Энтекавир таблетки

Энтекавир инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Энтекавир таблетки 0,5 мг, 1 мг. Описание и применение Entekavir, аналоги и отзывы. Инструкция Энтекавир таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: энтекавир;

1 таблетка содержит энтекавира 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата).

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, крахмал кукурузный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг Opadry White 13B58802 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг Opadry Pink 03B84566 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,5 мг : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» - с другой;

таблетки 1 мг : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATХ J05A F10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в форму активного трифосфата (TФ), которая имеет внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Конкурируя с естественным субстратом дезоксигуанозина ТФ, энтекавир-ТФ функционально подавляет 3 активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК с прегеномного РНК-месендженра, и (3) синтез положительной нити ДНК HBV. Энтекавир-TФ Ki для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкм. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимеразы α, β и δ со значениями Ki от 18 до 40 мкм. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не имели обоснованных побочных эффектов на синтез γ-полимеразы или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki> 160 мкмоль).

Противовирусная активность: энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение 50%, EC50) в концентрации 0,004 мкм в человеческих клетках HepG2, трансфецированных HBV дикого типа. Среднее значение EC50 для энтекавира против LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составило 0,026 мкм (диапазон 0,010-0,059 мкм). Рекомбинантные вирусы, кодирующих резистентные к Адефовир замены как rtN236T, так и rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавира.

Анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значение EC50 в пределах от 0,026 до> 10 мкм; низкие значения EC50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбрал для замещения M184I при микромолярных концентрациях, подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащих замещение M184V, показали потерю восприимчивости к энтекавира (см. Раздел «Особенности применения»).

В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин ни были антагонистамидо анти-HBVактивности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях ни был антагонистом к анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести НИОТ или эмтрицитабина.

Резистентность в культуре клеток:по сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещения rtM204V и rtL180M в пределах обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратную пониженную чувствительность к энтекавира. Включение дополнительных ETVr аминокислотных замен rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавира в культуре клеток. Замены, которые наблюдаются в клинических изолятов (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и / или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавира в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Ламивудин-резистентные штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотному замещением rtA181C, давали 16-122-кратное снижение фенотипической восприимчивости к энтекавира. Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 имеют умеренное влияние только на чувствительность к энтекавира и не наблюдались в отсутствии замены LVDr в более чем 1000 секвенирован образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с измененной HBV обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует пониженную способность к репликации в культуре клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция: энтекавир быстро абсорбируется с пиковыми концентрациями в плазме крови, происходящие между 0,5-1,5 часа. Биодоступность не определена. Исходя из экскреции неизмененного препарата с мочой, биодоступность оценивается по меньшей мере на 70%. Существует дозо-пропорциональное увеличение значений Cmax и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1-1 мг. Стационарное состояние достигается через 6-10 дней после однократного ежедневного приема с примерно двукратным накоплением. Cmax и Cmin в стационарном состоянии составляет 4,2 и 0,3 нг / мл, соответственно, для дозирования 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг / мл соответственно для 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентными у здоровых субъектов; поэтому обе лекарственные формы могут использоваться как взаимозаменяемые.

Введение 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводило к минимальной задержки в абсорбции (1-1,5 часа после приема пищи против 0,75 часа натощак), снижение Cmax на 44-46%, и уменьшение AUC на 18-20%. Ниже Cmax и AUC при приеме с едой не считаются клинически значимыми у пациентов, не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, невосприимчивых к ламивудина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение : расчетный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание белка с белком сыворотки крови человека in vitro составляет ≈ 13%.

Метаболизм: энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP450. После введения 14C-энтекавира не наблюдалось никаких окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов II фазы, глюкуроновой и сульфатных конъюгатов.

Вывод : энтекавир преимущественно выводится почками с выделением неизмененном виде в моче в стационарном состоянии примерно 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах 360-471 мл / мин, предполагая, что энтекавир испытывает как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. После достижения пиковых уровней плазменные концентрации энтекавира снижались в двоекспоненцийному порядке с конечным периодом полувыведения ≈ 128-149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет ≈ 2 раза при однократном ежедневном дозировке, свидетельствует об эффективном период полувыведения примерно 24 часа.

