Эзетим Р таблетки

Эзетим Р инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Эзетим Р таблетки 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг. Описание и применение Ezetim R, аналоги и отзывы. Инструкция Эзетим Р таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: rosuvastatin, ezetиmibe;

1 таблетка содержит розувастатина 10 мг (в виде розувастатина кальция) и эзетимиба 10 мг

или розувастатина 20 мг (в виде розувастатина кальция) и эзетимиба 10 мг.

Вспомогательные вещества:

лактоза моногидрат, лактоза моногидрат (высушенная распылением) целлюлоза микрокристаллическая, тип 102; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101; натрия кроскармеллоза; кросповидон, тип А; повидон К-30; натрия лаурилсульфат; магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 10 мг / 10 мг овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с тиснением «E1» с одной стороны и «1» с другой;

для дозирования 20 мг / 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10B A06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Езетим P - это Гиполипидемическое средство, селективно подавляет интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов и подавляет эндогенный синтез холестерина.

механизм действия

розувастатин

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

эзетимиб

Эзетимиб - это представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринознижувальних препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

фармакодинамические эффекты

розувастатин

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также уменьшает уровни аполипопротеина В, холестерина неЛПВП, холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина А-I (см. Таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП / ХС ЛПВП, общего ХС / ХС ЛПВП, ХС неЛПВП / ХС ЛПВП и соотношение аполипопротеина В / аполипопротеина А-I.

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IИb)

(Откорректирована средняя процентная изменение по сравнению с исходным уровнем)

Таблица 1

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, 90% максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается дальше.

эзетимиб

Эзетимиб локализуется на щеточных полоске тонкой кишки и угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинальная холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетение абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C] -холестерину без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Совместное применение розувастатин в и эзетимиб в

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и в обратной - от уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Прием эзетимиба со статинами является эффективным для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

первичная гиперхолестеринемия

В 6-недельном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с параллельными группами оценивали безопасность и эффективность эзетимиба (10 мг), который добавляли к стабильной терапии розувастатином, по сравнению с повышением титрования розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440 ). Сводные данные показали, что добавление эзетимиба к стабильному розувастатина 5 мг или 10 мг снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Наоборот, удвоение розувастатина до 10 мг или 20 мг снижает уровень холестерина ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р <0,001). Отдельно эзетимиб плюс розувастатин 5 мг снижал уровень холестерина ЛПНП больше, чем розувастатин 10 мг (разница 12,3%, р <0,001), а эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижал уровень холестерина ЛПНП больше, чем розувастатин 20 мг (разница 17,5% р <0,001).

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг / эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг / эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг / эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг / эзетимиб 10 мг). Снижение по сравнению с базовым уровнем при применении комбинаций с низкими дозами розувастатина составило 59,7%, что значительно превышает комбинации низких доза симвастатина - 55,2% (р <0,05). Лечение комбинацией с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5% по сравнению со снижением на 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р <0,001).

дети

Отсутствует информация по применению результатов исследований по референтным лекарственным средством, содержащим розувастатин, и референтным лекарственным средством, содержащим эзетимиб, во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении повышенного уровня холестерина (см. Информацию по использованию детям в разделе «Способ применения и дозы») .

Фармакокинетика.

Терапия розувастатином и эзетимиба

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к увеличению в 1,2 раза AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Фармакодинамическая взаимодействие с точки зрения неблагоприятных эффектов между розувастатином и эзетимиба не может быть исключена.

розувастатин

абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5:00 после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

распределение

Розувастатин значительным образом поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

метаболизм

Розувастатин испытывает ограниченного метаболизма (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактонов метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонов метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

В иведення

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированными действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Средний геометрический показатель клиренса плазмы крови составляет приблизительно 50 л / ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие мембранный транспортер ОАТР-С. Этот транспортер играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

особые популяции

Пол и возраст

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у представителей азиатской расы медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью не наблюдалось. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было обнаружено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд - Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлд -Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью, отсутствует.

генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу препарата Езетим Р.

дети

Два фармакокинетические исследования по розувастатином (в форме таблеток) с участием педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет (в среднем 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей проявляется сравнимой или ниже, чем у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина является предсказуемой относительно дозы и времени в течение 2-летнего периода.

