Эпклюза таблетки

Эпклюза инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эпклюза таблетки . Описание и применение Epkljuza, аналоги и отзывы. Инструкция Эпклюза таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир и 100 мг велпатасвиру;

Вспомогательные вещества: кополивидон; целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; магния стеарат пленочная оболочка: Opadry II Red 85F15797 (спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета ромбовидной формы с гравировкой «GSI» с одной стороны и «7916» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Софосбувир - это пангенотипичний ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), что существенно важной для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидный О лекарственных препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму к образованию фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS-461203), который может включаться в РНК HCV полимеразы NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором полимеразы ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир - это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, существенно важный для репликации РНК и сборка вирионов HCV. Исследование селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвиру направлена против NS5A.

противовирусная активность

Значение концентрации софосбувир и велпатасвиру с 50% -ной эффективностью (EC50) против полноразмерных или причудливых РЕПЛИКОН, что кодирующие последовательности NS5B и NS5A с лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значение EC50 для софосбувир и велпатасвиру против клинических изолятов представлен в таблице 2.

Таблица 1. Активность софосбувир и велпатасвиру против полноразмерных или причудливых лабораторных РЕПЛИКОН

Н / Д = Нет данных

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b Для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1b, которые несут гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a.

c Данные из разных штаммов полноразмерных РЕПЛИКОН NS5A или причудливых РЕПЛИКОН NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащих полиморфизмы L31 или M31.

d Данные по причудливого РЕПЛИКОН NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9-184.

Таблица 2. Активность софосбувир и велпатасвиру против переходных РЕПЛИКОН, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Н / Д = Нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияла на противо-HCV активность софосбувир, однако в 13 раз снижала против-HCV активность велпатасвиру по РЕПЛИКОН HCV генотипа 1a.

Оценивания софосбувир в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала ни антагонистического воздействия, который заключался бы в сокращении уровней РНК HCV в клетках РЕПЛИКОН.

резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир связана с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипа РЕПЛИКОН. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в РЕПЛИКОН генотипа 1-6 привел к снижению чувствительности к софосбувир в 2-18 раз и снижение способности к репликации вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувир (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующего замещения S282T, была меньше по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B дикого типа, на что указывало 8,5 -24-кратное увеличение 50% -ной МПК (IC50).

В условиях in vitroбыли отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАС) и отобранными в 2 или более генотипа, были F28S, L31I / V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАС NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K - в генотипе 1b, C92T и Y93H / N - в генотипе 2b, Y93H - в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q / R - в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру .

В клинических исследованиях

Пациент и без цирроза и пациент и с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Епклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа . Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

Со 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАС NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАС NS5A L31I / V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАС NS5A. Никаких ВАС NS5B к нуклеозидных ингибиторов (НЕТ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

С 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалась во всех 10 пациентов при отсутствии ответа (в 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрирована на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАС NS5B к НЕТ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, которые получали препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАС NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Со 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАС NS5A Y93H при отсутствии ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (<5%) ВАС NS5B к НЕТ N142T и E237G при отсутствии ответа. Данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (<5%), а также L159F.

Влияние наличии на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). С 1035 пациентов, проходивших лечение софосбувир / велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациенты были включены в анализ ВАС NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой устойчивого вирусологического ответа (СВВ12), ни отсутствие вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус в 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАС NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели высшее наличие ВАС NS5A (70%,

ВАС на исходном уровне не имели значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложены в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАС NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту СВВ12 , чем пациенты без замены Y93H, после лечения лекарственным средством Епклюза течение 12 недель , кратко изложены в таблице 4. в исследовании ASTRAL-3 ВАС Y93H был обнаружен на исходном уровне в 9% пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A на исходном уровне или без по генотипу HCV (исследование ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

ВАС NS5B к НЕТ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута во всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАС NS5B к НЕТ, включая N142T, L159F, E / N237G , C / M289L / I, L320F / I / V, V321A / I и S282G + V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлд-Пью-Туркота)

Проведено анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). С 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАС NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, у 29% (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАС NS5A: 29% (19 из 66), 75% (3 из 4), 15% (2 из 13) и 50% (1 из 2) пациентов с HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на исходном уровне в группе лечения Епклюза + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на исходном уровне с генотипом HCV (исследование ASTRAL-4)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого имелись на исходном уровне ВАС NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАС NS5B к НЕТ (N142T и L159F), во всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАС NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувир замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещения в NS5A полностью чувствительны к софосбувир. Софосбувир и велпатасвир были полностью активными против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Эффективность лекарственного средства Епклюза ни оценивали у пациентов, у которых предшествующее лечение по другим схемам, включавших ингибитор NS5A, не дало ответа.

педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам дало отсрочку для исполнения обязательства представить результаты исследований лекарственного средства Епклюза в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (см. Раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению педиатрическим пациентам).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лекарственного средства Епклюза включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12% общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдалась у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте <65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика.

абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру оценивались в здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема лекарственного средства Епклюза софосбувир быстро абсорбировавшийся, а медианная максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 1:00 после приема. Медианная максимальная концентрация в плазме GS-331007 наблюдалась через 3:00 после приема. Медианная максимальная концентрация велпатасвиру наблюдалась через 3:00 после приема.

На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0-24 для софосбувир (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвиру (n = 1425) составило 1260, 13970 и 2970 нг • ч / мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру составило 566, 868 и 259 нг / мл соответственно. Значение AUC0-24 и Cmax для софосбувир и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с HCV. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значение AUC0-24 и Cmax для велпатасвиру были ниже соответственно на 37% и 41% в HCV-инфицированных пациентов.

Влияние приема пищи

По сравнению с применением натощак, применение разовой дозы лекарственного средства Епклюза с едой со средним содержанием жира (~ 600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жира) приводило к повышению на 34% и 21% соответственно значение AUC0-inf и на 31% и 5% соответственно значения Cmax для велпатасвиру. Средний или высокое содержание жира в пище повышал значение AUC0-inf софосбувир на 60% и 78% соответственно но существенно не влиял на значение Cmax софосбувир. Средний или высокое содержание жира в пище не менял значение AUC0-inf GS-331007, но приводил к уменьшению на 25% и 37% соответственно значения Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой в HCV-инфицированных пациентов, получавших препарат Епклюза вместе с пищей или без пищи. Лекарственное средство Епклюза можно применять независимо от приема пищи.

распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1 мкг / мл-20 мкг / мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C] -софосбувиру соотношение [14C] -радиоактивное соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Велпатасвир на> 99,5% связывается с белками плазмы крови человека, и связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09 мкг / мл-1,8 мкг / мл. После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг [14C] -велпатасвиру соотношение [14C] -радиоактивное соединений в крови и плазме составило от 0,52 до 0,67.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфат GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемая катепсина человека A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1) и расщепление фосфорамидату нуклеотидзвьязуючим белком 1 с гистидиновимы триадами (HINT1) с последующей фосфориляции путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному обратном фосфорилированию и которому не хватает действия против HCV in vitro.Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приема [14C] -софосбувиру в дозе 400 мг GS-331007 приходилось примерно> 90% общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После однократного приема [14C] -велпатасвиру в дозе 100 мг большинство (> 98%) радиоактивных соединений в плазме приходилась на выходной препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильни и деметилированные производные велпатасвиру. Неизмененный велпатасвир является основным соединением, выделяется с калом.

вывод

После разового приема [14C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема лекарственного средства Епклюза составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После разового приема [14C] -велпатасвиру в дозе 100 мг среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений составило 95%: примерно 94% и 0,4% вывода с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основной соединением в составе кала и составил в среднем 77% принятой дозы моногидроксильований велпатасвир составил 5,9% и деметилированного велпатасвир составил 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвиру. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвиру после приема лекарственного средства Епклюза составлял примерно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Значение AUC велпатасвиру растет почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25-150 мг. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200-1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувир / велпатасвиру

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие в лекарственной взаимодействия с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: помпы, экспортирует желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолат (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеина, связывается с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или протеина множественной резистентности и вывод токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и возраст

