Метрексат Ромфарм раствор инструкция

Метрексат Ромфарм инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Метрексат Ромфарм раствор 0,75мл - 3,0мл. Описание и применение Metreksat Romfarm, аналоги и отзывы. Инструкция Метрексат Ромфарм раствор утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Methotrexate.

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

Состав лекарственного средства

Активное вещество: метотрексат 10 мг/мл.

Один шприц, содержащий 0,75 мл раствора для инъекций, содержит 7,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,0 мл раствора для инъекций, содержит 10 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,25 мл раствора для инъекций, содержит 12,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,5 мл раствора для инъекций, содержит 15 мг метотрексата

Один шприц, содержащий 1,75 мл раствора для инъекций, содержит 17,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,0 мл раствора для инъекций, содержит 20 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,25 мл раствора для инъекций, содержит 22,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,5 мл раствора для инъекций, содержит 25 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,75 мл раствора для инъекций, содержит 27,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 3,0 мл раствора для инъекций, содержит 30 мг метотрексата.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических препаратов, носящих название антиметаболитов. Его эффект обусловлен конкурентным ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, ингибированием синтеза ДНК. В настоящее время неясно, обусловлен ли эффект метотрексата при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием, а также то, в какой степени индуцированное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина в очаге воспаления способствует реализации этих эффектов.

Фармакокинетика

После перорального приема метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При использовании в низких дозах (7,5-80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность метотрексата составляет приблизительно 70 %, хотя возможна значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность (25-100 %). Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 1-2 часа. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение характеризуется сравнимой биодоступностью. Приблизительно 50 % метотрексата связано с белками сыворотки крови. После распределения в ткани организма высокие концентрации препарата создаются в печени, почках и селезенке, где препарат присутствует в виде полиглутаматов и может задерживаться на срок от нескольких недель до нескольких месяцев. При использовании в низких дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах, однако при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в ликворе составляют 4-7 мкг/мл. Средний терминальный период полувыведения препарата составляет 6-7 часов и характеризуется значительной вариабельностью (3-17 часов). Возможно удлинение периода полувыведения в ≤4 раза относительно обычных значений у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (плевральный выпот, асцит). Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит препарата - 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде, главным образом - почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных извитых канальцах. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата элиминируется с желчью. Имеет место выраженная кишечно-печеночная рециркуляция. У больных почечной недостаточностью элиминация метотрексата значительно замедляется. Сведения о возможности замедления элиминации при печеночной недостаточности отсутствуют.

У крыс и обезьян метотрексат проникает через плацентарный барьер.

Метрексат Ромфарм Показания к применению

- Активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых пациентов.

- Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

- Тяжелый инвалидизирующий псориаз, не поддающийся терапии, при котором невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.

Способ применения Метрексат Ромфарм и дозировка

Особые требования относительно режима дозирования метотрексата:

При лечении ревматических или кожных заболеваний, метотрексат должен использоваться только один раз в неделю.

Неправильное дозирование метотрексата может привести к появлению тяжелых побочных реакций, в том числе с летальным исходом.

Дозы

Метрексат Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его механизмом действия. Метрексат Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю.

Рекомендуется указать определенный день недели в качестве «дня для инъекции».

Рутинное применение должно осуществляться медицинским персоналом. Если позволяет клиническое состояние, в некоторых случаях врач может разрешить самостоятельное введение препарата пациентом. В данных случаях является обязательным подробное обуче­ние пациента, проведенное лечащим врачом, по введению препарата.

Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом:

Рекомендуется проведение пробной дозы парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от выраженности заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного хронического артрита:

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела/один раз в неделю. В случаях, не поддающихся лечению недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/ один раз в неделю.

Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.

В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.

Использование у детей в возрасте <3 лет не рекомендуется в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.

Доза для пациентов с псориазом или псориатическим артритом:

Рекомендуется введение пробной дозы 5 - 10 мг парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение наступает спустя примерно 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Метрексат Ромфарм должен использоваться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозы должны быть скорректированы следующим образом:

Пациенты с печеночной недостаточностью:

В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если уровень билирубина> 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.