эзетимиб

абсорбция

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютное биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимая в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88-92% соответственно.

метаболизм

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяются в плазме крови, и составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часов.

вывод

После приема добровольцами внутренне 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови уровней радиоактивности, определялись, не наблюдалось.

особые популяции

Пол и возраст

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы. Концентрация в плазме общего эзетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл / мин / 1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба росло примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев ( n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» (АUC) общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью) , чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг в день) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) значение AUC общего эзетимиба росло примерно в 4 раза по 1-й и на 14- й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) неизвестные,

дети

Фармакокинетика эзетимиба аналогичная в возрасте ≥ 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные по педиатрической популяции в возрасте <6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения детям и подросткам включая пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемиею.

Клинические характеристики

Эзетим Р Показания

первичная гиперхолестеринемия

Езетим Р показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Езетим Р показан для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, и фиксированная комбинация.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому вспомогательному веществу препарата
• активное заболевание печени, в том числе устойчивые повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышение трансаминаз в сыворотке крови, втрое превышают верхнюю границу нормы (ВГН)
• препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующие принадлежащие противозачаточные средства;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказания

Циклоспорин

В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. Раздел «Противопоказания»).

В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина> 50 мл / мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза эзетимиба10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17) . Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до увеличения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось.

Не рекомендованы комбинации

ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами », таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. Раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г / сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применять отдельно.

В пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и болезней желчного пузыря (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). При подозрении желчнокаменной болезни у пациента, принимает эзетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5 - 1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимиба и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить.

Фузидова кислота

Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может расти при одновременном применении фузидиевая кислота со статинами. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолиз (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые получали эту комбинацию.

Если необходимое лечение фузидиевая кислота, лечение розувастатином следует прекратить в течение всего срока лечения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

другие взаимодействия

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2:00 после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.

эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Это взаимодействие может быть вызвана усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Доклинические исследования показали, что эзетимиб НЕ индуцирует ферменты цитохрома Р450, что метаболизируются препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимиба и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянтов кумаринового), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Отмены розувастатина или уменьшения его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желаемый надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщение об увеличении МЧС у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарина или флуиндиону. При добавлении эзетимиб в до варфарина, другой кумаринового антикоагулянта или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Пероральные контрацептивы / гормон озамисна терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не влияли на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к колестирамина постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться.

эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям (см. Раздел «Особенности применения»). Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия, эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамиду или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимиба не влиял на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается при приеме дозы 40 мг / сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Таблица 2

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.

Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекции дозы, при необходимости следует проводить только с монокомпонентов, и после установления соответствующих доз возможен переход на комбинацию фиксированной дозы соответствующей силы.

дети

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимиба и очень редко - в случае добавления эзетимиба к другим средствам, с которыми связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатией, что проявляется симптомами со стороны мышц или повышением уровня КФК, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, любого статина и любого другого препарата, пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение,

уровень КФК

Уровень КФК (УК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения УК, могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 раз от верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин / эзетимиб, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии / рабдомиолиза. К факторам такого риска относятся:

- нарушение функции почек

- гипотиреоз

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц,

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст> 70 ​​лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. Раздел «Фармакокинетика»);

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связан с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни УК значительно повышены (> 5 раз от верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабость или судороги неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни УК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышены (> 5 раз от верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни УК ≤ 5 раз от верхней границы нормы). Повседневный мониторинг уровня УК у бессимптомных пациентов не является обоснованным. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованных некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены статинов.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому комбинация розувастатин / эзетимиб и гемфиброзил не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина / эзетимиба в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать с учетом потенциальных рисков таких комбинаций.

Розувастатин / эзетимиб не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующие о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших комбинацию статина с эзетимиба, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥ 3 раз больше верхней границы нормы).

Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени через 3 месяца после начала лечения розувастатином. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином / эзетимиба.