Печеночная недостаточность: фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были подобны тем, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. Через 4:00 гемодиализа удаляется ≈ 13% дозы, а 0,3% удаляется с помощью CAPD.

После трансплантации печени экспозиция энтекавира в HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n = 9) была примерно в 2 раза больше экспозиции у здоровых людей с нормальной функцией почек. Изменена функция почек способствовала увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Пол: AUC был на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки различий в КК и массе тела не было разницы в экспозиции мужчин и женщин.

Возраст: оценивали влияние возраста на фармакокинетику энтекавира, сравнивая лиц пожилого возраста в возрастном диапазоне 65-83 лет (средний возраст женщин 69 лет, мужчины 74 года) с молодыми людьми в возрастном диапазоне 20-40 лет (средний возраст женщины 29 лет), мужчины 25 лет). АUC был на 29% выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых субъектов, главным образом из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки на различия в КК и массе тела пациенты пожилого возраста имели 12,5% выше AUC, чем у молодых субъектов. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрастном диапазоне 16-75 лет, а не идентифицировал возраст как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира.

Раса : популяционный фармакокинетический анализ не идентифицировал расу как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы можно сделать только для групп белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было очень мало.

Педиатрическая популяция :стационарную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, не получавших ранее нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-позитивных в возрасте от 2 до <18 лет с компенсированным заболеванием печени. Экспозиция энтекавира среди лиц, не получавших ранее нуклеозидов и принимавших дозу энтекавира 0,015 мг / кг однократно в сутки до максимальной 0,5 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы 0,5 мг 1 раз в сутки . Cmax, AUC (0-24), и Cmin для этих пациентов составляли 6,31 нг / мл, 18,33 нг ч / мл и 0,28 нг / мл соответственно. Экспозиция энтекавира среди пациентов, получавших ранее ламивудин и принимавших однократные дозы энтекавира 0,030 мг / кг до максимальной 1,0 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы в 1,0 мг. Cmax,

Клинические характеристики

Энтекавир Показания

Энтекавир, таблетки, показан для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и / или фиброза;
• декомпенсированным заболеванием печени (см. раздел «Особенности применения»).

Как для компенсированного, так и декомпенсированного заболевания печени это показания основывается на данных клинических исследований у пациентов, не получавших нуклеозиды, с HBeAg-позитивным и HBeAg-отрицательной инфекцией HBV (относительно пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В, см. Разделы «Способ применения и дозы »,« Особенности применения »).

Энтекавир также показан для лечения хронической HBV-инфекции в педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет, не получали нуклеозиды, с компенсированным заболеванием печени, которые имеют признаки активной репликации вируса и постоянно повышенные уровни AЛT в сыворотке крови или гистологические данные об умеренном или тяжелое воспаление и / или фиброз. По решению начать лечение в педиатрических пациентов см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку энтекавир преимущественно выводится почками (см. Раздел «Фармакокинетика»), одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови любого лекарственного средства. Кроме ламивудина, Адефовир дипивоксилу и тенофовир дизопроксила фумарата, эффекты одновременного применения энтекавира с лекарственными средствами, которые выделяются из почек или влияют на функцию почек, ни оценивали. Следует тщательно наблюдать за побочными реакциями пациентов, при применении энтекавира вместе с такими лекарственными средствами.

Никаких фармакокинетических взаимодействий между Энтекавир и ламивудином, Адефовир или тенофовиром не наблюдалось.

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP450) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что с Энтекавир происходят взаимодействия, обусловленные CYP450.

дети

Исследование взаимодействия проводили только у взрослых.

Особенности применения

Почечная недостаточность: коррекция дозы рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Предложенные модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Итак, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

Обострение гепатита: спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто и характеризуются мимолетными увеличениями AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии у некоторых пациентов АЛТ в сыворотке крови может увеличиться, поскольку уровень ДНК ВГВ в сыворотке снижается (см. Раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших лечение Энтекавир, обострение имели среднее время начала 4-5 недель. У пациентов с компенсированной болезнью печени это увеличение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсации печени. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии.