Использование у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит):

Поскольку период полувыведения Метрексат Ромфарма может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением у пациентов с третьим участком распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.

Ревматоидный полиартрит

Ответ на лечение пациентов с ревматоидным артритом обычно наступает спустя 4-8 недель. Симптомы могут рецидивировать после прекращения лечения.

Псориаз и псориатический артрит

Ответ на лечение наступает спустя 2-6 недель. Лечение продолжается или прекращается в зависимости от клинической картины и от изменения лабораторных показателей.

Примечание

При переходе от перорального применения к парентеральному может понадобиться снижение дозы в связи с различной биодоступностью при различных способах введения.

В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует рассмотреть одновременное назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Метрексат Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.

Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.

Побочные действия

Частота и степень тяжести нежелательных эффектов зависят от дозы и кратности введения препарата. Однако поскольку тяжелые нежелательные реакции могут развиваться даже при использовании препарата в низких дозах, необходимо осуществление регулярного врачебного наблюдения за пациентами через короткие промежутки времени. Большинство нежелательных эффектов обратимы при раннем выявлении. При развитии таких нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить лечение, начав соответствующие корригирующие мероприятия. Возобновление терапии метотрексатом после этого должно осуществляться с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с учетом возможного рецидива проявлений токсичности. Ниже использовались следующие категории частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); с неизвестной частотой (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Возможно развитие следующих нежелательных реакций:

Инфекции и заражения

Очень редко: сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса.

Сердечные заболевания

Нечасто: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Гематологические и лимфатические заболевания

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, опасных для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается.

Нарушения иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок.

Очень редко: иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия.

Редко: расстройства настроения.

Очень редко: бессонница.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль, чувство усталости, сонливость.

Нечасто: головокружение, судороги.

Очень редко: боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота).

С неизвестной частотой: Энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия

Заболевания глаз

Редко: тяжелые нарушения зрения.

Очень редко: конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом, которые уменьшаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Сосудистые заболевания

Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов)

Редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/ пневмонита и летальный исход связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичными симптомами являются: недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая в одышку в покое, боль в груди, лихорадка. Если наблюдаются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония).

Нечасто: фиброз легких.

Редко: фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких.

Очень редко: пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивные заболевания легких. Плевральный выпот.

С неизвестной частотой: носовое кровотечение в легочных альвеолах

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия.

Часто: диарея (особенно в течение первых 24 - 48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Редко: энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция.

Очень редко: рвота кровью, токсический мегаколон.

Гепатобилиарные заболевания

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза и билирубин).

Нечасто: возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение сывороточного альбумина.

Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.

Очень редко: реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: экзантема, эритема, зуд.

Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УФ излучения в сочетании с лечением метотрексатом), тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь.

Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Заболевания опорно-двигателъного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: стрессовые переломы.

С неизвестной частотой: Остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: воспаление и изъявление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Очень редко: протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Нечасто: после внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений).

Очень редко: лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения.

С неизвестной частотой: Некроз на месте инъекции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: воспаление и изъявление влагалища.

Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Очень редко: снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Противопоказания Метрексат Ромфарм

Применение препарата противопоказано в следующих ситуациях:

■ При наличии чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ данного препарата.

■ При тяжелом нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

■ При злоупотреблении алкоголем.

■ При тяжелом нарушении функции печени (снижении клиренса креатинина < 20 мл/мин или повышении концентрации креатинина более 2 мг/дл)

■ При имеющихся дискразиях крови, в частности при гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении или выраженной анемии.

■ При иммунодефиците.

■ При серьезных, острых или хронических инфекциях (например, туберкулезе, ВИЧ-инфекции).

■ При стоматите, язвенных состояниях полости рта и известных активных язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

■ При беременности и грудном кормлении.

■ Одновременно с иммунизацией живыми вакцинами.

Передозировка

Симптомы передозировки

Токсическое действие метотрексата влияет на кроветворную систему и на желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Некоторые пациенты не проявляли признаков передозировки.

Существуют сведения о случаях смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение при передозировке

Фолинат кальция является специфическим антидотом для нейтрализации токсических эффектов метотрексата.

