Метотрексат-Эбеве таблетки инструкция

Метотрексат-Эбеве инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Метотрексат-Эбеве таблетки 2,5мг, 5мг, 10мг. Описание и применение Metotreksat-Ebeve, аналоги и отзывы. Инструкция Метотрексат-Эбеве таблетки утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Methotrexate.

Описание

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета).
Таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.
Таблетки по 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Состав лекарственного средства

1 таблетка содержит: активное вещество - метотрексат 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Форма выпуска

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к группе цитостатических антиметаболитов. Снижает скорость синтеза ДНК, деления клеток путем конкурентного ингибирования дигидрофолатредуктазы. Неизвестно, за счет противовоспалительного или иммуносупрессивного действия метотрексат является эффективным в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита и в какой степени влияет на эффективность вызванное метотрексатом увеличение внеклеточной концентрации аденозина в воспаленных участках. К действию метотрексата в основном чувствительны ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, фетальные клетки, эпителий кожи, слизистые оболочки. Клетки злокачественной опухоли обычно обладают большей пролиферативной активностью, чем клетки нормальной ткани, поэтому метотрексат может оказывать значительное влияние на их рост без нанесения необратимого ущерба нормальной ткани. Разница в пролиферативной активности клеток является отправной точкой для использования метотрексата при тяжелом, генерализованном, устойчивом к терапии псориазе и псориатическом артрите.
Фармакокинетика
При приеме низких доз метотрексата (7,5-80 мг/м2) средняя биодоступность составляет около 70%. Плазменные пиковые концентрации достигаются в течение 1-2 ч. Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения, в тканях находится в высоких концентрациях, в основном в печени, почках и селезенке в форме полиглутаматов, которые могут удерживаться в тканях в течение недель или месяцев. При приеме в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве; при высоких дозах (ЗООмг/кг массы тела) - концентрация в спинномозговой жидкости достигает 4-7 мкг/мл. Средний период полувыведения составляет 6-7 ч и демонстрирует значительные колебания (3-17 ч). Период полувыведения может увеличиться до 4 раз по отношению к нормальной длине у пациентов с третьим пространством (плевральный выпот, асцит). Приблизительно 10% метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7- гидроксиметотрексат. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Подвергается выраженной энтерогепатической циркуляции. Выведение препарата в случае почечной недостаточности значительно замедлено. Нет данных о замедленном выведении при печеночной недостаточности.

Метотрексат-Эбеве Показания к применению

Метотрексат-Эбеве таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг применяется у взрослых, подростков и детей от 3 лет для лечения ревматологических и дерматологических заболеваний:
- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;
- полиартрические формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при недостаточной эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
- тяжелые, неподдающиеся лечению, инвалидизирующие формы псориаза при неэффективности других видов терапии, таких как фототерапия, ПУВА-терапия и ретиноиды, а также тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.
Метотрексат-Эбеве таблетки 10 мг применяется у пациентов со злокачественными опухолями и гемобластозами во время полихимиотерапии, когда показан прием препаратов внутрь.