Также было сообщено о острое обострение гепатита у пациентов, прекративших терапию против гепатита В (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Обострение после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них, возможно, самоограничений. Однако, сообщали о серьезных обострения, включая летальные исходы.

Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозиды и лечившихся Энтекавир, обострение после лечения имели срединный время начала 23-24 недели, и большинство из них были зарегистрированы в HBeAg-негативных пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»). Печеночную функцию нужно контролировать с повторными интервалами клиническим и лабораторным наблюдением в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. Если это уместно, восстановление терапии гепатита B может быть оправданным.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени высокий уровень серьезных печеночных побочных эффектов (независимо от причинности) наблюдался у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, в частности у пациентов с болезнью по классификации Чайлд-Туркота-Пью (ЧТП) класса C по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированной болезнью печени могут подвергаться повышенному риску развития лактоацидоза и специфических почечных побочных событий, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, клинические и лабораторные параметры следует тщательно контролировать в этой популяции пациентов (см. Также раздел «Побочные реакции»).

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при использовании аналогов нуклеозидов сообщали о появлении лактатацидоза (в случае отсутствия гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатоз печени. Поскольку энтекавир является нуклеозидными аналогом, этот риск не может быть исключен. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить, когда происходит быстрое повышение уровня аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического / лактатацидоза неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактатацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и высокими уровнями сывороточного лактата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени. По этим пациентами следует внимательно наблюдать.

Чтобы различать повышение уровня аминотрансфераз через ответ на лечение и потенциально связано с лактацидоз, врачи должны убедиться, что изменения в AЛT были связаны с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита B.

Резистентность и специфические меры для ламивудин-нечувствительных пациентов: мутации в HBV-полимераза, кодирующих ламивудин-резистентные замены, могут привести к дальнейшему возникновения вторичных замен, включая связанные с резистентностью к энтекавира (ETVr). У небольшого процента ламивудин-нечувствительных пациентов замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 или rtM250 присутствовали в начале исследования. Пациенты с резистентным к ламивудина ВГВ подвергаются повышенному риску развития следующей резистентности к энтекавира, чем пациенты без резистентности к ламивудина. Совокупная вероятность возникновения генотипической резистентности к энтекавира после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в ламивудин-резистентных исследованиях составляла 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Вирусологический ответ следует часто контролировать в популяции, нечувствительных к ламивудина, и проводить соответствующее тестирование на резистентность. У пациентов с субоптимальный вирусологической реакцией после 24 недель лечения Энтекавир следует учитывать модификацию лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Начиная терапию у пациентов с документально зарегистрированной историей резистентного к ламивудина ВГВ, комбинационное применения энтекавира и второго противовирусного средства (которое не разделяет перекрестной резистентности с ламивудином или Энтекавир) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией Энтекавир.

Существовавший ранее ламивудин-резистентным HBV связан с повышенным риском дальнейшей резистентности к энтекавира независимо от степени заболевания печени у пациентов с декомпенсированной болезнью печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями основного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени и резистентным к ламивудина ВГВ комбинированное применение энтекавира плюс второй противовирусный препарат (не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с Энтекавир) следует рассматривать преимущественно перед монотерапией Энтекавир.

Педиатрическая популяция: низкий уровень вирусологического ответа (ДНК HBV <50 МЕ / мл) наблюдался в педиатрических пациентов с начальной ДНК HBV ≥ 8,0 log10 МЕ / мл. Энтекавир следует применять таким пациентам, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность). Поскольку некоторые педиатрические пациенты могут требовать длительного или даже пожизненного лечения хронического активного гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущие варианты лечения.

Получатели трансплантата печени функцию почек следует тщательно оценивать до и во время терапии Энтекавир у реципиентов, получавших циклоспорин или такролимус (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Коинфицированы гепатитом C или D: нет данных о эффективность энтекавира у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D.

Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) / ВГВ коинфицированы, не получающих антиретровирусную терапию: энтекавир ни оценивали у пациентов с ВИЧ / ВГВ-инфекцией, не получавших эффективного ВИЧ-лечение. Возникновение резистентности к ВИЧ наблюдалось при применении энтекавира для лечения хронической инфекции гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Поэтому терапию Энтекавир не следует применять для ВИЧ / HBV-коинфицированных пациентов, не получающих ВААРТ. Энтекавир не изучались как лечение ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для этого приложения.