При случайной передозировке дозу фолината кальция равную или превышающую дозу метотрексата следует вводить внутривенно или внутримышечно в течение часа, продолжая далее, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не достигнет значения менее 10-7моль/л.

В случае значительной передозировки может понадобиться гидратация организма и подщелачивание мочи для предотвращения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечные канальцы. Было продемонстрировано что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным хроническим артритом, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов)

Перед использованием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется мониторинг концентрации витамина В12, поскольку фолиевая кислота может маскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых старше 50 лет.

Меры предосторожности

Пациент должен быть четко проинструктирован о том, что препарат вводится 1 раз в неделю, а не каждый день.

Во время лечения пациенты должны подвергаться соответствующему мониторингу, чтобы признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций могли быть обнаружены и оценены как можно скорее. Следовательно, метотрексат должен быть назначен только врачами, чья подготовка и опыт включают использование антиметаболитной терапии или под их контролем.

Ввиду риска развития тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен подробно информировать о данных рисках (в том числе ранних признаках и симптомах токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Он также должен информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии симптомов интоксикации, а также о необходимости впоследствии осуществлять контроль данных симптомов (включая регулярное выполнение лабораторных анализов).

Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности угнетения функции костного мозга.

Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. В случае загрязнения, пораженные участки следует промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые анализы и меры безопасности

Перед началом или повторным назначением лечения метотрексатом после периода паузы

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.

• Печеночные ферменты (АЛТ, ACT), билирубин.

• Альбумин сыворотки.

• При необходимости - рентгенография грудной клетки.

• Почечные пробы (при необходимости - с расчетом клиренса креатинина).

• При необходимости - исключить туберкулез.

Во время терапии (еженедельно - в течение первых двух недель терапии, в течение последующего месяца - 1 раз в 2 недели; затем, в зависимости от количества лейкоцитов и состояния пациента, - минимум 1 раз в месяц в течение последующих 6 месяцев и минимум 1 раз в 3 месяца впоследствии). Вопрос о повышении частоты наблюдения следует также рассматривать при увеличении дозы препарата (особенно у пожилых пациентов ввиду риска развития, например, дегидратации и повышения токсичности).

1. Обследование полости рта и глотки на предмет изменений слизистой

2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами;

Подавление кроветворения, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно и в, казалось бы, безопасных дозах. Любое заметное уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов подразумевает немедленное прекращение приема препарата и создание адекватного поддерживающего лечения. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать обо всех признаках и симптомах, свидетельствующих о наличии инфекции. Пациенты, использующие сопутствующие гематотоксические средства (например, лефлуномид), должны тщательно контролироваться на гемолитограмму и количество тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом должна выполняться биопсия костей.

3. Функциональные тесты печени:

Особое внимание следует уделить токсичности для печени. Лечение не должно быть начато должно быть или прекращено, если ненормальные результаты функциональных тестов печени или биопсии печени присутствуют или появляются во время лечения. Эти ненормальные результаты должны вернуться к норме в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено по рекомендации врача. Транзиторное повышение активности трансаминаз, в 2-3 раза превышающее верхнюю границу нормального диапазона, отмечалось у 13-20 % пациентов. Персистирование изменений активности печеночных ферментов и/или снижения альбумина сыворотки может свидетельствовать о развитии тяжелой гепатотоксичности. В то же время оценка активности печеночных ферментов не обеспечивает надежного прогнозирования риска развития морфологически выявляемой гепатотоксичности, т. е. развитие фиброза или, реже, цирроза печени по данным гистологического исследования возможно и при нормальной активности трансаминаз.

Доказательства необходимости выполнения биопсии печени с целью мониторинга на предмет гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматологической патологии, отсутствуют. Данные о необходимости выполнения биопсии печени до и в течение терапии метотрексатом у больных псориазом про­тиворечивы. Необходимы дополнительные исследования для определения, воз­можно ли с достаточной чувствительностью выявить гепатотоксичность с помо­щью динамической оценки биохимических параметров функции печени или пропептидов коллагена III типа. Данные параметры должны обеспечивать дифференцирование пациентов, не имеющих факторов риска, и имеющих их (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, имеющих стойкое повышение активности печеночных ферментов, имеющих в анамнезе заболевания печени, имеющих в семейном анамнезе врожденные заболевания печени, страдающих сахарным диабетом, ожирением и ранее контактировавших с гепатотоксичными лекарственными средствами или химическими веществами, а также получавших метотрексат в течение длительного времени либо в суммарной дозе 1,5 г или более).