Способ применения Метотрексат-Эбеве и дозировка

Ревматологические и дерматологические заболевания
Важное предупреждение о дозировании метотрексата: для лечения ревматических и дерматологических заболеваний метотрексат должен приниматься только 1 раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая летальный исход. Пожалуйста, прочтите этот раздел инструкции очень внимательно.
Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препарататом и особенностями его действия. Метотрексат принимают один раз в неделю. Врач может указать в рецепте день приема. Дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической картины и переносимости метотрексата. Таблетки принимают внутрь в дозе <15 мг, независимо от приема пищи, в дозе ≥15 мг - не менее 1-2 ч до или после еды, не разжевывая и запивая водой. Разделительная скошенная бороздка только способствует разламыванию для облегчения глотания и не предназначена для деления на равные дозы. Сообщалось о задержке всасывания при применении более высоких доз при одновременном приеме пищи, особенно молочных продуктов.
Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю, в зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости пациентом. Максимальная доза составляет 20 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно с супрессией костного мозга. При неэффективности пероральных форм (например, вследствие недостаточной абсорбции у пациентов) или у пациентов с плохой переносимостью целесообразным является переход на парентеральную форму. Рекомендуется дополнительный прием 5 мг фолиевой кислоты 2 раза в неделю, исключая день приема метотрексата. Ответ на терапию можно ожидать через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта, поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной. После прекращения лечения симптомы могут возобновиться.
Лечение хронического ревматоидного артрита метотрексатом требует длительной терапии.
Дети и подростки с полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая доза 10-15 мг/м2 площади поверхности тела в неделю. В случаях рефрактерности к терапии недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2. При увеличении дозы необходимо проводить тщательный контроль. В клинических испытаниях применялись дозы 4-17 мг/м2 площади поверхности тела в неделю или 0,1-1,1 мг/кг в неделю, продолжительность курса лечения составляла от 1 месяца до 7,3 лет. Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности не рекомендуется применение у детей младше 3 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в неделю или недельная доза может быть разделена на 2-3 приема. В любом случае метотрексат принимается один раз в неделю. Всю дозу следует принять до еды. При необходимости доза может быть увеличена, но не должна превышать максимальную недельную дозу 30 мг. Ответ на терапию можно ожидать примерно через 2-6 недель. При получении желаемого терапевтического результата поддерживающая доза должна быть снижена до минимально возможной.
Злокачественные опухоли и гемобластозы. Метотрексат входит в состав комбинированной схемы химиотерапевтического лечения. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показания, принимая во внимание общее состояние и картину крови. Прием внутрь метотрексата проводится низкими дозами и это, в основном, является дополнением к парентеральному введению.
Пациенты с почечной недостаточностью. Метотрексат следует принимать с осторожностью. Доза должна быть скорректирована следующим образом: 100 % доза - при клиренсе креатинина >50 мл/мин, 50 % доза - при клиренсе креатинина 20-50 мл/мин, не следует принимать препарат при клиренсе креатинина <20 мл/мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Метотрексат следует принимать с особой осторожностью пациентам с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания »).
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плевральный выпот) период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Меры предосторожности»).

Побочные действия

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной смерти в очень редких случаях.
При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичности.
Миелосупрессия и воспаления слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в первые 24- 48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов - АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина.
Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии:Часто: опоясывающий герпес. Нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут быть фатальными в некоторых случаях, в том числе пневмонии. Редко: сепсис. Очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковые микозы, гепатит вызванный вирусом простого герпеса, генерализованный простой герпес, фатальный сепсис, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (в том числе пневмонии). Неизвестно: обострение гепатитов В и С.
Со стороны сердца.Редко: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем.Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, нарушения кроветворения. Редко: мегалобластная анемия. Очень редко: тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками данных осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильная усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном уменьшении количества кровяных клеток прием метотрексата следует немедленно прекратить.
Со стороны иммунной системы.Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок. Очень редко: иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.
Метаболические нарушения.Нечасто: сахарный диабет.
Психические нарушения. Нечасто: депрессия. Редко: колебания настроения, проходящие расстройства восприятия.
Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, усталость, сонливость, парестезии. Нечасто: гемипарез, головокружение, спутанность сознания. Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко: нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в конечностях, нарушения вкуса, острый асептический менингит и менингизм.
Со стороны органа зрения.Редко: нарушения зрения (затуманенное, нечеткое зрение), тяжелые расстройства зрения неизвестной этиологии. Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, переходящая слепота, потеря зрения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто - отдельные случаи лимфомы, которая уменьшалась в ряде случаев при прекращении лечения. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту лимфом.
Со стороны сосудов.Нечасто: васкулит (как проявление тяжелой токсической реакции). Редко: тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы и средостения.Часто: легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут привести к смерти. Нечасто: пневмосклероз, плеврит. Редко: фарингит. Очень редко: хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, астматическая реакция с кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных тестах, пневмоцистная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.Очень часто: стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата). Часто: Диарея. Нечасто: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит. Редко: энтерит, гингивит, мелена. Очень редко: кровавая рвота. Неизвестно: неинфекционный перитонит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.Очень часто: повышение печеночных ферментов - АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина. Нечасто: жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина. Редко: гепатотоксичность, острый гепатит. Очень редко: обострение хронического гепатита, острой некроз печени, острая печеночная дистрофия, печёночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.Часто: экзантема, эритема, зуд. Нечасто: алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, увеличение пигментации кожи, ухудшение заживления ран. Редко: угри, изъязвления кожи, кровоподтеки, мультиформная эритема, узловатая эритема, болезненные эрозии псориатических бляшек (см. раздел «Меры предосторожности»), увеличение пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов. Очень редко: фурункулез, телеангиэктазии, острая паронихия.
Проявления псориаза могут усилиться при УФ-облучении и одновременном назначении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги так же могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» (“recall” reactions).
Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани. Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз. Редко: стрессовый перелом.
Со стороны мочевыделительной системы.Очень часто: снижение клиренса креатинина. Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит, расстройства мочеиспускания, олигурия, анурия. Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке. Очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния.Нечасто: плода аномалии. Редко: аборт. Очень редко: гибель плода.
Общие нарушения.Очень редко: лихорадка.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы.Нечасто: воспаление и изъязвление влагалища. Редко: нарушения менструального цикла. Очень редко: нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, утрата либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Противопоказания Метотрексат-Эбеве