Пациенты, инфицированные ВИЧ / HBV, которые получали сопутствующую антиретровирусную терапию : энтекавир был изучен в 68 взрослых с ко-инфекцией ВИЧ / ВГВ, получавших ВААРТ схему, содержащую ламивудин. Нет данных об эффективности энтекавира в HBeAg-негативных пациентов, коинфицированных ВИЧ. Есть ограниченные данные по пациентов, коинфицированных ВИЧ, которые имеют низкий уровень клеток CD4 (<200 клеток / мм 3).

Общие: пациентам следует сообщить, что для терапии Энтекавир не доказано, что он снижает риск передачи ВГВ, и поэтому необходимо принять соответствующие меры.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста: учитывая то, что потенциальные риски для развития плода неизвестные, женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию.

Беременность: нет адекватных данных о применении энтекавира беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир не следует применять в период беременности, если это не нужно. Нет данных о влиянии энтекавира на передачу ВГВ от матери к новорожденному. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения приобретения HBV новорожденным.

Грудное вскармливание: неизвестно, проникает энтекавир в грудное молоко. Имеющиеся токсикологические данные у животных показали выведение энтекавира в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения Энтекавир.

Репродуктивная функция : токсикологические исследования у животных, которым вводили энтекавир, не показали никаких признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не было проведено никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Головокружение, усталость и сонливость являются наиболее распространенными побочными эффектами, которые могут ухудшить способность управлять машиной и работать с ними.

Способ применения Энтекавир и дозы

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита В.

способ применения

Энтекавир следует принимать перорально.

Компенсировано заболевания печени

Пациенты, не получавшие нуклеозиды: рекомендуемая доза составляет 0,5 мг 1 раз в сутки, с пищей или без пищи.

Ламивудин-резистентные пациенты (т.е. с признаками виремии при применении ламивудина или наличием мутаций резистентности к ламивудина [LVDr]) (см. Раздел «Особенности применения») рекомендуемая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак ( больше 2:00 до и более 2:00 после еды) (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии мутаций LVDr, комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с Энтекавир) следует рассматривать как преимущество монотерапии Энтекавир (см. Раздел «Особенности применения»).

Декомпенсированное заболевания печени

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени составляет 1 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать натощак (более 2:00 до и более 2:00 после еды) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с ламивудин-резистентным гепатитом В см. разделы «Особенности применения».

длительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

▪ У пациентов с положительной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до 12 месяцев после достижения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК HBV с обнаружением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBs или к потере эффективности (см. раздел «Особенности применения»).

▪ У пациентов с отрицательной реакцией на HBeAg терапию следует назначать по крайней мере до сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается пригодным для пациента.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется.

педиатрическая популяция

Для соответствующего дозирования в педиатрической популяции применяются таблетки 0,5 мг.

Решение о лечении педиатрических пациентов должно основываться на тщательном рассмотрении индивидуальных потребностей пациентов и со ссылкой на текущие рекомендации по педиатрического лечения, включая значение выходного гистологической информации. Преимущества длительного подавления вирусологии с продолжением терапии необходимо взвесить против риска длительного лечения, включая появление резистентного вируса гепатита В.

AЛT в сыворотке крови должна быть постоянно повышена в течение не менее 6 месяцев до лечения педиатрических больных с компенсированной болезнью печени через HBeAg-позитивный хронический гепатит В; и по крайней мере 12 месяцев у пациентов с HBeAg-негативным заболеванием.

Педиатрическим пациентам с массой тела не менее 32,6 кг следует назначать ежедневную дозу 1 таблетки 0,5 мг с или без пищи.

Продолжительность терапии для детей

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. В соответствии с действующими рекомендациями педиатрической практики, прекращение лечения может рассматриваться следующим образом:

▪ В HBeAg-позитивных педиатрических пациентов терапию следует назначать в течение не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии ДНК и HBeAg, которые нельзя обнаружить (потери HBeAg и выявления анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки крови по крайней мере через 3-6 месяцев) или к сероконверсии HBs или к потере эффективности. Уровни AЛT и HBV ДНК в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать после прекращения лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

▪ В HBeAg-негативных педиатрических пациентов лечение следует назначать в сероконверсии HBs или доказательств потери эффективности.

