Этопозид концентрат

Этопозид инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Этопозид концентрат 5 мл. Описание и применение Etopozid, аналоги и отзывы. Инструкция Этопозид концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: этопозид;

1 мл содержит этопозида 20 мг.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, лимонная кислота, этанол, макрогол 400.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

При выпуске: немного вязкий прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

На срок годности: немного вязкий прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Производные подофилотоксина.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает цитотоксическое действие путем ингибирования топоизомеразы II (фермента, разрезает ДНК) и ингибирует синтез ДНК на стадии транскрипции, репликации и репарации.

В результате образуются однонитевые и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозида.

Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксина, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

После введения максимальная концентрация этопозида в плазме крови и площадь под кривой « концентрация / время» ( AUC) свидетельствуют о значительной интериндивидуальний вариабельность .

Связывание с белками плазмы крови составляет 99% .

Объем распределения составляет 0,36 л / кг . Значительный распределение наблюдается в тканях печени , почек, селезенки , миокарда и кишечника . Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Период полувыведения из плазмы составляет 8,1 часа . Этопозид выделяется (примерно
52%) с мочой в неизмененном виде . В случае почечной недостаточности клиренс этопозида коррелирует с клиренсом креатинина.

Клинические характеристики

Этопозид Показания

• Мелкоклеточный рак легких.
• Несеминомных карцинома яичка.
• Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
• Паллиативной терапии немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукцийна терапия хориокарциному.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мг / мин).
• Выраженное нарушение функции костного мозга (количество лейкоцитов <2000 / мм 3 (2 × 109 / л) или тромбоцитов <75000 / мм 3 (75 × 109 / л) ).
• Этопозид нельзя вводить в или внутриполостной (в плевральную, брюшную или другие полости).
• Острые инфекции. Применение живых вакцин пациентам с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности обращения с цитотоксическими веществами.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промыть большим количеством воды с мылом. При разлива раствора место, куда попал раствор, следует изолировать, чтобы ограничить разлива раствора, и укрыть адсорбирующим материалом. Зону разлива можно нейтрализовать с помощью 5% раствора натрия гидроксида.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику этопозида

При применении с пероральным этопозидом высоких доз циклоспорина, которые приводили к возникновению концентраций выше 2000 нг / мл, отмечалось 80% увеличение экспозиции (AUC) этопозида с 38% снижением общего клиренса этопозида по сравнению с монотерапией этопозидом.

Сопутствующее лечение цисплатином приводит к снижению общего клиренса этопозида.

Одновременное применение с фенитоином связывается с повышением клиренса этопозида и снижением эффективности. Другие ензиминдукуючи противоэпилептические препараты также могут быть связаны с повышением клиренса этопозида и снижением эффективности.

Поскольку этопозид фосфат превращается in vivo на этопозид путем фосфорилирования, следует соблюдать осторожность при введении этопозида фосфата с препаратами, которые, как известно, ингибируют активность фосфатазы, поскольку такая комбинация может уменьшить эффективность этопозида фосфата.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 97%. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут замещать этопозид в процессе связывания с белками плазмы.

Влияние этопозида на фармакокинетику других препаратов

Одновременное применение противоэпилептических препаратов и этопозида может привести к снижению контроля за приступами через фармакокинетическое взаимодействие между препаратами.

Одновременное применение варфарина и этопозида может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется проводить тщательный мониторинг МЧС.

фармакодинамические взаимодействия

При использовании вакцины против желтой лихорадки повышается риск развития летальной системной инфекции. Применение живых вакцин противопоказано пациентам с иммуносупрессией.

При предварительном или одновременном применении других препаратов, оказывающих подобную этопозида миелосупрессивную действие, может наблюдаться аддитивный или синергический эффект.