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
• Существующие патологические изменения функции крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или тяжелая анемия;
• Тяжелое нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»);
• Тяжелое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»);
• Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»);
• Стоматит, язвы в полости рта и известные язвы желудочно-кишечного тракта;
• Тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ;
• Злоупотребление алкоголем, алкоголь-индуцированные заболевания печени и другие хронические заболевания печени;
• Иммунодефицит.
В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Передозировка

Симптомы. Согласно постмаркетинговым данным передозировка метотрексатом более характерна для перорального применения, но также встречалась после внутривенного, внутримышечного, интратекального введения. При передозировке пероральной формой недельная доза ошибочно принималась как суточная (в виде разовой дозы или в несколько приемов). Симптомы передозировки после перорального приема влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаления слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Имеются сообщения о непреднамеренном ежедневном приеме недельной дозы (иногда со смертельным исходом). Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Терапевтические меры. Для профилактики и лечения токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот - кальция фолинат. Если при низкой дозе метотрексата уменьшается количество лейкоцитов, кальция фолинат (6-12 мг) может быть введен внутривенно или внутримышечно по возможности немедленно с последующими несколькими введениями (не менее 4 раз) в той же дозе с 3- 6-часовыми интервалами. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата. Для интенсифицированной терапии кальцием фолината при замедленном выведение метотрексата во время лечения в средними и высокими дозами метотрексата, пожалуйста, обратитесь к специальной научной литератур.
Эффективность кальция фолината уменьшается с увеличением интервала между приемом метотрексата и началом использования кальция фолината. Чтобы определить оптимальную дозу и продолжительность терапии кальцием фолината, необходимо контроль уровня метотрексата в сыворотке крови.
Если интоксикация обусловлена значительной задержкой элиминации метотрексата (контроль сыворотки крови!), например, в результате острой почечной недостаточность, гемодиализ и/или гемоперфузии могут быть приняты во внимание в качестве возможной терапии.
У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно- кишечные симптомы, стоматит, потеря волос и повышение активности печеночных ферментов) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Перед применением продуктов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В12, существующий, в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.
Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не помогали устранить проявления токсичности метотрексата. Эффективная элиминация метотрексата была достигнуто лишь при остром, интермиттирующем высокопоточном гемодиализе.