Фармакокинетику в педиатрических пациентов с нарушением функции почек или печени не изучали.

Пациенты пожилого возраста : не нужно корректировать дозировку в зависимости от возраста. Дозу следует корректировать в соответствии с функцией почек у пациента (см. Рекомендации по дозировке при нарушении функций почек и раздел «Фармакокинетика»).

Пол и раса: не нужно корректировать дозировку в зависимости от пола или расы.

Почечная недостаточность: клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. Раздел «Фармакокинетика»). Корректировка дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин, в том числе на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD). Рекомендуется уменьшить суточную дозу, применяя пероральный раствор энтекавира, как описано в таблице. В качестве альтернативы, если пероральный раствор недоступен, дозу можно регулировать путем увеличения интервала дозирования, также показанного в таблице. Предложенные модификации дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, а их безопасность и эффективность не оценивались клинически. Итак, вирусологический ответ следует тщательно контролировать.

* Для дозирования <0,5 мг энтекавир раствор оральный рекомендуется.

** в дни гемодиализа назначать энтекавир после гемодиализа.

Печеночная недостаточность: для пациентов с нарушением функции печени не требуется корректировать дозу.

Дети

Энтекавир не рекомендуется применять детям до 2 лет, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Энтекавир, таблетки 0,5 мг, применять детям с массой тела не менее 32,6 кг.

По решению начать лечение у детей см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Передозировка

Опыт передозировки Энтекавир у пациентов ограничен. Здоровые пациенты, которые получали до 20 мг / сут в течение до 14 дней, одноразовые дозы до 40 мг не было никаких непредсказуемых побочных реакций. Если происходит передозировка, пациента следует контролировать на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартное поддерживающее лечение.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени частыми побочными реакциями любой тяжести с крайней мере возможным отношением к энтекавира были головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Сообщалось также об обострении гепатита во время и после прекращения терапии Энтекавир (см. Раздел «Особенности применения» и «Описание выбранных побочных реакций»).

Перечень побочных реакций

Оценка побочных реакций базируется на опыте постмаркетингового наблюдения и четырех клинических исследованиях, в которых пациенты с хронической инфекцией гепатита В и компенсированной болезнью печени получали двойное слепое лечение с Энтекавир или ламивудином до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, включая лабораторные отклонения, были сопоставимы с Энтекавир 0,5 мг в сутки (пациенты, которые ранее не получали нуклеозиды, HBeAg-позитивных или негативных, которые получали лечение в среднем за 53 недель), Энтекавир 1 мг в сутки (ламивудин-нечувствительны пациенты, которые получали лечение в среднем за 69 недель) и ламивудином.

Побочные реакции, по крайней мере связанные с лечением Энтекавир, указанные за органами системы организма. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения проявлений.

Сообщалось о случаях лактатацидоза, часто в связи с декомпенсацией печени, другими серьезными заболеваниями или воздействием лекарств (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение более 48 недель: продолжение лечения Энтекавир течение средней продолжительности 96 недель не выявило новых сигналов безопасности.

Описание избранных побочных реакций

Аномалии лабораторных исследований : в клинических исследованиях с пациентами, ранее не получавших нуклеозиды, 5% имели повышение AЛT> 3 раза от начального уровня, а <1% имели повышение AЛT> в 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином> 2 раза верхней пределы нормы (ВМН) и> 2 раз от первоначального уровня. Уровень альбумина <2,5 г / дл наблюдался в <1% пациентов, уровень амилазы> 3 раза от начального уровня - в 2%, уровень липазы> 3 раза от начального уровня - в 11% и тромбоцитов <50000 / мм 3 - в < 1%.

