Кутерн таблетки

Кутерн инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Кутерн таблетки 5 мг/10 мг. Описание и применение Kutern, аналоги и отзывы. Инструкция Кутерн таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества : саксаглиптин, дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит саксаглиптину гидрохлорид 5,95 мг в пересчете на саксаглиптин 5 мг и дапаглифлозину пропандиол 12,3 мг в пересчете на дапаглифлозин 10 мг.

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид / кремния диоксид стоматологический, магния стеарат, Опадрай ИИ белый, соляная кислота 1N, натрия гидроксид, Опадрай ИИ буттерскотч, чернила Опакод синий.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-коричневого до коричневого цвета двояковыпуклая круглая покрытая оболочкой таблетка с надписью 5/10 на одной стороне и надписью 1122 на другой стороне синими чернилами.

Фармакологическая группа

Препараты, применяемые при сахарном диабете комбинации пероральных гипогликемических препаратов. Саксаглиптин и дапаглифлозин.

Код АТХ A10B D21.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия препарата Кутерн

В препарате Кутерн объединены саксаглиптин и дапаглифлозин, которые имеют взаимодополняющие механизмы действия, для улучшения гликемического контроля. Саксаглиптин путем селективного угнетения дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) усиливает глюкозозависимый секрецию инсулина (инкретиновий эффект). Дапаглифлозин, селективный ингибитор натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), подавляет реабсорбцию глюкозы в почках независимо от инсулина. Действие обоих лекарственных средств регулируется уровнем глюкозы в плазме крови.

Механизм действия саксаглиптину

Саксаглиптин - высокомощный (Ки: 1,3 нМ), селективный, оборотный и конкурентный ингибитор ДПП-4, фермента, отвечающего за распад инкретинових гормонов. Это приводит к глюкозозависимый повышение секреции инсулина, и, таким образом, к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Механизм действия дапаглифлозину

Дапаглифлозин - высокомощный (K и 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2). Дапаглифлозин блокирует реабсорбцию отфильтрованной глюкозы из сегмента S1 почечных канальцев, эффективно снижая уровень глюкозы крови с глюкозозависимый и независимым от инсулина типу. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выводу глюкозы с мочой. Усиленное выведение глюкозы с мочой путем угнетения НЗКТГ2 приводит к осмотического диуреза и может вызвать снижение систолического АД.

фармакодинамические эффекты

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применения саксаглиптину приводило к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24-часового периода. Подавление саксаглиптином активности ДПП-4 в плазме менее 24 часов после перорального применения саксаглиптину обеспечивается благодаря высокой мощности, высокой аффинности и длительном связыванию с активными участками. После приема нагрузки глюкозой это приводит к росту в 2-3 раза циркулирующих уровней глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептида (ГИП), снижение концентраций глюкагона и усиление реактивности бета-клеток, в результате чего повышаются концентрации инсулина и С -пептиду.

Глюкозуретичний эффект дапаглифлозину наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозину наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал / сут) при применении дапаглифлозину в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель. Подтверждение устойчивой экскреции глюкозы наблюдались у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг в сутки в течение периода до 2 лет. Выделение с мочой мочевой кислоты также было временно (в течение 3-7 дней) повышенное и сопровождалось устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от -48,3 до -18,3 мкмоль / л (от -0,87 до -0,33 мг / дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность фиксированной комбинации доз 5 мг саксаглиптину / 10 мг дапаглифлозину оценивали в трех рандомизированных двойных слепых, контролируемых по плацебо и по активному препарата клинических исследованиях 3 фазы с участием 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Одно клиническое исследование с одновременным применением саксаглиптину и дапаглифлозину дополнительно к метформина проводилось в течение 24 недель. Два клинических исследования дополнительной терапии, в которых добавляли или дапаглифлозин к комбинации саксаглиптин + метформин, или саксаглиптин к комбинации дапаглифлозин + метформин, также проводились в течение 24 недель, после чего следовал период продления лечения в течение 28 недель.

гликемический контроль

Сопутствующая терапия саксаглиптином и дапаглифлозином пациентов с недостаточным гликемическим контролем при применении метформина

В общем 534 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем при применении только метформина (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%) принимали участие в этом 24-недельном рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем препаратом сравнения для доказательства превосходства препарата проводилось с целью сравнения комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину, приложенной к метформина, с саксаглиптином (ингибитор ДПП-4) или дапаглифлозином (ингибитор НЗКТГ2), приложенным к метформина. Пациенты были рандомизированы в одну из трех двойных слепых групп лечения, в которых они получали саксаглиптин 5 мг дапаглифлозин 10 мг дополнительно к метформина, саксаглиптин 5 мг и плацебо дополнительно к метформина или дапаглифлозин 10 мг и плацебо дополнительно к метформина.

В группе применения саксаглиптину и дапаглифлозину было достигнуто более значительное снижение HbA1c по сравнению с группой саксаглиптину или дапаглифлозину в течение 24 недель (см. Таблицу 1).

Таблица 1. HbA1c через 24 недели исследования с активным контролем, в котором сравнивали комбинацию саксаглиптину и дапаглифлозину при добавлении к метформина с саксаглиптином или дапаглифлозином при добавлении к метформина

1 продольные повторные измерения (с использованием показателей до лечения)

2 Рандомизированные и пролечены пациенты с наличием исходных показателей и по крайней мере 1 измерения эффективности после начала лечения.

3 Среднеквадратическое среднее, откорректировано для исходного значения.

4 р-значение ˂0,0001.

5 р-значение = 0,0166.

