Ледвир таблетки

Ледвир инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ледвир таблетки 90 мг/400 мг. Описание и применение Ledvir, аналоги и отзывы. Инструкция Ледвир таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: ledipasvir, sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 90 мг ледипасвиру и 400 мг софосбувир;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; магния стеарат кремния диоксид коллоидный безводный; кополивидон; пленочная оболочка: Opadry® синий 85F505050 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, FD & C синий № 2 / индиго Al 3% - 5% (E 132), FD & C синий № 2 / индиго алюминиевый лак ( E 132)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые со скошенными краями, с оттиском «LSF» с одной стороны таблетки и «М» - с другой стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код ATХ J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Ледипасвир - ингибитор вирусов гепатита С (ВГС), мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборка вирионов ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвиру в настоящее время невозможно. Исследования и n vitro с выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего влияния.

Софосбувир - пангенотиповий ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидная депо-форма, в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

противовирусная активность

Значение EC50 ледипасвиру и софосбувир по повноланцюгових или причудливых РЕПЛИКОН, что кодирующие последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувир, однако в 12 раз снижало противовирусной активностью ледипасвиру против РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1a.

Таблица 1

Активность ледипасвиру и софосбувир против причудливых РЕПЛИКОН

a Переходные репликоны, содержащих NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Причудливые репликоны, несущие гены NS5A с генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвиру, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при изучении софосбувир.

резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Пониженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в РЕПЛИКОН в составе генотипа 1а возникло замещения Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к> 100- и ≤ 1000-кратного изменения чувствительности к ледипасвиру, есть замены Q30H / R, L31I / M / V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к> 1000-кратного изменения, является M28A / G, Q30E / G / K, H58D, Y93C / H / N / S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувир отобранные в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T в РЕПЛИКОН всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов приводил к снижению чувствительности к софосбувир в 2-18 раз и снижение способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2), показали, что 37 пациентов (29 из генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологический неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата и имели содержание РНК ВГС> 1000 МЕ / мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (RAV), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 - генотипа 1a и 7/8 - генотипа 1b), не достигших стабильной вирусологического ответа (УВО). С 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29 (76%) пациентов присутствовал один или более RAV NS5A в положениях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем в остальных 7 / 29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного RAV NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. С 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88%) пациентов присутствовал один или более RAV NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено RAV NS5A . Наиболее распространенным вариантом был Y93H. С 8 пациентов, в которых на момент неудачи отсутствовали RAV NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 ледипасвиром / софосбувир; n = 4 ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено RAV NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). n = 4 ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено RAV NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). n = 4 ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено RAV NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). после исходного уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещен фрагмент S282T в NS5B, что определяет резистентность к софосбувир, не было зарегистрировано ни в коем изолят при вирусологической неудачи в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлено у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром / софосбувир в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром / софосбувир + рибавирином в течение 24 недель и достиг УВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром / софосбувир при одновременном применении рибавирина или без него. RAV NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R / H + L31M / V [n = 1] и Q30R [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром / софосбувир при одновременном применении рибавирина. RAV NS5A во время рецидива имелись в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H / C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H / C [n = 1]).

В клинических исследованиях, генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

RAV NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные по RAV NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологический неудача, продуцирование RAV NS5A (в том числе увеличение количества RAV, имеющихся на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошла оценивания (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как RAV NS5A, имеющиеся на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

RAV NS5B замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на результаты лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между RAV NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что в 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие RAV NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. RAV NS5A на исходном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрировано рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром / софосбувир без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследование ION-2), в 4/4 пациентов с RAV NS5A на исходном уровне, в которых кратность изменений при применении ледипасвиру становилпа ≤ 100, достигли УВО. В той же группе лечения все пациенты с RAV NS5A, в которых кратность изменений составляла> 100, рецидив был в 4/13 (31%) по сравнению с 3/95 (3%) у пациентов без RAV на исходном уровне или RAV, который содержали кратность изменений ≤ 100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с RAV NS5A на исходном уровне, которые привели к> 100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру достигли СВВ12.