В доклинических исследованиях наблюдалась перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

дети

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Этопозид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во всех случаях, когда рассматривается применение этопозида для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу препарата против риска побочных реакций. Большинство побочных реакций являются обратимыми, если они оказываются на ранних стадиях. Если возникают серьезные реакции, следует уменьшить дозу препарата или прекратить. Соответствующие корректирующие мероприятия следует проводить в соответствии с клиническим заключения врача. Восстановление терапии этопозидом необходимо осуществлять с осторожностью, а также с должным учетом дальнейшей потребности в препарате и вниманием к возможным рецидивам токсичности.

миелосупрессия

Дозолимитирующим угнетение костного мозга является наиболее значимым токсическим эффектом, связанным с терапией этопозидом. Зафиксированы случаи летального миелосупрессии при применении этопозида. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов дифференциальный подсчет клеток крови. Если перед началом терапии этопозидом проводилась лучевая терапия или химиотерапия, необходимо сделать адекватную перерыв, чтобы костный мозг восстановился. Этопозид не следует применять пациентам с количеством нейтрофилов <1500 / мм 3 или с количеством тромбоцитов <100000 / мм 3,

После введения начальной дозы необходимо провести коррекцию следующих доз, если количество нейтрофилов <500 / мм 3 в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов <25000 / мм 3, если возникают какие-либо признаки токсичности III или IV степени, а также если скорость почечного клиренса <50 мл / мин.

Миелосупресия может привести к инфекции или кровотечения. Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом.

вторичный лейкоз

Зафиксированы случаи возникновения острого лейкоза (с миелодиспластическим синдромом или без) у пациентов, схемы химиотерапии которых содержали этопозид. Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, до сих пор неизвестны. Роль схем применения и кумулятивных доз этопозида была указана, но не определена четко.

В некоторых случаях при вторичном лейкозе у пациентов, получавших епиподофилотоксины, наблюдалась хромосомная аномалия 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичным лейкозом после применения схем химиотерапии, не включали епиподофилотоксины, и при случаях лейкоза, развивался de novo . Другим фактором, связанным с вторичным лейкозом у пациентов, получавших терапию епиподофилотоксинамы, был короткий латентный период со средней медианой времени развития лейкоза примерно 32 месяца.

гиперчувствительность

Врачи должны учитывать возможность возникновения анафилактических реакций при применении этопозида, которые проявляются ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой и артериальной гипотензии, которая может иметь летальный исход. Лечение симптоматическое. Необходимо немедленно прекратить инфузию этопозида, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные препараты или плазмозаменители (по выбору врача).

артериальная гипотензия

Этопозид следует вводить путем медленной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку быстрое введение может вызвать артериальную гипотонию.

Реакции в месте инфузии

При введении этопозида могут возникать реакции в месте инфузии. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется внимательно наблюдать за местом инфузии с целью выявления возможной инфильтрации.

Низкий сывороточный альбумин

Низкий уровень альбумина в сыворотке крови связывается с повышенной экспозицией этопозида. Поэтому пациенты с низким уровнем альбумина в сыворотке крови могут иметь повышенный риск развития токсичности, связанной с этопозидом.

Нарушение функции почек

Пациентам с умеренным (CrCl = 15-50 мл / мин) нарушением функции почек, которые проходят гемодиализ, этопозид следует применять в сниженной дозе. Следует измерять гематологические параметры и корректировать дозу в следующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов с умеренными нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

Необходимо проводить регулярный мониторинг функции печени пациентам с нарушениями функции печени из-за риска кумуляции.

Синдром лизиса опухоли

Зафиксировано синдром лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг, особенно пациентов с такими факторами риска, как большие чувствительные к лечению опухоли и почечная недостаточность. Для пациентов с риском этого осложнения также следует рассмотреть соответствующие профилактические меры.

мутагенный потенциал

Учитывая мутагенный потенциал этопозида, пациенты как мужского, так и женского пола в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после прохождения лечения рекомендуется получить медико-генетическую консультацию. Поскольку этопозид способен снижать фертильность у мужчин, может быть рассмотрен вопрос о консервировании спермы с целью использования ее для оплодотворения в дальнейшем.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие контрацептивные средства во избежание беременности в период лечения этопозидом. Установлено, что этопозид имеет тератогенный эффект у животных. Учитывая мутагенный потенциал этопозида, пациенты как мужского, так и женского пола в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после прохождения лечения рекомендуется получить медико-генетическую консультацию.