Большинство пациентов в этом исследовании имели исходное значение HbA1c ˃ 8% (см. Таблицу 2). При применении комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину при добавлении к метформина было продемонстрировано стабильно большее снижение HbA1c независимо от исходного уровня HbA1c по сравнению с применением отдельно саксаглиптину или дапаглифлозину с метформином. В отдельном анализе предварительно определенных подгрупп среднее снижение HbA1c от исходного уровня было всего больше у пациентов с более высокими исходными уровнями HbA1c.

Таблица 2. Анализ подгрупп HbA1c по выходным уровнем HbA1c через 24 недели в рандомизированных пациентов

n - количество пациентов с имеющимся исходным уровнем и показателем через 24 недели

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7%

В 41,4% (95% ДИ [34,5; 48,2]) пациентов в группе применения комбинации саксаглиптину и дапаглифлозину были достигнуты уровне HbA1c ниже 7% по сравнению с 18,3% (95% ДИ [13,0; 23 5]) пациентов в группе применения саксаглиптину и 22,2% (95% ДИ [16,1; 28,3]) пациентов в группе применения дапаглифлозину.

Дополнительная терапия дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации саксаглиптин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали последовательное добавление 10 мг дапаглифлозину до 5 мг саксаглиптину и метформина и добавления плацебо до 5 мг саксаглиптину (ингибитор ДПП-4) и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7% и ≤ 10,5%). Триста двадцать (320) пациентов были поровну рандомизированы в группу лечения дапаглифлозином при добавлении к саксаглиптину и метформина или в группу лечения плацебо + саксаглиптин + метформин. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели).

Через 24 недели в группе применения дапаглифлозину при последовательном добавлении к саксаглиптину и метформина было достигнуто статистически значимо (р-значение ˂ 0,0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой плацебо при последовательном добавлении к саксаглиптину и метформина (см. Таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 неделе, сохранялся и на 52 недели.

Дополнительная терапия саксаглиптином пациентов с недостаточным контролем гликемии при применении комбинации дапаглифлозин + метформин

В 24-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ≥ 7% и ≤ 10,5%) при применении только метформина и дапаглифлозину, сравнивали последовательное добавление 5 мг саксаглиптину до 10 мг дапаглифлозину и метформина и добавления плацебо до 10 мг дапаглифлозину и метформина; 153 пациентов были рандомизированы в группу лечения саксаглиптином при добавлении к дапаглифлозину и метформина и 162 пациенты были рандомизированы в группу применения плацебо при добавлении к дапаглифлозину и метформина. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период исследования, могли участвовать в контролируемом 28-недельном длительном продолжении исследования (52 недели).

Через 24 недели в группе применения саксаглиптину при последовательном добавлении к дапаглифлозину и метформина было достигнуто статистически значимо (р-значение ˂ 0,0001) большее снижение HbA1c по сравнению с группой плацебо при последовательном добавлении к дапаглифлозину и метформина (см. Таблицу 3). Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 неделе, сохранялся и на 52 недели.

Таблица 3. Изменение HbA1c от исходного уровня на 24 неделе, за исключением данных по вынужденной интенсификации терапии рандомизированных пациентов (исследование MB102129 и CV181168)

* Продольные повторные измерения (с использованием показателей до лечения).

† N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов с наличием исходного уровня и по крайней мере 1 измерением эффективности после начала лечения.

‡ Среднеквадратичное среднее, откорректировано для исходного значения.

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7%

Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7,0% через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением дапаглифлозину дополнительно к комбинации саксаглиптин + метформин, была выше в группе дапаглифлозин + саксаглиптин + метформин и составила 38,0% (95% ДИ [ 30,9; 45,1]) по сравнению с 12,4% (95% ДИ [7,0; 17,9]) в группе плацебо + саксаглиптин + метформин. Влияние на уровень HbA1c, который наблюдался на 24 неделе, сохранялся и на 52 недели. Доля пациентов, у которых был достигнут уровень HbA1c ˂ 7,0% через 24 недели исследования дополнительной терапии с применением саксаглиптину дополнительно к комбинации дапаглифлозин + метформин, была выше в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин и составила 35,3% (95% ДИ [ 28,2; 42,2]) по сравнению с 23,1% (95% ДИ [16,9; 29,3]) в группе плацебо + дапаглифлозин + метформин. Влияние на уровень HbA1c,

масса тела

В сопутствующем исследовании откорректирована среднее изменение массы тела от исходного уровня через 24 недели (за исключением данных после вынужденной интенсификации лечения) составила -2,05 кг (95% ДИ [-2,52; -1,58]) в группе саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин и -2,39 кг (95% ДИ [-2,87; -1,91]) в группе дапаглифлозин 10 мг + метформин, тогда как в группе саксаглиптин 5 мг + метформин изменения массы тела не наблюдалось (0.00 кг) (95% ДИ [-0,48; 0,49]).

артериальное давление

Лечение препаратом Кутерн приводило к изменению систолического артериального давления от исходного уровня в диапазоне от ˗1,3 мм рт. ст. до -2,2 мм рт. ст. и диастолического артериального давления в диапазоне от 0,5 мм рт. ст. к -1,2 мм рт. ст. в результате легкого диуретического эффекта препарата Кутерн. Умеренный эффект снижения АД сохранялся со временем, и подобная количество пациентов в группах лечения имели систолическое АД ˂ 130 мм рт. ст. или диастолическое АД ˂ 80 мм рт. ст. через 24 недели лечения.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Дапаглифлозин. В рамках клинической программы был проведен метаанализ сердечно-сосудистых явлений. В ходе клинической программы 34,4% пациентов на исходном уровне в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание (кроме артериальной гипертензии) и 67,9% имели артериальную гипертензию. Отношение рисков при сравнении дапаглифлозину с препаратом сравнения составило 0,79 (95% ДИ: 0,58; 1,07), что в этом анализе свидетельствовало о том, что применение дапаглифлозину не связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых явлений в пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульт наблюдались с отношением рисков 0,77 (95% ДИ: 0,54; 1,10).

