевания: пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит в результате реакций гиперчувствительности, интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрация легких и альвеолит. Симптомы появлялись в течение нескольких дней или месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись сопутствующие факторы, или факторы, которые способствовали появлению этих расстройств, такие как сопутствующая или предыдущая химиотерапия, предшествующая лучевая терапия, паренхиматозное заболевания легких, метастатическое заболевания легких или легочные инфекции. В исследованиях, которые проводились в Японии, наблюдалась более высокая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%).

При внезапном возникновении у пациентов новых и / или прогрессирующих невыясненных легочных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, лечение эрлотинибом следует прекратить до диагностического обследования. Состояние пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить относительно вероятного развития ИЗЛ-образной токсичности. В случае диагностирования ИЗЛ лечения эрлотинибом следует прекратить и начать соответствующие терапевтические мероприятия, если нужно.

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась в около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. Умеренную или тяжелую диарею необходимо лечить, например, лоперамидом. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшить дозу. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Уменьшение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, что сопровождается обезвоживанием, следует приостановить терапию эрлотинибом и принять соответствующие меры по лечению дегидратации (см. Раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и / или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случае возникновения тяжелой или стойкой диареи или других нарушений, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно в случае сопутствующей химиотерапии или применения других препаратов, наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилым возрастом) лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови. особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно в случае сопутствующей химиотерапии или применения других препаратов, наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилым возрастом), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови. особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно в случае сопутствующей химиотерапии или применения других препаратов, наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилым возрастом), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные). К факторам, затрудняют интерпретацию, принадлежат уже имеющиеся заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у таких пациентов необходимо периодически контролировать функцию печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени лечение эрлотинибом следует приостановить (см. Раздел «Побочные реакции»). Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, получающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечного перфорации, что наблюдается редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенная средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и / или химиотерапию на основе таксанов, а также пациенты с язвенной болезнью или Дивертикулярная болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечного перфорации лечения эрлотинибом следует отменить окончательно (см. Раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезный, пухирцевих или эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом приостанавливают или отменяют. У пациентов с буллезным и эксфолиативный поражением кожи следует провести обследование по кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными установок.

Со стороны органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение таких состояний: воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и / или покраснение глаз, - следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечения эрлотинибом приостанавливают или отменяют. В случае выявления кератита необходимо тщательно взвесить преимущества и риски от продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или сильной сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образование язв. Перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения с лекарственными средствами этих типов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, таким образом, по его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения указанных лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Натрий. Одна таблетка этого лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), так препарат считается «безнатриевим».

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Нет достаточных данных относительно применения эрлотиниба беременным. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родильных аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины, способные к деторождению

Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется избегать беременности во время лечения эрлотинибом. В период терапии и по меньшей мере в течение 2 недель после ее завершения следует пользоваться надежными методами контрацепции. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

кормление грудью

Неизвестно, выводится эрлотиниб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эрлотиниба на выработку грудного молока или о выделении эрлотиниба в грудное молоко не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно, матерям рекомендуется не кормить младенцев грудью во время применения эрлотиниба и в течение не менее 2 недель после получения последней дозы препарата.

фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили, однако действие эрлотиниба не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения Эрлотиниб-Тева и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб-Тева должен проводить врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациенты с немелкоклеточным раком легких

Необходимо провести тестирование на мутации EGFR в соответствии с зарегистрированных показаний.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Эрлотиниб-Тева составляет 150 мг. Принимать не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды.

Пациенты с раком поджелудочной железы

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Эрлотиниб-Тева составляет 100 мг. Принимать не менее чем за 1:00 до или через 2:00 после еды, в сочетании с гемцитабином (см. Инструкцию по применению гемцитабина, показания - рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не являются сыпь, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотиниб-Тева.

При необходимости коррекции дозы, дозу следует снижать поэтапно по 50 мг (см. Раздел «Особенности применения»). Эрлотиниб-Тева выпускается в дозировках 25 мг, 100 мг и 150 мг. При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была подобной у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева пациентам с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлотиниб-Тева необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба для пациентов с тяжелой дисфункцией печени (АСТ / СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз) и АЛТ / СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминазы) превышают верхнюю границу нормы более чем 5 раз) не изучали.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов с нарушением функции почек (концентрация в сыворотке крови креатинина более чем 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы) не изучали. Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Эрлотиниб-Тева не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациенты, которые курят

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для пациентов с НМКРЛ, которые курят, составляет 300 мг. При применении дозы 300 мг не отмечалось повышения эффективности при терапии второй линии, которая проводилась в случае неэффективности химиотерапии, если сравнивать с рекомендованной дозе 150 мг у пациентов, которые продолжают курить. Показатели безопасности были аналогичными при применении доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось увеличение в количественном выражении частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших высокие дозы эрлотиниба. Лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение.