беременность

Недостаточно данных о применении этопозида беременным. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Этопозид может наносить вред плоду при применении беременным. Этопозид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения этопозидом. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если этот препарат применяют во время беременности или если во время применения препарата наступила беременность, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.

кормление грудью

Этопозид выводится в грудное молоко. Существует потенциальная возможность возникновения серьезных нежелательных реакций, вызванных этопозидом, у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмене этопозида, учитывая пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от терапии для женщины.

фертильность

Поскольку этопозид способен снижать фертильность у мужчин, может быть рассмотрен вопрос о консервировании спермы с целью использования ее для оплодотворения в дальнейшем.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Этопозид может вызвать побочные реакции, которые влияют на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, такие как утомляемость, сонливость, тошнота, рвота, корковое слепота, реакции гиперчувствительности с гипотонией. Пациентам с побочными реакциями следует рекомендовать избегать управления автотранспортом и работы с механизмами.

Способ применения Этопозид и дозы

взрослые

Непосредственно перед применением Етопозид следует разводить 250 мл 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы до конечной концентрации от 0,2 до 0,4 мг / мл. Во избежание образования осадка концентрация раствора для инфузий должна быть не более 0,4 мг / мл этопозида.

Раствор этопозида следует вводить медленно в течение 30-60 минут.

Этопозид не следует вводить внутриплевральное или внутрибрюшинно.

Необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.

Обычная доза этопозида составляет 60-120 мг / м2 в сутки в течение 5 дней подряд в соответствии с терапевтических схем лечения заболеваний.

Доза этопозида устанавливается индивидуально в зависимости от клинической и гематологической ответы, а также переносимости препарата пациентом. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, интервалы между курсами должны быть не менее 21 день. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте > 65 лет) коррекция дозы не требуется (кроме коррекции с функцией почек) .

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек необходимо проводить корректировку начальной дозы в зависимости от клиренса креатинина.

Для пациентов, находящихся на диализе, возможно, потребуется дальнейшее уменьшение дозы, поскольку клиренс этопозида у этих пациентов снижается. Дальнейшее дозирования при умеренном нарушении функции почек должно основываться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Поскольку этопозид и его метаболиты диализуються, его можно вводить до и после гемодиализа.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей изучены недостаточно. Применение этопозида детям не рекомендуется.

Передозировка

Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / м2 в течение 3 дней повлекло тяжкий мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектов и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые.

Специфический антидот этопозида неизвестен. Поэтому лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим с обеспечением тщательного наблюдения за состоянием пациентов. Этопозид и его метаболиты диализуються.

Побочные эффекты

Дозолимитирующим угнетение костного мозга является наиболее значимым токсическим эффектом, связанным с терапией этопозидом. В клинических исследованиях, в которых этопозид применялся в качестве монотерапии в общей дозе ≥ 450 мг / м2, частыми побочными реакциями любой тяжести были лейкопения (91%), нейтропения (88%), анемия (72%), тромбоцитопения (23%) , астения (39%), тошнота и / или рвота (37%), алопеция (33%), озноб и / или лихорадка (24%).

Инфекции и инвазии

Инфекция, насморк, пневмония, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Острый лейкоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, миелосупрессия *, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции **, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, гиперкреатининемия, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы

Головокружение, периферическая нейропатия, парестезии, нейротоксические эффекты, сонливость, утомляемость, гиперкинезия, акинезия, изменения вкуса, инсульт, спутанность сознания, судороги ***.

Со стороны органов зрения

Оборотная потеря зрения, транзиторная корковое слепота, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердца

Аритмия, инфаркт миокарда, боль в области сердца.