Оценка сосудистых последствий, которые наблюдались у пациентов с сахарным диабетом при применении саксаглиптину (исследования тромболизиса при инфаркте миокарда ( SAVOR ))

SAVOR - это исследование сердечно-сосудистых (СС) последствий с участием 16492 пациентов с уровнем HbA1c ≥ 6,5% и ˂ 12% (12 959 с установленным СС заболеваний; 3533 только с множественными факторами риска), которые были рандомизированы для получения саксаглиптину (n = 8280) или плацебо (n = 8212) дополнительно к местным стандартов лечения по поводу HbA1c и СС факторов риска. К популяции исследование были включены пациенты в возрасте ≥ 65 лет (n = 8561) и ≥ 75 лет (n = 2330), с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (n = 13916), а также пациенты с нарушением функции почек средней ( n = 2240) или тяжелой (n = 336) степени.

Первичной конечной точкой безопасности (не худшего за контроль) и эффективности (преимущество над контролем) была комбинированная конечная точка, которая состояла из времени до первого возникновения одного из таких серьезных побочных СС явлений (СПССЯ): СС смерть, нелетального инфаркта миокарда или нелетальный ишемический инсульт .

После дальнейшего наблюдения в среднем в течение 2 лет в исследовании была достигнута первичная конечная точка безопасности, которая продемонстрировала, что применение саксаглиптину не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей основной терапии.

Преимуществ по СПССЯ или смертности по любым причинам не наблюдалось.

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдался с большей частотой в группе саксаглиптину (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимости в пользу плацебо [ОР = 1,27; (95% ДИ 1,07; 1,51) Р = 0,007]. Невозможно окончательно установить клинически значимые факторы, по которым можно было бы предусмотреть повышенный относительный риск при лечении саксаглиптином. Пациентов с высоким риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от назначенного лечения, можно установить с известными факторами риска сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушения функции почек. Однако пациенты, которые получали саксаглиптин,

Другая вторичная конечная точка, смертность от любых причин, наблюдалась с частотой 5,1% в группе саксаглиптину и 4,6% в группе плацебо. Смерть от СС заболеваний в группах лечения наблюдалась с одинаковой частотой. Численное преимущество случаев смерти от СС заболеваний наблюдалась при применении саксаглиптину (1,8%) по сравнению с плацебо (1,4%) [ОР = 1,27; (95% ДИ 1,00; 1,62) Р = 0,051].

дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Кутерн во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении диабета 2-го типа (информацию по применению детям см. В разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В общем применения саксаглиптину и дапаглифлозину в составе препарата Кутерн не меняло их фармакокинетику по сравнению с применением саксаглиптину и дапаглифлозину отдельно.

Указанная ниже информация отражает фармакокинетические свойства препарата Кутерн, если не указано, что представленные данные характеризуют применения саксаглиптину или дапаглифлозину.

Была подтверждена биоэквивалентность таблеток Кутерн 5 мг / 10 мг и таблеток саксаглиптину 5 мг дапаглифлозину 10 мг при применении разовой дозы натощак здоровыми добровольцами. Фармакокинетика дапаглифлозину, саксаглиптину и его основного метаболита у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была сходной.

Применение препарата Кутерн с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax на 35% и увеличивает Tmax примерно на 1,5 часа, но не изменяет AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Влияния пищи на фармакокинетику саксаглиптину не наблюдалось. Препарат Кутерн можно применять независимо от приема пищи.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Исследований взаимодействия препарата Кутерн с другими лекарственными средствами не проводилось. Такие исследования были проведены для действующих веществ отдельно.

Саксаглиптин. В исследованиях in vitro саксаглиптин и его основной активный метаболит вызывали ни ингибирования CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4.

Дапаглифлозин. В исследованиях in vitro дапаглифлозин не вызывало ни ингибирования изоферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ни индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, ожидается, что дапаглифлозин менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.

всасывания

Саксаглиптин. Саксаглиптин быстро всасывался после приема натощак с достижением максимальных плазменных концентраций (Cmax) саксаглиптину и его основного метаболита в течение 2 и 4:00 (Tmax) соответственно. Значение Cmax и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально величине увеличения дозы саксаглиптину; такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг. После однократного приема саксаглиптину в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC плазмы для саксаглиптину и его основного метаболита составляли 78 нг ч / мл и 214 нг ч / мл соответственно. Соответствующие значения плазменной Cmax составили 24 нг / мл и 47 нг / мл. Коэффициенты вариации для Cmax и AUC саксаглиптину у одного пациента были меньше 12%.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозину в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2:00 после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозину в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг / мл и 628 нг ч / мл соответственно. Биодоступность дапаглифлозину после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%.

распределение

Саксаглиптин. Связывание саксаглиптину и его активного метаболита с белками in vitro в сыворотке крови человека незначительно. Таким образом, ожидается, что изменения уровней белка в крови вследствие различных патологических состояний (например вследствие нарушения функции почек или печени) влиять на распределение саксаглиптину. Объем распределения саксаглиптину составлял 205 л.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывания препарата с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозину при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Метаболизм

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно при участии цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптину, 5-ОН-саксаглиптин, также является селективным, обратимым, конкурентным ингибитором ДПП-4, мощность которого равна половине мощности саксаглиптину.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин широко метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозину 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозознижувальну действие. Образование дапаглифлозину 3-O-глюкуронида опосредованное UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей был незначительным путем для клиренса.

вывод

Саксаглиптин. Период полувыведения из плазмы (t1 / 2) саксаглиптину и его основного метаболита составляет 2,5 часа и 3,1 часа соответственно, а среднее значение t1 / 2 для ингибирования ДПП-4 плазмы крови равнялось 26,9 часа. Саксаглиптин выводится как почечным, так и печеночным метаболическими путями. После разового приема дозы 50 мг 14C-саксаглиптину 24%, 36% и 75% дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптину, его активного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптину (~ 230 мл / мин) был выше средней рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (~ 120 мл / мин), что свидетельствует об определенной роли активного выведения почками.