В клинических исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, у 4% наблюдалось повышение AЛT> 3 раза от начального уровня, а <1% - повышение AЛT> 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином> 2 раза ВМН и> 2 раза от начального уровня . Уровни амилазы> 3 раза от начального уровня наблюдались у 2% пациентов, уровне липазы> 3 раза от начального уровня - в 18%, тромбоциты <50 000 / мм 3 - в <1%.

Обострение во время лечения:в исследованиях с пациентами, ранее не получавших нуклеозиды, при лечении повышение уровня AЛT> 10 раз ВМН и> 2 раза от начального уровня наблюдалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, при лечении повышение уровня АЛТ> 10 раз ВМН и> 2 раз от исходного уровня отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, против 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди пациентов, получавших энтекавир, повышение уровня АЛТ при лечении в среднем длилось в течение 4-5 недель, как правило, решался после продолжения лечения, и в большинстве случаев связано с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 / мл, которые предшествовали или совпадали с повышением AЛT.

Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об острых обострения гепатита у пациентов, прекративших терапию против вируса гепатита В, включая терапию Энтекавир (см. Раздел «Особенности применения»). Во время исследований у пациентов, ранее не получавших нуклеозидов, 6% пациентов, получавших энтекавир, и 10% пациентов, получавших ламивудин, подверглись повышение АЛТ (> 10 раз ВМН и> 2 раза по сравнению с [минимальным начальным или последним измерением в конце дозирования)] при наблюдении после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидов, и которые получали энтекавир, повышенные показатели АЛТ имели срединный время до начала 23-24 недели, а 86% повышение АЛТ произошло в HBeAg-негативных пациентов. В исследованиях с ламивудин-нечувствительными пациентами, у которых наблюдалось ограниченное количество пациентов, 11% пациентов,

В клинических исследованиях лечения Энтекавир было прекращено, если пациенты достигли заранее определенного ответа. Если лечение прекращено без учета ответа на лечение, скорость вспышек АЛТ после лечения может быть выше.

педиатрическая популяция

Безопасность энтекавира в педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет базируется на двух текущих клинических испытаниях у лиц с хронической инфекцией HBV. Эти испытания проводили в НВeAg-положительных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, которые получали энтекавир течение средней продолжительности 99 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в педиатрических лиц, получавших лечение Энтекавир, отвечали результатам клинических испытаний энтекавира у взрослых (см. Резюме профилей безопасности).

Другие специальные популяции

Опыт у больных с декомпенсированной болезнью печени профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированной болезнью печени оценивали в исследовании, в котором пациенты получали лечение Энтекавир 1 мг / сут или Адефовир дипивоксилом 10 мг / сут. По побочных реакций, указанных в разделе «Перечень побочных реакций», одна дополнительная побочная реакция [снижение бикарбоната в крови (2%)] наблюдалась у пациентов, получавших энтекавир, через 48 недель. Совокупный показатель летальности при исследовании составил 23%, и причины летального исхода, как правило, были связаны с заболеваниями печени, как и ожидалось в этой популяции. Кумулятивный показатель гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при исследовании составил 12% (12/102). Серьезные побочные реакции, как правило, связаны с печенью, с кумулятивной частотой при исследовании 69%.

Аномалии лабораторных исследований: на 48 неделе среди пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, которые получали энтекавир, ни один не имел повышение АЛТ как> 10 раз ВМН, так и> 2 раза от початквого уровня, а у 1% пациентов наблюдалось повышение АЛТ> 2 раза от начального уровня вместе с общим билирубином> 2 раза ВМН и> 2 раза от начального уровня. Уровень альбумина <2,5 г / дл наблюдался у 30% пациентов, уровне липазы> 3 раза за начальные уровне - в 10%, тромбоциты <50 000 / мм 3 - 20%.

Опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ: профиль безопасности энтекавира у ограниченного количества ВИЧ / HBV-коинфицированных пациентов, получавших схемы лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), содержащих ламивудин, был подобен профилю безопасности в моноинфикованих пациентов с HBV (см. Раздел « особенности применения »).

Пол / возраст : не было очевидных различий в профиле безопасности энтекавира относительно пола (≈ 25% женщин в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов в возрасте от 65 лет).

Срок годности Энтекавир

2 года.

Условия хранения Энтекавир

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя

Юнит-V, Блок V и VA, ТСИИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.