Левофолик раствор

Левофолик инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Левофолик раствор 50 мг/мл. Описание и применение Levofolik, аналоги и отзывы. Инструкция Левофолик раствор утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: кислота левофолинова (левофолиниева), что эквивалентно натрия левофолината;

1 мл раствора содержит 50 мг кислоты левофолиновой, что эквивалентно 54,65 мг натрия левофолината;

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций, азот (для заполнения флакона инертной средой).

Лекарственная форма

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства:

слегка желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакологическая группа

Препараты, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код ATH V03A F.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

механизм действия

Фолиевая кислота является формиловим производным тетрагидрофолиевой кислоты, то есть активной формой фолиевой кислоты. Левофолиниева кислота - это биологически активный L-изомер рацемической формы фолиниевой кислоты. Он участвует в различных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидиновых нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

фармакодинамические свойства

Биохимическое обоснование применения д инатрию левофолинату как защиты при терапии метотрексатом

Левофолиниева кислота часто применяется для снижения токсичности и противодействия нежелательным эффектам антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Левофолини Ева кислота транспорта ется в клет ину тем же способом , что и антагонисты фолиевой кислоты, и конкурирует с ними за это и транспорт, тем самым способствуя их выведению. Она также защищает клетки от воздействия антагонистов фолиевой кислоты за счет пополнения пониженного резерва фолиевой кислоты в организме. Метаболизм левофолини есть во й кислоты не требует участия фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, левофолини евакислота служит источником Н4-фолатов, может обходить вызванными антагонистами фолиевой кислоты блокаду дигидрофолатредуктазы и обеспечивает источник различных коэнзимних форм фолиевой кислоты.

Биохимическое обоснование комбинированной терапии д и Натри й левофолинатом и 5-фторурацилом

Ф торурацил может подавлять синтез ДНК путем связывания с фермент ом т и мед и Латс и нтетаз й . Комбинация д и Натри й лево фол и нат в и фторурацила образует Стабильно й Тройной й комплекс, включающий т и мед и Латс и нтетазу, 5-фторд и окс и уридинмонофосфат и 5,10-мет илен тетрагидрофолат.

В результате происходит блокировка тимидилатсинтетазы с усиленным ингибирующим влиянием на биосинтез ДНК, в свою очередь усиливает цитотоксичность по сравнению с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика.

Натрия левофолинат биоэквивалентным кальция левофолинату, а также рацемата натрия фолината относительно плазменных концентраций левофолиниевои кислоты и основного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевои кислоты после введения активного изомера с таким же молярной массой.

Распределение. Почти 27% левофолиниевои кислоты связывается с белками. Объем распределения составляет около 17,5 литра.

Метаболизм. Активная изомерная форма левофолиниевои кислоты (L-5-формилтетрагидро-фолиевая кислота) быстро метаболизируется в печени в 5-метилтетрагидрофолиеву кислоту.

Считается, что это преобразование не связано с присутствием дигидрофолатредуктазы.

Выведение.Около 20% введенной внутривенно дозы выводится в неизмененном виде (левофолиниева кислота) с мочой. Клиренс левофолиниевои кислоты составляет около 205 мл / мин. После введения период полувыведения левофолиниевои кислоты и ее активного метаболита 5-метилтетрагидрофолиевои кислоты составляет 0,5 часа и 6,5 часа соответственно.

Клинические характеристики

Левофолик Показания

• Для уменьшения токсического действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в ходе цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей всех возрастов.
• В комбинации с 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из компонентов, входящих в состав препарата.
• Пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом витамина В12.
• Комбинация натрия левофолинату и фторурацила противопоказана при:

- имеющихся противопоказаниях по применению фторурацила;

- выраженной диареи.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Натрия левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например метотрексата. После применения метотрексата передозировки натрия левофолинату может привести к потере эффективности метотрексатнои терапии ( «чрезмерный спасение»).

Натрия левофолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазолу, пириметамину).

Одновременное применение натрия левофолинату с 5-фторурацилом усиливает действие и токсичность фторурацила.

Диарея, угрожающего жизни, возникала при применении фторурацила в дозе 600 мг / м2 (внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с натрия левофолинатом. Если натрия левофолинат применяется в комбинации с фторурацилом доза фторурацила должна быть значительно меньше, чем при монотерапии фторурацилом.

Натрия левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических припадков (поскольку фолат является одним из кофакторов, что интенсифицируют печеночный метаболизм, уровне ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

Особенности применения

Натрия левофолинат следует вводить только внутривенно: или в неразбавленном виде путем инъекции или путем инфузии после разведения. Не следует применять интратекально.
Лечение натрия левофолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Натрия левофолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить натрия левофолинатом.