Дапаглифлозин. Средний конечный период полувыведения из плазмы (t1 / 2) для дапаглифлозину у здоровых участников исследования составил 12,9 часа после разового приема дапаглифлозину в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозину при внутривенном применении составил 207 мл / мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% дапаглифлозину выводится в неизмененном виде.

линейность

Саксаглиптин. Cmax и AUC саксаглиптину и его основного метаболита росли пропорционально дозе саксаглиптину. Существенного накопления саксаглиптину или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки для одной из доз не наблюдалось. Зависимость клиренса саксаглиптину и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптину 1 раз в сутки в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг не наблюдалось.

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозину увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не менялась со временем при повторном суточной дозировке в течение периода до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (или с терминальной стадией почечной недостаточности), что определялось на основе клиренса креатинина, после приема разовой дозы значение AUC саксаглиптину были в 1,2, 2,1 и 4,5 раза выше соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC 5-ОН-саксаглиптину также были повышены. Степень нарушения функции почек не влияет на Cmax саксаглиптину или его основного метаболита.

Дапаглифлозин. Средняя системная экспозиция дапаглифлозину в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозину один раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (что определяется по плазменным клиренсом йогексолу) была на 32% , 60% и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составила 85, 52, 18 и 11 г глюкозы / сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозину неизвестен.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин. У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), среднего (класс В классификации Чайлд-Пью) или тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) экспозиция саксаглиптину была в 1, 1, 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 (метаболит саксаглиптину) - на 22%, 7% и 33% ниже соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозину были на 12% и 36% выше соответственно, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозину были на 40% и 67% соответственно выше, чем у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) показатель AUC саксаглиптину был на 60% выше, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Это не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы саксаглиптину на основе только возраста не рекомендуется.

Дапаглифлозин. У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенную экспозицию препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте ˃ 70 лет.

Стать

Саксаглиптин. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптину были выше примерно на 25%. Клинически значимых различий в фармакокинетике саксаглиптину у мужчин и женщин не наблюдалось.

Дапаглифлозин. Средний показатель AUCss дапаглифлозину у женщин был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

расовая принадлежность

Саксаглиптин. Было установлено, что расовая принадлежность не является статистически значимой ковариатою для имеющегося клиренса саксаглиптину и его активного метаболита.

Дапаглифлозин. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или азиатской расы не наблюдалось.

масса тела

Дапаглифлозин. Экспозиция дапаглифлозину снижалась при увеличении массы тела. Итак, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела - несколько пониженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции никак не числились клинически значимыми.

Саксаглиптин. Масса тела имела небольшой и клинически незначительное влияние на экспозицию саксаглиптину. У женщин показатели системной экспозиции саксаглиптину были выше примерно на 25%, но эта разница не считается клинически значимым.

Клинические характеристики

Кутерн Показания

Препарат Кутерн, фиксированная комбинация доз саксаглиптину и дапаглифлозину, показан взрослым пациентам (старше 18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа:

• для улучшения гликемического контроля, когда метформин и / или сульфонилмочевина, а также монотерапия одним из компонентов препарата Кутерн не обеспечивают достаточный гликемический контроль;
• когда для лечения уже применяется произвольная комбинация дапаглифлозину и саксаглиптину.

(Данные по исследованных комбинаций см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, или наличие в анамнезе серьезных реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или к любому ингибитора натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

фармакодинамические взаимодействия

диуретики

Применение дапаглифлозину может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

При применении препарата Кутерн в комбинации со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевины) может потребоваться уменьшение дозы сульфонилмочевины, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).

фармакокинетические взаимодействия

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптину происходит преимущественно при участии цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5).

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозину происходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9).

Взаимодействия с другими пероральными гипогликемическими препаратами или лекарственными средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему

Саксаглиптин. Саксаглиптин не влиял значительным образом на фармакокинетику дапаглифлозину, метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, дилтиазема или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику саксаглиптину или его основного активного метаболита.

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин не влиял значительным образом на фармакокинетику саксаглиптину, метформина, пиоглитазона, ситаглиптину, глимепирида, воглибозу, гидрохлоротиазида, Буметанид, валсартана или симвастатина. Эти лекарственные средства не влияли на фармакокинетику дапаглифлозину.

Влияние других лекарственных средств на саксаглиптин или дапаглифлозин

Саксаглиптин. Одновременное применение саксаглиптину с умеренным ингибитором CYP3A4 / 5 дилтиаземом приводило к увеличению максимальной концентрации саксаглиптину на 63% и AUC саксаглиптину в 2,1 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44% и 34%. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптину с мощным ингибитором CYP3A4 / 5 кетоконазолом приводило к увеличению максимальной концентрации саксаглиптину на 62% и AUC саксаглиптину в 2,5 раза, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95% и 88% соответственно. Эти фармакокинетические эффекты не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Одновременное применение саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4 / 5 рифампицином приводило к снижению максимальной концентрации и AUC саксаглиптину на 53% и 76% соответственно. Рифампицин не влиял на экспозицию активного метаболита и подавление активности ДПП-4 в плазме в диапазоне доз (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение саксаглиптину с другими индукторами CYP3A4 / 5, кроме рифампицина, (такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин) не исследовался и может приводить к снижению концентрации саксаглиптину в плазме крови и повышение концентрации его основного метаболита.

При одновременном применении саксаглиптину с мощным индуктором CYP3A4 / 5 следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови.

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антацидные средства и фамотидин не влияли значительным образом ни на фармакокинетику саксаглиптину, ни на фармакокинетику его основного активного метаболита.

