Эндастазол таблетки

Эндастазол инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эндастазол таблетки 100 мг. Описание и применение Endastazol, аналоги и отзывы. Инструкция Эндастазол таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: цилостазол (cilostazol).

1 таблетка содержит цилостазол 100 мг.

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета, с насечкой с одной стороны, диаметром около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные части.

Фармакологическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которая оценивается по абсолютной дистанцией при перемежающейся хромоты (или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% от плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирования эффективное против ряда агреганты (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирования продолжается до 12:00, а после завершения приема цилостазолу восстановления агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазолу на липиды, которые циркулируют в плазме крови.

Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не вызывало увеличение уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При регулярном приеме цилостазолу в дозе 100 мг дважды в д обу у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. С max цилостазолу и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазолу и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозирования. Явный период полувыведения цилостазолу составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита - дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4 - 7 раз выше антитромботической активностью, чем начальнаявещество, а 4'-транс-Гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазолу. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов примерно с тановл я т ь 41% и 12% от концентрации цилостазолу соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма, в дальнейшем метаболиты выводятся i с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, - CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C19 и еще в меньшей степени - CYP1A2.

Вывод.

Главный путь выведения - с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазолу выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазолу. Примерно 30% начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-Гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Распределение.

Цилостазол связывается с белками на 95 - 98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-Гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазолу индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазолу и его метаболитов не зависела во многом от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазолу была на 27% выше, а максимальная концентрация и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем в лиц с нормальной функцией почек. С max и AUC дегидрометаболиту были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек сравнений в с пациентами с нормальной функцией почек. С max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазолу были на 173% и 209% выше в лиц i с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных по пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Эндастазол Показания

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейном).

В качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательство не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания

- чувствительность к цилостазолу или любого компонента препарата

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл / мин)

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

- застойная сердечная недостаточность

- беременность;

- любая известная склонность к кровотечению (например активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия);

- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;

- тяжелая тахиаритмия в анамнезе

- одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ с Антитромбоцитарная активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23-25% угнетение АДФ-индуцированной ex vivo агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали аспирин и цилостазол по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства

Совместный прием цилостазолу и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненный время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и совместном применении с цилостазолом, не приводило к значительному суммарного воздействия на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазолу с любыми антикоагулянтами средствами. Нужно рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных / антикоагулянтных средств.

Более высокая частота случаев кровоизлияний наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазолу в ходе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например варфарин)

При однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, которые принимают цилостазол с любым антикоагулянты средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных / антикоагулянтных средств.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Цилостазол значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени - CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарные активность, в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-Гидроксиметаболит, активность которого равна 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32% и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Возможно снижение дозы цилостазолу до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием цилостазолу с эритромицином (ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводило к увеличению значения AUC цилостазолу на 72%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболиту на 6% и увеличением AUC на 119% 4'-транс-гидрокси-метаболита.

С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 34% при одновременном его применении с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицин).

Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазолу на 117%, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболиту на 15% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 87%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).

Применение цилостазолу с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводит к увеличению AUC цилостазолу на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболиту на 4% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазолу с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного влияния на фармакокинетику цилостазолу. В связи с этим корректировки дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может предоставить клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазолу.

Применение цилостазолу с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазолу на 22%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболиту на 68% и снижением AUC 4ьтранс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 47% при одновременном приеме с препаратом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с препаратом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазолу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазолу со статинами, которые метаболизируются ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазолу ни был исследован. Теоретически антитромботическая действие может быть изменена, поэтому необходим мониторинг в случае случае цилостазолу с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курения (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазолу в плазме крови на 18%.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазолу с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождается рефлекторной тахикардией.

Особенности применения

Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмии и / или артериальной гипотензии. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызвать стенокардию.

Пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, которые перенесли нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда / коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев или с тяжелой тахиаритмиями в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу пациентам с эктопией предсердий и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазолу необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений при хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазолу следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали отдельные сообщения о гематологические отклонения, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластической анемией. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазолу. Однако несколько случаев панцитопенией и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, такие как гипертермия, боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеющиеся любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазолу следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось увеличение уровней цилостазолу в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Следует с осторожностью назначать пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазолу с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу с любыми другими антикоагулянтами средствами.

Эффект торможения нападения инсульта, проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомные ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазолу беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол нельзя принимать в период беременности.

Кормления грудью.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазолу в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность.

Цилостазол обратимо ухудшает фертильность самок мышей, но не для других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность, так как при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения Эндастазол и дозы

Дозировка .

Рекомендуемая доза - по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до еды или через 2:00 после приема пищи утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальная концентрация в плазме крови (max), что увеличивает риск побочных реакций. Цилостазол должны назначать врачи с опытом лечения перемежающейся хромоты. Если в течение 3 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием гиполипидемических и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина> 25 мл / мин специальная коррекция дозы препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл / мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу нужно менять. Отсутствуют данные по пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети

Препарат рекомендован для применения детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка

Информация о острая передозировка ограничено. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациенты следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо очистить желудок с помощью индукции рвоты или путем промывания.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30%), диарея (> 15%) и нарушения работы кишечника

(> 15%). Эти реакции, как правило, имели легкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Побочные эффекты, которые иногда могут возникнуть при применении цилостазолу, перечислено в таблице ниже.

Частота побочных реакций:

очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Частота побочных реакций, которые наблюдались в период послерегистрационного применения, считается неизвестной (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Увеличение количества случаев сердцебиение и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут повлечь рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовали прекращения лечения в ≥3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (которые возникали с частотой 1,1%).

Цилостазол сам по себе может быть связан с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, имеет такое же действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Срок годности Эндастазол

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения Эндастазол

Данный препарат не требует особого температурного режима хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Алкалоид АД Скопье /

ALKALOID AD Скопье.

Местонахождение производителя

Бульвар Александра Македонского, 12 Скопье, 1000, Республика Северная Македония /

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.