Меры предосторожности

Пациенты должны быть осведомлены о важности соблюдения режима приема препарата - 1 раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая летальный исход. Во время лечения необходимо своевременно выявлять признаки токсических эффектов и побочных реакций. Недельная доза выше 20 мг может вызвать значительное увеличение токсичности, в частности супрессию костного мозга.
Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, анализ ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина, рентген грудной клетки и пробу функции почек. При наличии клинических показаний - исключить туберкулез и гепатит.
Дополнительное исследование функции легких может быть понадобится, если есть подозрение на заболевания легких или если соответствующие подозрения существуют после первичного обследования.
Необходим регулярный мониторинг уровня метотрексата в сыворотке, который зависит от дозы или протокола лечения, и как правило используется во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Это позволяет значительно уменьшить проявления токсичности, включая летальный исход. Пациенты, с плевральным выпотом, асцитом, окклюзиями желудочно-кишечного тракта, предшествующей терапией цисплатином, обезвоживанием, низким pH мочи или нарушением функции почек, особенно подвержены риску повышения уровня метотрексата или медленному снижению уровня метотрексата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В данных случаях необходим строгий контроль. У некоторых пациентов может наблюдаться задержка экскреции метотрексата без явных причин. Важно выявить таких пациентов в течение 48 часов после начала терапии, поскольку в противном случае проявления токсичности метотрексата могут быть необратимыми.
Защитная терапия кальция фолинатом необходима при дозе метотрексата от 100 мг/м2.
В зависимости от дозы метотрексата и продолжительность инфузии, различные дозы кальция фолината необходимы для защиты нормального тканевого обмена от тяжелых токсических побочных эффектов.
Адекватная терапия кальция фолинатом должна быть начата в течение 42-48 часов после приема метотрексата. Поэтому уровни метотрексата в сыворотке крови следует контролировать по меньшей мере через 24, 48 и 72 часа и продолжать, в случае необходимости для того, чтобы определить, как долго нужно продолжать купирующую терапию кальция фолинатом. Во время терапии метотрексатом должен постоянно контролироваться анализ крови, в том числе тромбоцитов и лейкоцитов (от ежедневного до одного раза в неделю). Перед началом комбинированной терапия, включающей метотрексат в высоких дозах, число лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующих протоколах лечения (лейкоциты: 1000-1500/мкл, тромбоциты: 50 000-100 000/мкл). Лейкопения и тромбопения, как правило, выявляются на 4-14 день после нала терапии метотрексатом Вторая лейкопеническая фаза встречается редко, на 12-21 день после начала использования метотрексата.
При лечении новообразований, терапия метотрексатом может быть продолжена, только если возможная выгода перевешивает риск тяжелой миелосупрессии.
Первыми признаками угрожающих жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалось развитие мегалобластной анемии. Функциональные тесты печени и почек, а также анализ мочи должны осуществляется на регулярной основе.
Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка дыхательной системы. Такое же обследование необходимо при увеличении дозы. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить прием препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга. Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20 % пациентов. Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.
Биопсию печени необходимо проводить при длительном лечении тяжелых форм псориаза, а так же сразу после начала, или в течение лечения у пациентов с факторами риска (главным образом, это злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, менее актуально - для сахарного диабета, ожирения, воздействия гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе). Поскольку небольшая часть пациентов прекращает лечение по разным причинам через 2-4 месяца, первую биопсию следует отложить на время после данной начальной фазы терапии. Иными словами, биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторные биопсии рекомендуется проводить по достижении суммарной дозы 1,0-1,5 г.
Нет необходимости в биопсии печени при терапии по ревматическим показаниям, если не достигнута суммарная доза 1,0-1,5 г, у пожилых пациентов, у пациентов с острым течением заболевания, с противопоказаниями к биопсии печени (например, сердечная недостаточность, измененные параметры свертываемости крови), с предполагаемой малой продолжительностью жизни. Более частый контроль может быть необходим в начальной фазе лечения, при увеличении дозы, в случае повышенного уровня метотрексата в крови (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительной или повышенной дозе совместно применяемых препаратов, таких как НПВС).
Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью пробы функции почек и анализа мочи. При повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне креатинина сыворотки более 2 мг/дл (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Противопоказания»). Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может привести к серьезным побочным реакциям. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при совместном применении препаратов, которое влияет на выведение метотрексата, вызывает повреждение почек (например, НПВС) или потенциально может приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышенного уровня агента. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов.