Дапаглифлозин. После одновременного применения дапаглифлозину рифампицин (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозину с мефенамовая кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозину на 55%, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой.

Влияние саксаглиптину или дапаглифлозину на другие лекарственные средства

Саксаглиптин. Саксаглиптин не влиял значительным образом на фармакокинетику метформина, глибенкламида (субстрат CYP2C9), пиоглитазона [субстрат CYP2С8 (основной) и CYP3А4 (второстепенный)], дигоксина (субстрат P-gp), симвастатина (субстрат CYP3А4), действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норгестимат), дилтиазема или кетоконазола.

Дапаглифлозин. В исследованиях взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев, с применением в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона [субстрат CYP2С8 (основной) и CYP3А4 (второстепенный)], ситаглиптину, глимепирида (субстрат CYP2C9), гидрохлоротиазида, Буметанид, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C9) или антикоагулянтные эффекты варфарина, что оценивались по МНО. Сочетание разовой дозы дапаглифлозину 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличение AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптину, дапаглифлозину или фиксированной комбинации доз в лекарственной форме таблеток не изучался.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, так как показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Особенности применения

острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерные симптомы острого панкреатита; устойчивый, сильная боль в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При применении саксаглиптину в послерегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит.

Мониторинг почек

Эффективность применения дапаглифлозину зависит от функции почек эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК <60 мл / мин или рШКФ <60 мл / мин / 1,73 м2) побочные реакции в виде повышения уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще в пациентов, принимавших дапаглифлозин, чем у тех, кто получал плацебо. Не следует применять препарат Кутерн пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <60 мл / мин или рШКФ <60 мл / мин / 1,73 м2).

Мониторинг почек рекомендуется в следующих случаях:

• перед началом лечения этим лекарственным средством и по крайней мере один раз в год после начала лечения (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»);

• перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить функцию почек, а также периодически после начала применения препаратов;

• в случае такого состояния почечной функции, приближается к нарушению функции почек средней степени, по крайней мере от 2 до 4 раз в год. Если показатели функции почек снижается до уровней КК <60 мл / мин или рШКФ <60 мл / мин / 1,73 м2, применение препарата Кутерн следует прекратить.

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости, развития артериальной гипотензии и / или электролитного дисбаланса

Благодаря механизму действия дапаглифлозину препарат Кутерн увеличивает уровень диуреза, сопровождающееся умеренным снижением артериального давления (см. Раздел «Фармакологические»), что может быть выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости (например пациентам, которые получают петлевые диуретики) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и пациентам с уменьшением объема межклеточной жидкости, например, в связи с острыми заболеваниями (такими как острые заболевания желудочно-кишечного тракта с тошнотой, рвотой или диареей).

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозину, может представлять опасность, например пациентам с установленным сердечно-сосудистым заболеваниям, пациентам с артериальной гипотонией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

Пациентам, получающим Кутерн, при наличии сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения этим лекарственным средством до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будут устранены (см. Раздел «Побочные реакции»).

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозину и саксаглиптину увеличивается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Препарат Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Это лекарственное средство не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающие жизни и летальные, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялся атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль / л (250 мг / дл). Неизвестно, возникает ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозину.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, Должны соблюдаться риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента о наличии кетоацидоза.

При наличии подозрения на ГКА или при его диагностике лечения Кутерн следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения Кутерн следует изучить анамнез пациента о наличии факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному еды или тяжелой обезвоживания, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с возросшей потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение ингибиторами натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникший во время лечения ингибиторами натрийзалежного ко-транспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлены и устранены другой четкий фактор развития ДКА.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозину пациентам с сахарным диабетом 1-го типа установлены не были, а потому не следует применять препарат Кутерн для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозину, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, которые получают ингибиторы НЗКТГ2.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурн ' есть)

Послерегистрационные случаи некротизирующего фасциит промежности (также известного как гангрена Фурнье) были зарегистрированы у женщин и мужчин, которые принимали ингибиторы НЗКТГ2. Это редкое, но серьезное и потенциально опасное для жизни явление, требующее срочного хирургического вмешательства и лечения антибиотиками.

Пациентам следует посоветовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают сочетание симптомов боли, болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности с лихорадкой или общим недомоганием. Следует иметь в виду, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать Некротизирующий фасциит. Если есть подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Кутерн следует прекратить и немедленно начать лечение (в том числе применение антибиотиков и хирургическое вмешательство).

реакции гиперчувствительности

Препарат Кутерн нельзя применять пациентам с любыми серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибитора ДПП-4 или ингибитора НЗКТГ2 в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).

В период послерегистрационного применения саксаглиптину, а также в спонтанных сообщениях и в ходе клинических исследований сообщалось о таких побочных реакциях при применении саксаглиптину: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить применение препарата Кутерн. Необходимо провести обследование и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. Раздел «Побочные реакции»).

Инфекции мочевыводящих путей

Согласно объединенными данными по безопасности, инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов 3 групп лечения: 5,7% в группе лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, 7,4% в группе лечения комбинацией саксаглиптин + метформин и 5,6% в группе лечения комбинацией дапаглифлозин + метформин через 52 недели (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, об инфекциях мочевыводящих путей часто сообщали в клинических программах применения саксаглиптину и дапаглифлозину.