Дети

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Тева детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг у пациентов с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

лечение

При подозрении на передозировку лечение следует прекращать и проводить симптоматическую терапию.

Побочные эффекты

Результаты оценки безопасности эрлотиниба базируются на данных более 1500 пациентов, получивших хотя бы одну дозу эрлотиниба 150 мг в качестве монотерапии, и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

В таблице 1 приведены побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях на фоне применения эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией, с указанием частоты и степени согласно общим критериям токсичности Национального института рака (США) (NCI-CTC). В перечень вошли побочные реакции, которые были отмечены как минимум у 10% пациентов (в группе эрлотиниба) и возникали чаще (≥3%) у пациентов, лечившихся эрлотинибом, чем у пациентов из группы сравнения. Другие побочные реакции, включая отмеченными в других исследованиях, обобщены в таблице 2.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях (таблица 1), приведены в соответствии с классом систем органов MedDRA. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Немелкоклеточным раком легких (эрлотиниб в качестве монотерапии)

Терапия первой линии пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании ИИИ фазы ML20650, которое проводилось с участием 154 пациентов, оценивалась безопасность применения эрлотиниба как терапии первой линии в 75 пациентов с НМКРЛ и EGFR-активирующими мутациями, при этом у этих больных не было выявлено новых опасных явлений.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, лечившихся эрлотинибом в исследовании ML20650, были высыпания и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), в основном 1 и 2 степени тяжести, которые исчезали без лечения. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдалось. Сыпь и диарея стали причиной отмены эрлотиниба у 1% пациентов. Коррекция дозы (приостановление терапии или снижение дозы) через высыпания и диарею требовалась в 11% и 7% пациентов соответственно.

поддерживающая терапия

В двух других рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли для поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием всего 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМКРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых опасных явлений идентифицировано не было.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, лечившихся эрлотинибом в исследованиях BO18192 и BO25460, были высыпания (BO18192: любой степени - 49,2%, 3 степени - 6,0%; ВО25460: любой степени - 39, 4%, 3 степени - 5,0%) и диарея (BO18192: любой степени - 20,3%, 3 степени - 1,8%; ВО25460: любой степени - 24,2%, 3 степени - 2 , 5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. В исследовании ВО18192 высыпания и диарея стали причиной отмены эрлотиниба 1% и <1% пациентов соответственно, тогда как в исследовании ВО25460 не было преждевременного прекращения лечения эрлотинибом через высыпания или диарею. Коррекция дозы (приостановление терапии или снижение дозы) через высыпания и диарею требовалась в 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и в 5,6% и 2,

Терапия второй и последующих линий

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб назначался в качестве терапии второй линии) частыми побочными реакциями были высыпания (75%) и диарея (54%), в основном 1 и 2 степени тяжести, которые исчезали без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно в 9% и 6% пациентов, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выбытия из исследования 1% пациентов. Снижение дозы через высыпания и диарею требовали 6% и 1% пациентов соответственно.

В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.

В общем, сыпь были эритематозными или папулопустульознимы, легкой или умеренной степени тяжести, которые могли возникать или усиливаться на участках кожи, которые находились под влиянием солнечных лучей. Пациентам, бывают на солнце, рекомендуется носить защитную одежду и / или применять солнцезащитные средства (например, минераловмисни).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба и гемцитабина высыпания и диарея 3/4 степени тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения высыпаний - 10 дней, до начала диареи - 15 дней. В 2% больных высыпания и диарея требовали уменьшения дозы, а в около 1% пациентов - прекращение участия в исследовании.

Таблица 1.

Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов в исследовании BR.21 (лечение эрлотинибом) и РА.3 (лечение эрлотинибом и гемцитабином), а также побочные реакции, возникающие чаще (≥3%), чем при применении плацебо, в исследовании ВR.21 и исследовании РА.3

* Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без, включая пневмонией, сепсисом и воспалением подкожной клетчатки.

** Может вызывать обезвоживание, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Висипи включали акнеформний дерматит.

- отвечает количеству ниже предельного значения.

Таблица 2.

Обобщенные данные по побочных реакций в зависимости от частоты

1 В клиническом исследовании РА.3.

2 Включая врастанием ресниц, чрезмерным ростом и утолщением ресниц.

3 Включая летальным исходом у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. Раздел «Особенности применения»). Высокая частота зарегистрирована у пациентов из Японии (см. Раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с сопутствующим применением варфарина, а некоторые - с сопутствующим применением НПВС (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 Включая повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Эти явления были очень частыми в клиническом исследовании РА.3 и частыми в клиническом исследовании BR.21. Случаи были преимущественно легкими и умеренными по тяжести, временными по характеру или связаны с метастазами в печень.

6 Включая летальным исходом. Усложняющих факторов были наличие заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических препаратов (см. Раздел «Особенности применения»).

7 Включая летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Срок годности Эрлотиниб-Тева

2,5 года.

Условия хранения Эрлотиниб-Тева

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Síndan Farma SRL.

Местонахождение производителя

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.