Группа RAV NS5A, которые привели к> 100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H / R / E, L31M / V / I, H58D, Y93H / N / C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких RAV NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равна 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувир, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы с популяцией или углубленным секвенированием. УВО достигнуто в 24 пациентов (n = 20 в случае L159F + C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), в которых на исходном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) у одного (n = 8) у пациентов, у которых на исходном уровне имелись RAV NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвиру в> 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином в течение 12 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, были проведены трансплантации печени) в 3/7 пациентов с RAV NS5A, которые приводили к> 100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, отмечено рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без RAV на исходном уровне или RAV, которые приводили к ≤ 100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования влияние исходного уровня RAV NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6 Не был оценен в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии RAV NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным по ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A в полной мере подвергались действию софосбувир. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активными по замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, определявшие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

дети

Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) отложило обязательства по предоставлению результатов исследований комбинации ледипасвир / софосбувир в одной или нескольких подгруппах детей для лечения хронического гепатита С (см. Раздел «Способ применения и дозы» по информации о применении детям).

Фармакокинетика.

абсорбция

После приема ледипасвиру / софосбувир ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации (max) ледипасвиру в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после приема. Поглощение софосбувир происходило быстро, медиана максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась примерно через 1:00 после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4:00 после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов, установлено, что в стационарном состоянии средние геометрические AUC0-24 ледипасвиру (n = 2113), софосбувир (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составили 7290, 1320 и 12000 нг • ч / мл соответственно. Cmax ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 в стационарном состоянии составляла 323, 618 и 707 нг / мл соответственно. AUC0-24 и Cmax GS-331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), в ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвиру были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвиру сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувир и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние еды

По сравнению с состоянием натощак разовый прием ледипасвиру / софосбувир вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0-inf софосбувир примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувир. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвиру не менялись при наличии пищи любого типа. Принимать препарат Ледвир можно независимо от приема пищи.

распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на> 99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C] -ледипасвиру соотношение концентрации [14C] -ледипасвиру в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг / мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C] -софосбувиру соотношение концентрации [14C] -софосбувиру в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [14C] -ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяется с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной-эфирного компонента, катализируемой катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека, и фосфорамидатне расщепления нуклеотидзвьязуючим белком 1 из гистидиновимы триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвиру / софосбувир GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

вывод

После однократного приема [14C] -ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру / софосбувир в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового приема [14C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема ледипасвиру / софосбувир составила 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных транспортеров захвата, транспортера органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-транспортера органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных транспортеров, в том числе транспортера органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвиру / софосбувир по влиянию на другие лекарственные средства in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором транспорта печени, в том числе OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-екструзора лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГО) 1А1.

Фармакокинетика в особых

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувир или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувир или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвиру были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвиру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвиру, софосбувир или GS-331007. В клинические исследования ледипасвиру / софосбувир были включены 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при разового введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17-29 ] мл / мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек.

Фармакокинетику софосбувир изучали в ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренной (рШКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), что потребовало гемодиализа, после разового введения софосбувир в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2), AUC0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувир была на 28% выше в случае приема софосбувир за 1:00 до гемодиализа и на 60% выше в случае приема софосбувир через 1:00 после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не установлены. которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не установлены. которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не установлены. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не установлены. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не установлены.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при разового приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного приема софосбувир в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувир была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувир и GS-331007.

масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувир согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, но такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена ​​(см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Ледвир Показания

Ледвир показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (см. Разделы «Фармакологические», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Относительно генотипспецифичнои активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Фармакологические» и «Особенности применения».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или к вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с розувастатином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с мощными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [ Hypericum perforatum ], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно снижает концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Ледвир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Ледвир входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения Ледвир.

Способность препарата Ледвир влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором транспортера лекарственных средств P-gp и белка, определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP) и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих транспортеров.

Способность других лекарственных средств влиять на действие препарата Ледвир

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами транспортера лекарственных средств P-gp и BCRP в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются мощными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвиру / софосбувир, и, таким образом, противопоказано их применение с препаратом Ледвир (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Одновременное применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Ледвир не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и / или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвиру и софосбувир без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови одновременное применение препарата Ледвир с ингибиторами P-gp и / или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувир, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может измениться во время лечения Ледвир, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Ледвир и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» по предварительно установленных пределов эквивалентности ). Описанные виды лекарственного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с применением ледипасвиру / софосбувир, или ледипасвиру и софосбувир как отдельных лекарственных средств, или представляют собой возможные виды лекарственного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвиру / софосбувир. Данные в таблице не являются исчерпывающими.