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с расовой принадлежности и пола пациента не было обнаружено для софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18-82 года) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувир исследовалась у пациентов, не инфицированы HCV с нарушением функции почек легкой (eGFR ≥ 50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), среднего (eGFR ≥ 30 и <50 мл / мин / 1,73 м2) и тяжелой степени (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН), которая нуждается в гемодиализе, после приема одной дозы софосбувир 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл / мин / 1,73 м2), значение AUC0-inf софосбувир было на 61%, 107% и 171% выше при нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0-inf GS-331007 было на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТХНН значение AUC0-inf софосбувир было на 28% выше в случае приема софосбувир за 1:00 до гемодиализа и на 60% выше в случае приема через 1:00 после гемодиализа. Значение AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТХНН, которые принимали софосбувир за 1:00 до или через 1:00 после гемодиализа, было по крайней мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувир в дозе 400 мг были выведены 18% принятой дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувир в дозе 400 мг были выведены 18% принятой дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувир в дозе 400 мг были выведены 18% принятой дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика велпатасвиру изучалась после применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированы HCV, с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значение AUCinf велпатасвиру было на 50% выше у субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного применения софосбувир в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, и нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувир было на 126% и 143% выше при нарушении функции печени средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинического влияния на экспозицию софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвиру изучали после применением разовой дозы 100 мг велпатасвиру у пациентов, не инфицированы HCV с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвиру в плазме (AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвиру (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

масса тела

Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувир или велпатасвиру согласно анализу фармакокинетики в популяции.

педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру у детей не исследовалась (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Эпклюза Показания

Лекарственное средство Епклюза показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувир и велпатасвиру в плазме и привести к потери эффективности лекарственного средства Епклюза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку препарат Епклюза содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные в этих активных веществ отдельно, возможные в случае применения лекарственного средства Епклюза.

Потенциальное воздействие лекарственного средства Епклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов: P-гликопротеина, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Епклюза

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условиях in vitroнаблюдался медленный метаболический обмен велпатасвиру изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувир / велпатасвиру. Одновременное применение таких лекарственных средств с Епклюзою противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP умеренного действия (например окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза.Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Епклюза НЕ рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвиру в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным средством Епклюза, косвенные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP, или CYP450, не ожидается; лекарственное средство Епклюза можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может измениться во время лечения Епклюзою, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов.

Взаимодействие препарата Епклюза с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношение среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувир / велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувир как отдельными веществами, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувир / велпатасвиру. Таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 6. Взаимодействие лекарственного средства Епклюза с другими лекарственными средствами.

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Нет влияния = 1,00.

b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев.

c Принимается как Епклюза.

d Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать похожую взаимодействие.

f Предел биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.

g Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 50-200%.

Особенности применения

Лекарственное средство Епклюза не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувир в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия и параллельно с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без них. Механизм действия не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограниченным из-за клинические разработки софосбувир с противовирусными средствами прямого действия. Возможна потенциальная угроза жизни, поэтому амиодарон следует применять пациентам, которые получают лекарственное средство Епклюза, только если альтернативные антиаритмические терапии является непереносимых или противопоказаны.

Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением, после начала приема препарата Епклюза. Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под постоянным клиническим мониторингом в течение 48 часов.

Через долгий период полувыведения амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Епклюза.

Всех пациентов, получающих препарат Епклюза в комбинации с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов .

Пациенты, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувир / велпатасвиру пациентам, у которых лечение с другим ингибитор NS5A не дало результатов, нет. Однако на основе вариантов, связанных с резистентностью (ВАС) NS5A, что обычно наблюдаются у пациентов, у которых терапия с другими ингибиторами NS5A, фармакологии in vitro велпатасвиру и результатов лечения софосбувир / велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, с ВАС NS5A на исходном уровне, зачисленных в исследование ASTRAL, возможность лечения Епклюзою + Рибавирин в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Корректировать дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не исследовались безопасность лекарственного средства Епклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м2) или ТХНН, что требует гемодиализа. Если препарат Епклюза назначают в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина <50 мл / мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение с индукторами P-гликопротеина или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP среднего действия (например окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Епклюза. Сопутствующий прием лекарственных средств вместе с Епклюзою не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Епклюза продемонстрировал способность увеличивать экспозицию тенофовир, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, содержащие тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения лекарственного средства Епклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства Епклюза с таблеткой, что в фиксированной дозе содержит комбинацию элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции. пациенты, которые получают лекарственное средство Епклюза одновременно с элвитегравира / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовир. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата. должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовир. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата. должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовир. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата.

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

В течение или после лечения противовирусными средствами прямого действия регистрировались случаи реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые из них были летальными. Перед началом лечения для всех пациентов нужно провести скрининг для выявления HBV. Пациенты с коинфекцией HBV / HCV находятся в группе риска реактивации HBV, и поэтому они должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с текущими клинических руководств.