Больные эпилепсией

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. В таких случаях необходимо тщательное клиническое контроль. Также, при необходимости, проводят мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекцию их доз в период лечения натрия левофолинатом и после его отмены.

Применение натрия левофолинату в сочетании с 5-фторурацилом

При комбинированном применении с 5-фторурацилом натрия левофолинат может изменять или усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит и / или диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитувальнимы. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированного применения 5-фторурацила и натрия левофолинату дозу 5-фторурацила следует снижать больше, чем во время монотерапии 5-фторурацилом.

Признаки токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт наблюдаются чаще и могут быть очень тяжелыми, даже опасными для жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях лечение 5-фторурацилом и натрия левофолинатом отменяется и назначается симптоматическая внутривенная терапия. Лечение 5-фторурацилом в сочетании с натрия левофолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности, пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов, поскольку быстрое клиническое ухудшение состояния пациента может привести к летальному исходу. Если наблюдается диарея и / или стоматит, рекомендуется уменьшить дозу 5- фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой физической работоспособностью вследствие своей болезни, которые подвержены токсичности. Поэтому лечению этих пациентов следует уделять особое внимание.

Все пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно связаться с врачом в случае развития стоматита (образование небольших и средних язв) и / или в случае диареи дважды в день (водянистый стул или усиления моторики кишечника).

Особое внимание следует уделять лечению пожилых, ослабленных пациентов, и
пациентов, которые ранее получали лучевую терапию, поскольку эти группы пациентов имеют повышенный риск тяжелой токсичности. Таким пациентам рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила.

Применение натрия левофолинату в сочетании с метотрексатом

Натрия левофолинат не следует назначать одновременно с антинеопластическими препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (такими как метотрексат) с целью модификации или устранения клинических признаков токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть сведен к нулю, за исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты.

Случайная передозировка антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексат ом , следует лечить немедленно как неотложное состояние. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и д и Натри й левофолинат в эффективность последнего в устранении признаков токсичности снижается . Монитор инг концентрации метотрексата в сыворотке крови является Важн им для подбора оптимальной дозы и продолжительности терапии д и Натри й левофолинатом.Замедление экскреции метотрексата может быть вызвано накоплением жидкости в интерстиции (асцит, плеврит), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией или применением нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов. При таких обстоятельствах могут быть показаны более высокие дозы д и Натри й левофолинат в или более длительное его применение.

Натрия левофолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение натрия левофолинату в повышенных дозах или длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз натрия левофолинату, поскольку это может вызвать снижение противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляции натрия левофолинату после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексата вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиниевой кислоты, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

В случае выявления отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывания с белками плазмы крови).

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет свидетельств того, что натрия левофолинат может оказать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные о применении натрия левофолинату для лечения беременных женщин и кормящих грудью, отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности и кормления грудью (что возможно только по жизненным показаниям, если ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений по применению натрия левофолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с натрия левофолинатом.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает натрия левофолинат в грудное молоко. При необходимости натрия левофолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтических показаний.

Однако метотрексат и 5-фторурацил способны проникать в грудное молоко, поэтому оба препараты противопоказаны в период кормления грудью. Женщины должны прекратить кормление грудью до начала такой терапии.

Фертильность
Информация о влиянии самой фолиевой кислоты на фертильность и общую репродуктивную функцию отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Натрия левофолинат не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Общее состояние пациента будет иметь большее значение, чем эффект, вызванный этим препаратом.

Способ применения Левофолик и дозы

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Назначать комбинированную терапию натрия левофолинатом и 5-фторурацилом может врач, имеющий опыт комбинирования фолината с 5-фторурацилом при проведении цитотоксической терапии.

Применяются различные схемы терапии с различными дозами препарата, однако преимущество какой-то из них до сих пор не доказана.

Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком.

Схема с повторением курсов каждые две недели

Вводят левофолиниеву кислоту в дозе 100 мг / м поверхности тела (эквивалентно 109,3 мг / м поверхности тела натрия левофолинату) путем двухчасовой инфузии, а

затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг / м поверхности тела путем болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг / м поверхности тела путем 22-часовой инфузии в течение следующих 2 дней, каждые 2 недели в день 1-й и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно

левофолиниеву кислоту вводят в дозе 10 мг / м2 (эквивалентно 10,93 мг / м поверхности тела натрия левофолинату) путем болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг / м2 (эквивалентно 109,3-273,25 мг / м поверхности тела натрия левофолинату) путем двухчасовой инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг / м2 вводят путем болюсной инъекции в середине или в конце инфузии натрия левофолинату.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят натрия левофолинат в дозе 10 мг / м2 (эквивалентно 10,93 мг / м поверхности тела натрия левофолинату) путем болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг / м2 поверхности тела (эквивалентно 109,3-273,25 мг / м поверхности тела натрия левофолинату) путем двухчасовой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг / м2 путем болюсной инъекции.