Со стороны сосудистой системы

Артериальная гипертензия, транзиторная систолическая гипотензия после быстрого введения, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе, анорексия, запор, тошнота, рвота, диарея, мукозит (в том числе стоматит и эзофагит), дисгевзия, дисфагия.

Со стороны пищеварительной системы

Повышение уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, пигментация, зуд, сыпь, крапивница, возвращение симптомов лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Бесплодие, азооспермия, аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Астения, недомогание, экстравазация ****, флебит, пирексия.

другие нарушения

Боль в пояснице.

* Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом.

** Анафилактические реакции могут быть летальными.

*** Судороги иногда связываются с аллергическими реакциями.

**** К осложнениям экстравазации, о которых сообщалось во время послерегистрационного применения, относятся местная токсическое действие на ткани, отек, боль, воспаление рыхлой клетчатки, некроз (в том числе некроз кожи).

Описание отдельных побочных реакций

Далее изложена информация относительно побочных явлений, средняя частота которых (в процентах) рассчитана на основе данных исследований, где использовалась монотерапия этопозидом.

гематологическая токсичность

Зафиксировано миелосупрессии с летальным исходом после применения этопозида. Чаще всего миелосупрессия является дозолимитирующим. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день, кумулятивная токсичность не отмечено. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после применения этопозида, в зависимости от способа введения и схемы лечения. При внутривенном введении отмечается тенденция к более раннему достижения низких уровней, чем при пероральном приеме. Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000 клеток / мм 3) наблюдалась у 91% и 17% пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000 клеток / мм 3) наблюдалась у 23% и 9% пациентов соответственно. Также у пациентов с нейтропенией, получавших этопозид / этопозид фосфат, очень часто наблюдалась лихорадка и инфекции. Сообщалось также о кровотечения.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота были самыми распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида. Обычно эти симптомы корректировались антиэметическими препаратами.

алопеция

Алопеция (иногда прогрессировала до полного облысения) наблюдалась у 44% пациентов, которые проходили терапию с применением этопозида.

артериальная гипотензия

Зафиксирована неустойчивая артериальной гипотензии, которая возникала после быстрого введения этопозида и не была связана с изменениями в электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Артериальная гипотензия обычно реагирует на прекращение инфузии этопозида и / или применения другой поддерживающей терапии при необходимости. При продолжении инфузии необходимо уменьшить скорость введения. Не было зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, которые были отложены во времени.

артериальная гипертензия

В клинических исследованиях с применением этопозида зафиксированы случаи артериальной гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

гиперчувствительность

Также сообщалось о анафилактические реакции во время или сразу после введения этопозида. До сих пор не определено, какую роль играет концентрация или скорость инфузии в развитии анафилактических реакций. Обычно артериальное давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Анафилактические реакции могут возникать после первой дозы этопозида.

В 3% случаев (7 из 245 пациентов, получавших этопозид в 7 клинических исследованиях) наблюдались анафилактические реакции, которые проявляются ознобом, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, повышенным потоотделением, пирексия, зудом, артериальной гипертензией или гипотензией, обмороки, тошнота и рвота. Приливы наблюдались у 2% пациентов, кожные высыпания - у 3% пациентов. Эти реакции обычно быстро отвечали на прекращение инфузии и введение прессорных препаратов, кортикостероидов, антигистаминных средств или плазмозамещающих средств (при необходимости).

Также зафиксировано острые летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, при применении этопозида. Также были сообщения о апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения инфузии.

метаболические осложнения

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) после применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

дети

Предполагают, что профиль безопасности у детей и взрослых подобный.

Срок годности Этопозид

3 года.

Восстановленный препарат можно хранить 24 часа при температуре 15-25 ° С.

Условия хранения Этопозид

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этопозид не следует разводить буферными растворами с рН> 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка

5 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Síndan Farma SRL /

SC Sindan-Pharma SRL.

Местонахождение производителя

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния /

B-dul Ion Mihalache 11, сектор 1, Бухарест, 011171, Румыния.