Уросепсис и пиелонефрит

В послерегистрационный период сообщали о серьезных инфекции мочевыводящих путей, в том числе уросепсис и пиелонефрит, которые требовали госпитализации у пациентов, получавших дапаглифлозин и другие ингибиторы НЗКТГ2. Лечение ингибиторами НЗКТГ2 повышает риск развития инфекций мочевыделительной системы. Пациентов с проявлениями и симптомами инфекций мочевыводящих путей следует обследовать и при необходимости немедленно лечить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и могут иметь более высокий риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Кроме того, пациенты пожилого возраста чаще получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать уменьшение объема межклеточной жидкости и / или изменения почек [например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-1) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 ( БРА)]. Поэтому перед началом лечения Кутерн следует учитывать функцию почек и риск уменьшения объема межклеточной жидкости. Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по мониторингу почек, как и для всех пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости и нарушением функции почек или почечной недостаточностью (см. Раздел «Побочные реакции»). Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в сыворотке крови; большинство из побочных реакций были преходящими и оборотными (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения препарата Кутерн пациентам старше 65 лет ограничен, а пациентам старше 75 лет - очень ограничен. Начинать лечение данным лекарственным средством этой популяции (> 75 лет) не рекомендуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптину сообщалось о язвенные и некротические поражения кожи на конечностях у обезьян. В ходе клинических исследований саксаглиптину не было отмечено увеличения частоты поражения кожи. Были послерегистрационные сообщения о случаях кожных высыпаний при применении препаратов класса ингибиторов ДПП-4. Кожная сыпь отмечался также как побочная реакция при применении этого лекарственного средства (см. Раздел «Побочные реакции»). Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырей, язв или сыпи.

сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозину пациентам с I-II классу сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен. Опыт применения дапаглифлозину в рамках клинических исследований у пациентов с III-IV класса сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Опыт применения саксаглиптину пациентам с III-IV класса сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

В исследовании SAVOR наблюдалось небольшое повышение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе лечения саксаглиптином по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена ​​(см. Раздел «Фармакологические»). Дополнительный анализ не отметил разницы между классами сердечной недостаточности по классификации NYHA.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кутерн пациентам, имеющим факторы риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такие как сердечная недостаточность или нарушение функции почек средней или тяжелой степени в анамнезе. Пациентам следует рассказать о характерные симптомы сердечной недостаточности и попросить их немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

В послерегистрационный период при применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях боли в суставах, иногда тяжелые (см. Раздел «Побочные реакции»). После отмены препарата у пациентов наблюдалось облегчение симптомов, у некоторых пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем самым препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Развитие симптомов после начала терапии может наблюдаться сразу или после более длительных периодов лечения. Если у пациента возникает тяжелая боль в суставах, следует индивидуально решать вопрос о продолжении терапии.

Применение пациентам, которые получали лечение пиоглитазоном

Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозину и развитием рака мочевого пузыря маловероятно (см. Разделы «Побочные реакции»), в качестве меры пресечения Кутерн не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают пиоглитазон. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших лечение пиоглитазоном.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках клинической программы применения саксаглиптину. Поэтому профиль эффективности и безопасности препарата Кутерн у таких пациентов не установлена.

Повышенный уровень гематокрита

При лечении дапаглифлозином наблюдались случаи повышенного уровня гематокрита (см. Раздел «Побочные реакции»); поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с уже повышенным уровнем гематокрита.

Ампутация нижних конечностей

В длительных клинических исследованиях другого ингибитора НЗКТГ2 продолжающихся наблюдалось увеличение частоты случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно пальцев ступни). Неизвестно, этот эффект характерен для данного класса лекарственных средств. Как и всем больным сахарным диабетом, важно рекомендовать пациентам рутинный профилактический уход за нижними конечностями.

Применение с лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию

И саксаглиптин, и дапаглифлозин отдельно могут повышать риск гипогликемии при одновременном применении в комбинации со стимуляторами секреции инсулина. При применении препарата Кутерн в комбинации со стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевины) может потребоваться уменьшить дозу сульфонилмочевины, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Оценка лабораторных анализов мочи

Учитывая механизм действия препарата, пациенты, получающие препарат Кутерн, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче.

Применение с мощными индукторами CYP3A4

Применение таких индукторов CYP3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может уменьшать эффективность препарата Кутерн по снижению уровня глюкозы крови. При одновременном применении с мощным индуктором CYP3A4 / 5 следует контролировать уровень глюкозы крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (1 таблетка содержит 40 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Данных по применению саксаглиптину и дапаглифлозину беременным женщинам нет. Исследование саксаглиптину на животных показали репродуктивной токсичности при применении высоких доз. Исследование дапаглифлозину на крысах обнаружили токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период времени, соответствующий втором и третьем триместре беременности у человека. Поэтому не следует применять препарат Кутерн во время беременности. При установлении факта беременности лечения Кутерн следует прекратить.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется саксаглиптин и дапаглифлозин и / или их метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных выведение саксаглиптину и / или его метаболита в молоко. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакодинамических / токсикологических исследований на животных продемонстрировали выведение дапаглифлозину / метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен. Кутерн не следует применять во время кормления грудью.

репродуктивная функция

Влияние саксаглиптину и дапаглифлозину на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок крыс применения дапаглифлозину не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе. Влияние на репродуктивную функцию наблюдался при применении саксаглиптину самцам и самкам крыс в высоких дозах, вызывали явные признаки токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Кутерн не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что в ходе исследований комбинированного применения саксаглиптину и дапаглифлозину сообщали о головокружении. Кроме того, пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии при применении препарата в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, способными вызывать гипогликемию (например с сульфонилмочевины).

Способ применения Кутерн и дозы

дозировка

Рекомендуемая доза - одна таблетка, содержащая 5 мг саксаглиптину / 10 мг дапаглифлозину, один раз в сутки (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Кутерн можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени.