По неизвестным эффекты усиливающегося влияния эзетимиба у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью розувастатин / эзетимиб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся высокими дозами розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия ни была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фузидова кислота

Розувастатин / эзетимиб не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащих фузидиевая кислота, и в течение 7 дней после отмены фузидиевая кислота. Пациентам, для которых системное применение фузидиевая кислота является необходимым, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидиевая кислота в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина / эзетимиба и фузидиевая кислота следует детально рассматривать в каждом конкретном случае и проводить лечение под наблюдением врача.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина / эзетимиба не скорректированные (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. Раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинов следует прекратить.

сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, когда необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными установками.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л.

фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлена. При подозрении желчнокаменной болезни у пациента, принимает розувастатин / эзетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, и терапию розувастатином / эзетимиба следует прекратить (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции» ).

антикоагулянты

Если розувастатин / эзетимиб применяют на фоне приема варфарина или иного кумаринового антикоагулянта или флуиндиону, следует должным образом проверять МЧС (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин.

См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина / эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата не рекомендуется этой возрастной группе.

Заболевания печени и злоупотребления алкоголя

Розувастатин / эзетимиб следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Лактоза

Таблетки Езетим Р в своем составе содержат лактозу. Препарат не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы (тип Лаппа) или глюкозо-галактозы мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью

Езетим Р противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.

беременность

розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременела во время применения препарата Езетим Р, лечение следует немедленно прекратить.

эзетимиб

Нет клинических данных относительно применения эзетимиба при беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, рождение или постнатальное развитие.

кормление грудью

розувастатин

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Отсутствуют данные о выделении розувастатина в грудное молоко.

эзетимиб

Исследования на крысах показали, что эзетимиб секретируется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется эзетимиб в грудное молоко.

фертильность

Отсутствуют данные о клинических испытаниях по влиянию эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Таблетки розувастатин / эзетимиб не имеют или имеют незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Исследование влияния розувастатина и / или эзетимиба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако во время управления автотранспортом или работы с механизмами следует учитывать возможность головокружение период лечения.

Способ применения Эзетим Р и дозы

дозировка

Езетим Р показан взрослым пациентам, у которых гиперхолестеринемия адекватно контролируется отдельно введенными однокомпонентными препаратами в тех же дозах, что и рекомендована комбинация. Пациент должен придерживаться соответствующей диеты для снижения уровня липидов и продолжать эту диету во время лечения таблетками розувастатина / эзетимиба.

Рекомендуемая суточная доза составляет одну таблетку 10 мг / 10 мг или 20 мг / 10 мг независимо от приема пищи.

Розувастатин / эзетимиб не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекции дозы в случае необходимости следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления соответствующих доз возможен переход на комбинацию фиксированной дозы соответствующей силы. Розувастатин / eзетимиб 10 мг / 10 мг и 20 мг / 10 мг, таблетки, не подходит для лечения пациентов, которым требуется доза 40 мг розувастатина.

Розувастатин / eзетимиб следует принимать по ≥ 2:00 до или через ≥ 4:00 после введения СЕКВЕСТРАНТЫ желчной кислоты.

дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина / эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены. Имеющиеся данные описано в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические», «Фармакокинетика», но никаких рекомендаций относительно дозирования давать нельзя.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза 5 мг розувастатина рекомендуется пациентам в возрасте> 70 лет (см. Раздел «Особенности применения»). Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекции дозы в случае необходимости следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления соответствующих доз возможен переход на комбинацию фиксированной дозы соответствующей силы.

Пациентов с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек. Рекомендованная начальная доза 5 мг розувастатина у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл / мин). Фиксированную комбинацию не применяют для начальной терапии. Для начала лечения или изменения дозы следует применять монокомпонентных препараты. Применение розувастатина у пациентов с выраженным нарушением функции почек противопоказано для всех доз (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью) коррекция дозы не требуется. Езетим Р не рекомендуется пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Езетим Р противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Раса

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов монголоидной расы (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная начальная доза 5 мг розувастатина у пациентов азиатского происхождения. Комбинация с фиксированной дозой не подходит для начальной терапии. Для начала лечения или изменения дозы следует применять монокомпонентных препараты.

генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известной наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую дозу препарата Езетим Р.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза розувастатина у пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»). Комбинация с фиксированной дозой не подходит для начальной терапии. Для начала лечения или изменения дозы следует применять монокомпонентных препараты.