Во время комбинированной терапии 5-фторурацилом и натрия левофолинатом может возникать необходимость в коррекции дозы 5-фторурацила и интервалов между его приемами в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитувальних токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение дозы натрия левофолинату не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

дети

Данные по применению этой комбинации у детей отсутствуют.

Натрия левофолинат как защита при терапии метотрексатом

Поскольку схема лечения натрия левофолинатом в значительной степени зависит от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться в протокол лечения метотрексатом.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению натрия левофолинату взрослым пациентам пожилого возраста и детям.

Натрия левофолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата.

Левофолинову кислоту в дозах более 12,5-25 мг необходимо вводить парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции натрия левофолинату в желудочно-кишечном тракте.

Защита натрия левофолинатом необходимо в случае применения метотрексата в дозах 500 мг / м2 и целесообразным - при дозах метотрексата 100-500 мг / м2.

Дозы и длительность терапии натрия левофолинатом определяют, в первую очередь учитывая дозы и схемы лечения метотрексатом, наличие симптомов токсического действия, а также индивидуальные показатели экскреции метотрексата. Обычно левофолинову кислоту вводят в дозе 7,5 мг (3-6 мг / м2) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы натрия левофолинату вводят каждые 6:00 в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата.

В дополнение к терапии натрия левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата.

Эти меры включают:

• Заложенные мочи с увеличением рН мочи выше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для увеличения растворимости метотрексата и его метаболитов).
• Поддержание диуреза на уровне 1800-2000 см3 / м2 / 24 ч путем увеличения введение жидкости внутрь или внутривенно на 2-й, 3-й и 4-й день после терапии метотрексатом.
• Концентрацию метотрексата в плазме, азот мочевины крови и уровень креатинина следует измерять на 2-й, 3-й и 4-й день.

Эти меры следует принимать до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме крови составит менее чем до 10-7 моль (0,1 мкмоль).

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата нужно измерить остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если же концентрация метотрексата превышает

0,5 мкмоль / л, дозу натрия левофолинату следует адаптировать в соответствии с таблицей:

Защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Натрия левофолинат следует вводить в указанных ниже дозах каждые 6:00 еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль / л

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль / л - в дозе 15 мг / м2;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль / л - в дозе 100 мг / м2;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль / л - в дозе 200 мг / м2.

В дополнение к терапии натрия левофолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, заложенные мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

способ введения

Натрия левофолинат вводят внутривенно: или в неразбавленном виде путем инъекции или в виде инфузии после разведения. Натрия левофолинат не следует назначать интратекально.

Дети

Натрия левофолинат применяют детям всех возрастных групп как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

При применении натрия левофолинату в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, негативных последствий не отмечалось.

При лечении метотрексатом передозировки натрия левофолинатом может привести к снижению терапевтического эффекта метотрексата.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с натрия левофолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы

Увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта

Желудочно-кишечные расстройства при применении натрия левофолинату в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции

Лихорадка.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные / анафилактические реакции.

психические нарушения

Бессонница, возбуждение и депрессия при применении натрия левофолинату в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Недостаточность функции костного мозга, включая летальные исходы.

Нарушение метаболизма и питания

Гипераммониемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной еритродизестез ии.

Эффекты общего характера и местные реакции

Мукозиты, включая стоматиты и хейлиты. Летальные случаи отмечались в результате мукозитов.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота и рвота.

Натрия левофолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта

Тяжелая диарея и дегидратация, требующих госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

Срок годности Левофолик

3 года.

После смешивания с раствором фторурацила или разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 72 часов при 20-25 ° С.

С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если разведение не выполнялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Условия хранения Левофолик

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С. Флакон хранить в картонной упаковке для защиты от действия солнечного света.

Несовместимость.

Не следует смешивать с другими растворами. Для разведения применять только растворы, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 мл, 4 мл, 9 мл в бесцветных стеклянных флаконах (тип I), закрытых бромбутиловою резиновой пробкой с алюминиевой крышкой № 1 и № 5.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Medak Gezelschaft für cliché Specialpreparate mbH.

Местонахождение производителя

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.