Терапию метотрексатом в средне-высоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. Подщелачивание мочи следует регулярно проверять по крайней мере в течение первых 24 ч после приема препарата (pH больше или равно 6,8).
Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.
Как и другие цитотоксические лекарственные средства, метотрексат может привести к развитию синдрома лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Соответствующие вспомогательные и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение. После применения лекарственных средств обладающих совокупным эффектом миелотоксичности, а также после лучевой терапии (в том числе костного мозга) могут наблюдаться нарушения работы костного мозга. Это может привести к повышенной чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с подавлением кроветворной функции. Во время длительной терапии с метотрексатом выполняется биопсия костного мозга, если это необходимо. Метотрексат при одновременной лучевой терапией может увеличить риск поражения мягких тканей и остеонекроза.
Были сообщения о случаях тяжелых неврологических побочных эффектов, начиная с головной боли до параличей, комы и инсульта. Главным образом это встречалось у детей и подростков при лечении метотрексатом в сочетании с цитарабином.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные симптомы (особенно сухой, непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит во время терапии метотрексатом могут свидетельствовать о потенциально опасных поражениях и требуют прерывания лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Не следует принимать метотрексат пациентам, у которых прием вызывает поражение легких с лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией, выявленном на рентгене грудной клетки инфильтратом, инфекцией. Сообщалось об остром или хроническом интерстициальном пневмоните, связанном с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки. Прием метотрексата может привести к возникновению оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, которая может быть фатальной.
Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможной активации. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.
При применении низких доз метотрексата могут образоваться злокачественные лимфомы. В таком случае лечение следует прекратить.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье водное пространство), таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть эвакуированы путем лапаро или торакоцентеза (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В течение 48 ч после приема препарата важно проверить концентрацию препарата, поскольку возможное увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.
Одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту, ее производные или витаминных препаратов может снижать эффективность метотрексата.
Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов. Псориатические очаги могут обостряться из-за УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом.
У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.
В случае острого лимфолейкоза, лечение метотрексатом может вызвать боли в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).
Во время лечения метотрексатом возможно развитие потенциально смертельных оппортунистических инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии. У пациентов с легочными симптомами вероятность пневмоцистной пневмонии должна быть принята во внимание. Были сообщения о развитии серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после однократного или непрерывного введения метотрексата.
Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Перед назначением препарата необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода, а также может быть генотоксичным. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Перед началом терапии мужчинам необходимо рекомендовать консервацию спермы. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции (см. раздел «Беременность и лактация»).
Вакцинация во время терапии метотрексатом может оказаться неэффективной. Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пациентах с активным инфекционным процессом.
Метотрексат противопоказан пациентам с синдромом явного иммунодефицита или, если синдром иммунодефицита подтверждается лабораторной диагностикой.
Были редкие сообщения о выявлении злокачественных лимфом во время использования низких доз метотрексата, в некоторых случаях после прекращения терапии наблюдалось исчезновение опухоли без соответствующей цитостатической терапии.
При выявлении лимфомы первой и единственной мерой на начальном этапе является отмена метотрексата, если не происходит редукция лимфомы должна быть начата соответствующая противоопухолевая терапия. В более позднем исследовании не было обнаружено увеличение заболеваемости лимфомами на фоне терапии метотрексатом .
Если результат биопсии печени показывает только незначительные гистологические изменения (I, II или IIIа по шкале Roenigk) терапия метотрексатом может быть продолжена при соответствующем контроле пациента. Применение метотрексата должно быть прекращено у любого пациент при повторных аномальных результатах функциональных печеночных тестов и отрицательных результатах биопсии печени или при выявлении умеренных или тяжелых гистологических изменений печени ( IIIb или IV по шкале Roenigk).
В случае умеренного фиброза или цирроза прием метотрексата должен быть прекращен. При незначительном фиброзе рекомендуется повторная биопсия через 6 месяцев. Менее серьезные изменения, предшествующие началу терапии, такие как жировые изменения или незначительное воспаление воротной вены являются довольно распространенным явлением. Хотя эти небольшие изменения, как правило, не являются причиной отказа или прекращения терапии метотрексатом, лекарственный препарат следует использовать с осторожностью.