При стойком повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

4. Мониторинг функции почек с помощью анализов почечной функции и мочи

При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл использование метотрексата противопоказано.

При пограничном нарушении функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) соответствующий мониторинг необходимо проводить более часто. Это особенно применимо к ситуациям, когда используются дополнительные лекарственные средства (например, НПВС), нарушающие экскрецию метотрексата, приводя к развитию нефротоксичности, или потенциально способные индуцировать нарушения гемопоэза. Обезвоживание также может увеличить токсичность метотрексата.

5. Особое внимание должно быть уделено выявлению симптомов функциональной легочной недостаточности и, при необходимости, нужно проводить функциональные тесты легких. Может наблюдаться острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто связанная с эозинофилией крови, при этом сообщались о случаях смерти. Типичные легочные симптомы, вызванные метотрексатом, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), боль в груди и лихорадку, за которыми следует наблюдать пациентов при каждом контроле у врача.

Кроме того, были сообщения о кровотечениях в легочных альвеолах, связанных с лечением метотрексатом, применяемым при ревматологических и связанных с этим показаниях. Это событие также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Когда подозревается о наличие альвеолярного легочного кровотечения, будут рассмотрены оперативные исследования для подтверждения диагноза.

Метотрексат следует немедленно прекратить у пациентов с легочными симптомами и должен быть тщательно исследован (включая рентгенограммы грудной клетки), чтобы исключить инфекции и опухоли. Если есть подозрение на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начинать терапию кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.

Болезни легких, индуцированные метотрексатом не всегда были полностью обратимыми.

Особая осторожность рекомендуется при наличии хронических неактивных инфекций (например, опоясывающий лишай, туберкулез, вирус гепатита В или С) в связи с возможной активацией.

6. Влияние на иммунную систему

Из-за влияния на иммунную систему, метотрексат может влиять на реакцию на вакцинацию и может влиять на результаты иммунологических тестов. Во время лечении метотрексатом не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами.

Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, и в этом случае лечение следует прекратить. Если нет признаков спонтанной ремиссии лимфомы, следует начать цитотоксическое лечение.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (распределение «третьего пространства»), таких как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата продлевается. Плевральные экссудаты и асцит следует слить перед началом терапии метотрексатом.

Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит, могут вызывать повышенную токсичность метотрексата из-за повышения концентрации активного вещества в плазме. В этих случаях, применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.

Сообщалось о энцефалопатии/ лейкоэнцефалопатии у пациентов с неопластиче­ской патологией, которых лечили метотрексатом, и ее нельзя исключать в случае лечения метотрексатом при неопухолевой патологии.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе и поэтому расценивается как практически не содержащий данного элемента.

Фертильность

Показано, что у человека метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею, как в процессе терапии, так и в течение короткого времени после ее завершения. Кроме того, метотрексат влияет на фертильность, на сперматогенез и овогенез при его введении; эти эффекты, по-видимому, обратимы после прекращения лечения.

Тератогенность. Риск репродуктивной функции

У человека, метотрексат является эмбриотоксичным, индуцирует аборты и дефекты развития у человека. Поэтому с пациентками, обладающими репродуктивным потенциалом, следует обсуждать возможные влияния на функцию репродукции, риск аборта и врожденных пороков развития. Отсутствие беременности должно быть подтверждено перед началом использования Метрексата Ромфарм. В случае лечения, применяемого к женщинам репродуктивного возраста, должны быть приняты эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение не менее шести месяцев после его прекращения.

Дети

См. "Способ применения и дозы".

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение в период беременности

Метотрексат противопоказан в течение беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата, особенно в течение первого триместра. Была также показана тератогенность метотрексата у человека; описаны случаи индукции им внутриутробной гибели плодов и врожденных аномалий развития. При наблюдении за ограниченным количеством беременных, получавших метотрексат (42), отмечалось повышение частоты (1:14) аномалий развития (черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). Однако при отмене метотрексата до зачатия беременность протекала нормально. У женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, до начала терапии необходимо исключить беременность адекватными методами, например путем выполнения соответствующих анализов.