Цирроз класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота ни оценивали (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенью ни оценивали. Лечение лекарственным средством Епклюза согласно рекомендованному дозировкой (см. «Способ применения и дозы» ) нужно осуществлять на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Информации по применению софосбувир, велпатасвиру или лекарственного средства Епклюза беременными женщинами нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

софосбувир

Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные токсические воздействия на репродуктивную систему.

Не могли полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувир у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендуемой клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не выявили токсического влияния на репродуктивную систему.

В качестве меры пресечения, применение лекарственного средства Епклюза не рекомендуется во время беременности.

кормление грудью

Неизвестно, софосбувир, метаболиты софосбувир или велпатасвир выводятся с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали вывода велпатасвиру и метаболитов софосбувир в грудное молоко.

Риск для новорожденных / младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Епклюза не следует применять кормящим грудью.

репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства Епклюза на репродуктивную функцию людей недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие софосбувир и велпатасвиру на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяют одновременно с лекарственным средством Епклюза, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормления грудью см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Епклюза не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения Эпклюза и дозы

Лечение лекарственным средством Епклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Епклюза составляет одну таблетку, принимают перорально один раз в сутки с пищей или без пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 7. Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов HCV

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения») .

В случае применения в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина.

Приведенные ниже дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей.

Таблица 8. Рекомендации по доз рибавирина в случае применения с Епклюзою пациентам с декомпенсированным циррозом

Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг ( 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг ).

По модификаций доз рибавирина см. инструкцию по применению рибавирина.

В случае рвоты в течение 3:00 после приема препарата пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Епклюза. Если рвота состоится более чем через 3:00 после приема препарата, прием дополнительной дозы лекарственного средства Епклюза не нужен (см. Раздел «Фармакологические»).

Если доза лекарственного средства Епклюза была пропущена и со времени обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства Епклюза в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Епклюза.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть лечения Епклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Ни оценивали безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] <30 мл / мин / 1,73 м2) или ТХНН, что требует гемодиализа (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркота, но не пациентов с циррозом класса C (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические») .

педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

способ применения

Для перорального применения.

Пациентам следует глотать таблетку целиком, применяя вместе с пищей или без пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»). Через горький вкус рекомендуется не разжевывать но не розкришуваты покрытую оболочкой таблетку.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Самая задокументирована доза софосбувир и велпатасвиру составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления были сходными по частоте случаев и степени тяжести в зарегистрированных в группах плацебо. Эффекты при больших доз / экспозиций неизвестны.

Специальный антидот в случае передозировки лекарственным средством Епклюза отсутствует. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно устранять преимущественное циркулирующий метаболит софосбувир, GS-331007, с коэффициентом извлечения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному вывода велпатасвиру, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности лекарственного средства Епклюза основывается на объединенных данных клинического исследования фазы 3 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (с компенсированным циррозом или без), включая 1035 пациентов, получавших препарат Епклюза течение 12 недель.

Доля пациентов, окончательно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, составляла 3,2% из пациентов, получавших препарат Епклюза течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения лекарственным средством Епклюза течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших препарат Епклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства Епклюза оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркота получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель (n = 90), препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное средство Епклюза в течение 24 недель (n = 90). Такие нежелательные явления, наблюдавшиеся соответствовали ожидаемым клиническим осложнением декомпенсированного заболевания печени или известном профиля токсичности рибавирина у пациентов, получающих препарат Епклюза в комбинации с рибавирином.

С 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г / дл и 8,5 г / дл в течение лечения наблюдалось в 23% и 7% пациентов соответственно. Через нежелательные явления лечения рибавирином пришлось прекратить у 15% пациентов, проходивших лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель.

Описание отдельных побочных реакций

сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени и блокады сердца наблюдались при применении софосбувир в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия, при одновременном применении с амиодароном и / или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением препарата. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможные побочные реакции с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности Эпклюза

2 года.

Условия хранения Эпклюза

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой (PP) крышкой, оснащенной полной резьбой и защитой от детей, запечатанной алюминиевой фольгой методом индукционного запайки. Каждый флакон содержит 28 покрытых пленочной оболочкой таблеток с полиэфирным упаковочным материалом.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в 1 флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Галаад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя

Ида Бизнес и Технолоджи Парк Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.