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина [УК] <60 мл / мин или рассчитана скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <60 мл / мин / 1,73 м2; см. Раздел «Особенности применение »,« Побочные реакции »,« Фармакологические »и« Фармакокинетика »). Препарат также не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной болезни (ESRD) (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней. Пациентов с нарушением функции печени средней степени следует обследовать перед началом и во время лечения. Препарат не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Отдельных ограничений в связи с возрастом нет. Однако у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости. Из-за ограниченного терапевтический опыт применения препарата пациентам старше 75 лет начинать лечение препаратом Кутерн этой группе пациентов не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

способ применения

Препарат Кутерн следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком.

Если прием дозы пропустили, а до приема следующей дозы ≥ 12:00, дозу следует принимать. Если дозу пропустили, а до приема следующей дозы <12:00, пропущенную дозу следует принимать, а следующую дозу принимать в обычное время.

Дети

Профиль безопасности и эффективности применения данного лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до ˂ 18 лет) пока не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Информация о передозировке препарата Кутерн отсутствует. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяется клиническим состоянием пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение четырех часов). Вывод дапаглифлозину с помощью гемодиализа не изучали.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин

Комбинацию саксаглиптину 5 мг дапаглифлозину 10 мг оценивали в 1169 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (ЦД2Т) и недостаточным гликемическим контролем при применении метформина в ходе трех рандомизированных двойных слепых, активный компонент / плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследований фазы 3 в параллельных группах в течение 52 недель (см. раздел «Фармакологические»). Объединенный анализ безопасности включал 3 группы лечения: саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин (492 пациента), саксаглиптин + метформин (336 пациентов) и дапаглифлозин + метформин (341 пациент). Профиль безопасности применения комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин был сравним с таковым при применении соответствующих компонентов в отдельности.

Частота гипогликемии в группе пациентов, получавших саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, была низкой (1,4%). О случаях тяжелой гипогликемии не объявляли, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение из-за развития гипогликемии.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции препарата Кутерн представлены в таблице 4 и основываются на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований комбинации саксаглиптин / дапаглифлозин. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частотой. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и неизвестно (частоту нельзя определить из доступных данных).

Таблица 4. Сводная таблица побочных реакций при применении препарата Кутерн

А Побочные реакции, которые наблюдались в ходе объединенного анализа безопасности в ≥ 2% пациентов, получавших комбинацию саксаглиптин + дапаглифлозин, или в ˂ 2% пациентов в ходе объединенного анализа безопасности и основывались на данных для отдельных компонентов.

Б Частота всех побочных реакций, которые наблюдались нечасто, определенная на основе данных для отдельных компонентов.

В побочная реакция, данные о которой получены в период послерегистрационного применения саксаглиптину или дапаглифлозину.

Г Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 2% пациентов при применении одного из компонентов препарата в отдельности и чаще на ≥ 1%, чем в группе плацебо, но получены не в ходе объединенного анализа.

Д Значение гематокрита ˃ 55% наблюдалось в 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов группы плацебо.

Е См. соответствующие подразделения ниже по программе применения дапаглифлозину.

1 К инфекций верхних дыхательных путей относятся (по срокам преимущественного использования): назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бактериальный фарингит, тонзиллит, острый тонзиллит, ларингит, вирусный фарингит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

2 К инфекций мочевыводящих путей относятся (по срокам преимущественного использования): инфекция мочевыводящих путей, ешерихиозна инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит и простатит.

3 В вульвовагинита, баланита и сопутствующих инфекций половых органов относятся (по срокам преимущественного использования): вульвовагинальные грибковая инфекция, баланопостит, грибковая инфекция половых органов, вагинальная инфекция и вульвовагинит.

4 К дислипидемии принадлежат (по срокам преимущественного использования): дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и гиперглицеридемия.

5 К полиурии принадлежат (по срокам преимущественного использования): полиурия и поллакиурия.

6 О сыпь сообщали при применении саксаглиптину и дапаглифлозину в послерегистрационный период. В ходе клинических исследований дапаглифлозину сообщали о (по частоте): сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезно сыпь, макулезно-сыпь, пустулезные высыпания, везикулярный сыпь и эритематозная сыпь.

7 См. «Особенности применения».

SS - сульфонилмочевины

Описание отдельных побочных реакций

гипогликемия

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Частота гипогликемии в группе пациентов, получавших саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, была низкой (1,4%), в группе применения саксаглиптину + метформина - 0,3%, в группе применения дапаглифлозину + метформина - 1,8%. О случаях тяжелой гипогликемии не объявляли, и ни один из пациентов не прекратил исследуемое лечение из-за развития гипогликемии (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Реакции, связанные с уменьшением объема внеклеточной жидкости (артериальная гипотензия, дегидратация и гиповолемия), отражали побочные реакции при применении дапаглифлозину и наблюдались у двух пациентов (0,4%) из группы лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин (серьезные побочные реакции [СПЯ] в виде обморока и ПЯ в виде снижения диуреза) и в трех пациентов (0,9%) из группы лечения комбинацией дапаглифлозин + метформин (2 ПЯ в виде обморока и первые виде артериальной гипотензии).

Реакции, связанные с нарушением функции почек

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин: В объединенном анализе безопасности частота побочных реакций, связанных с нарушением функции почек, составляла 2,0% пациентов в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, 1,8% пациентов в группе саксаглиптин + метформин и 0,6% пациентов в группе дапаглифлозин + метформин. Пациенты, у которых наблюдались побочные реакции в виде нарушения функции почек, имели более низкие показатели средней рШКФ на начальном уровне - 61,8 мл / мин / 1,73м2 сравнению с 93,6 мл / мин / 1,73м2 в общей популяции. Большинство реакций считались несерьезными, легкими или средней степени по интенсивности и впоследствии проходили. Изменение средней рШКФ от исходного уровня через 24 недели составляла 1,17 мл / мин / 1,73м2 в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, -0,46 мл / мин / 1,73м2 в группе саксаглиптин + метформин и 0,81 мл / мин / 1,73м2 в группе дапаглифлозин + метформин.