Контрацепция у мужчин и женщин

В период терапии метотрексатом женщины должны избегать наступления беременности; пациенты обоего пола, ведущие половую жизнь, должны использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение минимум 6 месяцев после ее завершения. Если, тем не менее, в течение этого периода отмечается наступление беременности, следует получить консультацию, учитывая риск неблагоприятных эффектов со стороны плода на фоне проводимой терапии.

Необходимо отметь, что оптимальный период между завершением терапии метотрексатом у одного из половых партнеров и наступлением беременности, точно не известен. Сведения, опубликованные литературе, свидетельствуют о том, что он может варьировать от 3 месяцев до 1 года.

Применение в период грудного кормления

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать проявления токсичности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование его в период грудного кормления противопоказано. Если использование данного препарата в период грудного кормления необходимо, до начала лечения следует прекратить грудное кормление.

Влияние на фертильность

Поскольку метотрексат может являться генотоксичным, женщинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется получить консультацию в центре генетического консультирования, по возможности, до начала лечения; пациенты мужского пола перед началом терапии должны получить консультацию, касающуюся возможности консервирования спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Метрексат Ромфарм оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управления автотранспортом или работы с техникой. Лечение метотрексатом может оказывать влияние на центральную нервную систему (симптомы усталости и рассеянности).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях на животных нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача.

Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата.

Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата. Следует учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижают концентрацию метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивает t1/2 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота повышают биодоступность метотрексата (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид и слабые органические кислоты, могут также уменьшить канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызвать косвенное увеличение дозы.

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут - в единичных случаях - снизить клиренс метотрексата и таким образом могут привести к повышенной сывороточной концентрации метотрексата.

Антибиотики с пероральным применением, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут снизить кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции посредством ингибирования кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.

При лечении препаратами, которые влияют на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, приметамин), следует учитывать основной риск гематопоэтических расстройств.

Одновременный прием лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол) может вызвать увеличение токсичности метотрексата. Поэтому, особое внимание следует уделять пациентам с существующим дефицитом фолиевой кислоты.

Одновременное применение Метрексат Ромфарма и других противоревматических лекарственных средств (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), как правило, не вызывает увеличение токсического эффекта метотрексата.

Сочетание метотрексата с сульфасалазином может увеличить концентрацию метотрексата посредством ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, в результате чего повышается риск появления побочных реакций, которые наблюдались у небольшого количества пациентов в некоторых исследованиях.

Одновременное применение метотрексата и омепразола привело к снижению почечной элиминации метотрексата. Только в одном случае, когда метотрексат применялся вместе с пантопразолом, было замечено ингибирование почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексата, который проявлялся миалгиями и судорогами.

Следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки содержащие кофеин, черный чай) на время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена за счет возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозивных рецепторов. Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат увеличивает плазменные концентрации меркаптопуринов. При их сочетании может потребоваться коррекция доз.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда велика вероятность инфицирования.

Анестетики или оксид азота усиливают действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводят к миелосупрессии и стоматиту. Они могут быть снижены посредством применения кальция фолината.

Колестирамин может увеличить не почечную экскрецию метотрексата посредством прерывания энтерогепатической циркуляции.

Следует учитывать уменьшение клиренса метотрексата в случае комбинации с цитотоксическими препаратами.

Лучевая терапия, проведенная во время лечения метотрексатом, может увеличить риск некроза мягких тканей или костей.

Условия и срок хранения Метрексат Ромфарм

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Упаковка

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,25 мл, 1,5 мл, 1,75 мл, 2,0 мл, 2,25 мл, 2,5 мл, 2,75 мл или 3,0 мл раствора для инъекций в преднаполненном шприце из бесцветного стекла.

По одному преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По одной контурной ячейковой упаковке вместе с иглой для инъекций помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.

Правила отпуска

По рецепту врача.

Информация о производителе

«К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.», Румыния, Илфов, 075100 г. Отопень, ул. Ероилор, №1А.