Одновременное применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении лекарственного средства Езетим Р с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавир и / или типранавиром (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если можно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию препаратом Езетим Р. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с препаратом Езетим Р избежать невозможно, нужно тщательно рассмотреть все преимущества и риски сопутствующего лечения и коррекции дозы розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

способ применения

Для перорального применения.

Таблетки Езетим Р следует принимать один раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина / эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены, поэтому применение препарата не рекомендуется этой возрастной группе.

Передозировка

Опубликованных данных о передозировке розувастатина нет. Не существует специфического лечения при передозировке розувастатина.

В клинических исследованиях применения эзетимиба 50 мг / сутки 15 здоровым добровольцам до 14 дней или 40 мг / сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней в целом хорошо переносился. В домашних животных не наблюдалась токсичность после однократного приема внутрь доз 5000 мг / кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг / кг у собак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев это не повлекло нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались не были серьезными.

В случае передозировки следует принять симптоматических и поддерживающих мероприятий. Необходим контроль функции печени и уровней УК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Нежелательные явления, отмечаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные.

В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, вышли из исследования из-за побочных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только эзетимиб 10 мг 2396 пациентам, вместе со статинами - 11308 пациентам или фенофибратом - 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и кратковременными. Общая частота побочных реакций была подобной при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие неблагоприятных побочных реакций.

По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Как сообщается в опубликациях, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина-эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией является увеличение печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боли в мышцах. Это известные побочные реакции действующих веществ. Однако фармакодинамическая взаимодействие с точки зрения нежелательных явлений между розувастатином и эзетимиба не исключается (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Табличный перечень побочных реакций

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко ( <1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) - для розувастатина.

2 Профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

3 Эзетимиб качестве монотерапии. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), с большей частотой, чем при приеме плацебо (N = 1159).

4 Эзетимиб одновременно с статинами. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб одновременно с статинами (N = 11308), с большей частотой, чем при применении только статина (N = 9361).

5 Дополнительные побочные реакции эзетимиба, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении. Поскольку эти нежелательных реакции были обнаружены со спонтанных сообщений, их истинная частота неизвестна и не может быть оценена.

Сообщалось о таких побочных явления при применении некоторое х статин и в:

• расстройство половой функции;

• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. Раздел «Особенности применения»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит, как правило, от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, обнаруженная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались в <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно в 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии, по данным клинических исследований частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах> 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней УК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. Если уровни УК повышенные (> 5 от раз ВМН), лечение следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным.

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг розувастатина.

Данные лабораторных исследований

Во время контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и / или АСТ ≥ 3 раз от верхней границы нормы) было подобным при применении эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3% у пациентов, сопутствующее принимали эзетимиб и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомное, не связанное с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях наблюдалось повышение УК (≥ 10 раз от верхней границы нормы) в 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб по сравнению с 1 по 786 (0,1%) пациентов, принимавших плацебо, и у 1 с 917 (0,1%) пациентов, принимавших эзетимиб сопутствующее со статинами, по сравнению с 4 с 929 (0,4%) пациентов, принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (только плацебо или только статин) (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина / эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены (см. Раздел «Фармакологические»).

розувастатин

Повышение уровня КФК> 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

эзетимиб

Дети в возрасте от 6 до 17 лет. В ходе исследования с участием подростков в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 138) повышение уровня АЛТ и / или АСТ (≥ 3 раза от верхней границы нормы) наблюдались в 1,1% (1 больной) в группе эзетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышение УК не было (≥ ​​10 раз от верхней границы нормы). О случаях миопатии не сообщалось.

В ходе исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) повышение уровня АЛТ и / или АСТ (≥ 3 раз от верхней границы нормы) наблюдались у 3% (4 больных) в группе эзетимиба / симвастатина по сравнению с 2% (2 больными) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0% по повышению УК (≥ 10 раз от верхней границы нормы). О случаях миопатии не сообщалось.

В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на препарат.

Срок годности Эзетим Р

2,5 года.

Условия хранения Эзетим Р

Для защиты от света хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Адамед Фарма С.А.

Местонахождение производителя

ул. Маршала Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.