Дапаглифлозин.В объединенных данных 13 краткосрочных плацебо исследований сообщаемые побочные реакции, связанные со снижением функции почек, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). Реакции этой группы наблюдались в 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (начальная рШКФ ≥ 60 мл / мин / 1,73м2) явления, связанные со снижением функции почек, наблюдались в 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с исходным рШКФ ≥ 30 и <60 мл / мин / 1,73м2 эти явления наблюдались в 18,5% и 9,3% пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо соответственно. Дальнейшее измерения креатинина в плазме крови у пациентов с побочными реакциями, связанными со снижением функции почек, показало, что у большинства из них повышение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с исходным уровнем составило ≤ 0,5 мг / дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне продолжения лечения или оборотным после отмены лечения.

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Такие побочные реакции, как вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов, данные о которых были получены из объединенного анализа безопасности, отражали профиль безопасности дапаглифлозину. Побочные реакции в виде инфекций половых органов наблюдались в 3,0% пациентов группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 0,9% пациентов группы саксаглиптин + метформин и в 5,9% пациентов группы дапаглифлозин + метформин. Большинство случаев инфекции половых органов наблюдалось у женщин (84% пациентов с инфекцией половых органов), были легкой или средней степени тяжести, возникали однократно, и большинство пациентов продолжали терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В ходе объединенного анализа безопасности инфекции мочевыводящих путей (ИМП) наблюдались с одинаковой частотой в 3 группах лечения: в 5,7% пациентов из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 7,4% пациентов из группы саксаглиптин + метформин и в 5 6% пациентов из группы дапаглифлозин + метформин. У одного пациента из группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин наблюдалось СПЯ в виде пиелонефрита и лечение было прекращено. В большинстве случаев инфекции мочевыводящих путей наблюдались у женщин (81% пациентов с ИМП), были легкой или средней степени тяжести, возникали однократно и большинство пациентов продолжали терапию.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Сердечно-сосудистые (СС) явления, которые были рассмотрены и подтверждены как СС побочные реакции наблюдались всего в 1,0% пациентов группы саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин, в 0,6% пациентов группы саксаглиптин + метформин и в 0,9% пациентов группы дапаглифлозин + метформин.

злокачественные опухоли

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В объединенных данных по безопасности у 3 пациентов отмечались злокачественные и неуточненные опухоли. К ним относились такие побочные реакции, как опухоли желудка, рак поджелудочной железы с метастазами в печень и инвазивная протоковая карцинома молочной железы в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин. Учитывая короткий период времени от первого применения исследуемого препарата до установления диагноза опухоли причинно-следственная связь считается маловероятным.

Дапаглифлозин.В объединенных данных, полученных с 21 активно-и плацебо-контролируемого исследования, общая доля пациентов со злокачественными опухолями или опухолями неуточненной характера была подобной у тех, кто получал дапаглифлозин (1,50%), и тех, кто получал плацебо / препарат сравнения (1,50%); признаков канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных не выявлено. По результатам рассмотрения случаев опухолей, которые наблюдались в различных системах органов, относительный риск, ассоциированный с дапаглифлозином, в некоторых случаях, был выше 1 (опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и молочной железы), а в других случаях ниже 1 (например, опухоли системы крови и лимфатической системы, яичников и мочевыводящих путей), не вызывая общего роста риска опухолей, ассоциированного с дапаглифлозином. Повышенный / пониженный риск был статистически значимым для одной из систем органов. Учитывая отсутствие выявления опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий период времени от первого применения исследуемого препарата до установления диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятным. Численное преимущество в частоте опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью; проблема дополнительно изучаться в послерегистрационных исследованиях. мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью; проблема дополнительно изучаться в послерегистрационных исследованиях. мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью; проблема дополнительно изучаться в послерегистрационных исследованиях.

лабораторные анализы

Снижение количества лимфоцитов

Саксаглиптин. Согласно объединенными данным 5 плацебо-контролируемых исследований, наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, составляла примерно 100 клеток / мкл, относительно плацебо. Средняя абсолютное количество лимфоцитов оставалась стабильной при применении препарата ежедневно в течение 102 недель. Такое снижение средней абсолютного количества лимфоцитов НЕ ассоциировалось с клинически значимыми побочными реакциями.

липиды

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. Данные, полученные в группах лечения комбинацией саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин в 3 клинических исследованиях 3 фазы, продемонстрировали тенденцию к росту от исходного уровня среднего процентного показателя (округленной до ближайшей десятой) общего холестерина (в диапазоне от 0,4% до 3,8% ), холестерина ЛПНП (в диапазоне от 2,1% до 6,9%) и холестерина ЛПВП (в диапазоне от 2,3% до 5,2%), а также снижение исходного уровня среднего процентного показателя триглицеридов (в диапазоне от -3,0% до -10,8%).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Комбинация саксаглиптин / дапаглифлозин. В объединенных данных по безопасности, полученных в ходе 3 клинических исследований, среди 1169 пациентов 1007 пациентов (86,1%) были в возрасте ˂ 65 лет, 162 пациента (13,9%) были в возрасте ≥ 65 лет и 9 пациентов (0 , 8%) были в возрасте ≥ 75 лет. В общем, наиболее частые побочные реакции, которые наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, были подобными таковым у пациентов в возрасте ˂ 65 лет. Терапевтический опыт у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен, а у пациентов в возрасте от 75 лет - очень ограничен.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности Кутерн

3 года.

Условия хранения Кутерн

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. AstraZeneca AB.

2. АстраЗенека ЮК Лимитед.

3. AstraZeneka GmbH.

Местонахождение производителя

1. Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция.

2. Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.

3. Тинсдалер Вег 183, Ведель, Шлезвиг-Гольштейн, 22880, Германия.