Дети

Применяется у подростков и детей от 3 лет.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях. Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции (см. раздел «Меры предосторожности»). В случае наступления беременности в этот период, необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия на ребенка, связанном с лечением.
Грудное вскармливание. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсичность у грудных детей, лечение противопоказано в период лактации. Если прием препарата является необходимым в этот период, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.
Фертильность. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

В отдельных случаях побочные реакции со стороны ЦНС, такие как усталость, головокружение и сонливость, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В сочетании с алкоголем степень воздействия увеличивается.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Использование анестетиков на основе оксидов азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводит к тяжелой, непредвиденной миелосупрессии и стоматиту. Это можно предотвратить путем введения кальция фолината. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата при одновременном применении.
Колестирамин может увеличить экстраренальную элиминацию метотрексата из-за нарушения энтерогепатической циркуляции.
Исследования на животных показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую секрецию метотрексата и соответственно увеличивает его токсические эффекты. В клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Лечение ревматоидного артрита такими препаратами может быть продолжено на фоне лечения низкими дозами метотрексата при условии обеспечения тщательного медицинского наблюдения.
Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать избегать регулярного употребления алкоголя.
Применение дополнительно гематотоксичных препаратов (например, анальгина) увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов метотрексата.
Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5- фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также парааминобензойная кислота замещают метотрексат в связях с белками плазмы, повышая биодоступность и, следовательно, токсичность (косвенное увеличение дозы).
В единичных случаях пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с развитием гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.
Ципрофлоксацин снижает почечную канальцевую секрецию и. Использование метотрексат с данным лекарственным препаратом должно тщательно контролироваться. Снижение уровня фенитоина в плазме было обнаружено у пациентов с острым лимфолейкозом при применении схемы индукции ремиссии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и 6-меркаптопурину, также включала высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом для купирующей терапии.
Пириметамин или ко-тримоксазол в комбинации с метотрексатом могут привести к панцитопении, вероятно, из-за дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы этими препаратами и метотрексатом (взаимодействие между сульфаниламидами и метотрексатом см. выше)
В случае предварительного лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гематопоэза (кроветворения).
Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных препаратов, может снижать эффективность метотрексата.
Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВС с низкими дозами метотрексата, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. В случае совместной терапии необходимо проводить анализ крови и контролировать функцию почек. Следует соблюдать осторожность, если НПВС и метотрексат принимаются в течение 24 часов, поскольку в этом случае уровень метотрексата в плазме может увеличиться и привести к повышению токсичности.
При одновременном проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.
Несмотря на то, что применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие метотрексата и таким образом приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались в ряде исследований только в редких отдельных случаях.
Одновременное введение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к задержке или ингибирует почками метотрексата и, таким образом, к увеличению метотрексат в плазме крови с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Осторожность необходима у больных с почечной недостаточностью.
У пациентов, одновременно получающих ретиноиды, например, этретинат и метотрексат, следует внимательно оценить риски из-за возможного повышения гепатотоксичности. Лучевая терапия при использовании метотрексата может повысить риск поражения мягких тканей или некроз. Одновременное применение метотрексата и цитарабина может увеличить риск серьезных неврологических побочных эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и инсульт.
Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.
Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, прохладительные напитки, содержащие кофеин, черный чай), так как эффективность метотрексата может быть уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на рецепторах аденозина. Комбинация метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
Следует соблюдать осторожность при совместном приеме метотрексата с иммуномодулирующими препаратами, особенно в случае ортопедической хирургии, где риск заражения высок.
Анестетики на основе оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината.
Холестирамин может приостановить печеночно-кишечную циркуляцию, увеличить непочечное выведение метотрексата.
Необходимо учитывать замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.
Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей или костей.
Совместное применение меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет ингибирования его метаболизма.
За счет возможного воздействия на иммунную систему, метотрексат может фальсифицировать результаты вакцинации и анализов (иммунологический ответ). Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получавших метотрексат (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут уменьшать экскрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать его дозу.

Условия и срок хранения Метотрексат-Эбеве

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Хранить в упаковке изготовителя.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 50 таблеток в белых полипропиленовых флаконах.
По 1 флакону с прилагаемой инструкцией по применению в картонной коробке.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг. КГ, А-4866, Унтерах, Австрия.