Таблица 2

Взаимодействие между препаратом Ледвир и другими лекарственными средствами

aСередне отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, предназначенного вместе с исследуемыми лекарственными средствами отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

bУси исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

cПрийом в виде препарата Ледвир.

dМежи отсутствии фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

eЦи препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

fПоетапний прием (1 раз в 12:00) атазанавира / ритонавира + эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или дарунавира / ритонавира + эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата и препарата Ледвир предоставил подобные результаты.

gДослидження проведения при наличии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

hМежи биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.

Особенности применения

Препарат Ледвир не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендованы для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация с генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакологические».

Клинические данные в поддержку применения препарата Ледвир для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. Раздел «Фармакологические»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром / софосбувир + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувир + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, которые прошли курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предшествующей терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции ВГС генотипа 3 применение лекарственного средства Ледвир (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать только для пациентов, входящих в группу высокого риска прогрессирования заболевания,

Клинические данные в поддержку применения препарата Ледвир для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае одновременного применения препарата Ледвир и амиодарона с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Одновременное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувир с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Такие случаи потенциально несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения Ледвир, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата Ледвир рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Ледвир.

Все пациенты, которые принимают препарат Ледвир в комбинации с амиодароном или с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные ППД для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, в которых лечение ледипасвиром / софосбувир не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледипасвиру (см. Раздел «Фармакологические»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. До сих пор нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвиру / софосбувир отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения ингибиторов протеазы NS3 / 4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с применением ингибиторов протеазы NS3 / 4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС-инфекции. Итак,

почечная недостаточность

Коррекция дозы Ледвир для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Ледвир пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) или ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Ледвир с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) <50 мл / мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции по медицинскому применению рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвиру / софосбувир пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и / или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени не изучалась. Лечение препаратом Ледвир нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется вместе с препаратом Ледвир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых режимов антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Ледвир приводит к повышению экспозиции тенофовир, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с применением тенофовир дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистату). Безопасность применения тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Ледвир и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Ледвир и комбинированных таблеток элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовир дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазно ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавир), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающих препарат Ледвир вместе с элвитегравира / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным протеазно ингибитором ВИЧ, необходим контроль за возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовир. Рекомендации по мониторингу функции почек изложенные в инструкциях по применению тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата и элвитегравира / кобицистатату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата.

Применение с ингибиторами HMG - CoA редуктазы

Одновременное применение препарата Ледвир и ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирования ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Было зафиксировано о случаях реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС / ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническими рекомендациями.

Пациенты детского возраста

Препарат Ледвир Не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 12 лет, поскольку безопасность и эффективность его применения для такой популяции пациентов не установлены.

Д опомижни вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Ледвир с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные и / или ембриоцидни эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению рибавирина.

беременность

Данные по применению ледипасвиру, софосбувир или препарата Ледвир беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 исходов беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвиру или софосбувир. Однако не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувир у крыс по экспозиции у человека по рекомендованной клинической дозы.

Как профилактическое мероприятие рекомендуется избегать применения препарата Ледвир во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, ледипасвир или софосбувир и его метаболиты выводятся в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувир имеющиеся в грудном молоке.

Риск для новорожденных / младенцев не исключен, поэтому не следует применять препарат в течение кормления грудью.

фертильность

Данные о влиянии препарата Ледвир на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали отрицательного влияния ледипасвиру или софосбувир на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирина и препарата Ледвир накладываются противопоказания при назначении рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. Также инструкцию по применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ледвир (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает отрицательного влияния или имеет незначительный эффект на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром / софосбувир, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения Ледвир и дозы

Назначение препарата Ледвир и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

дозировка

Рекомендуемая доза Ледвир составляет одну таблетку 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3

Рекомендуемая продолжительность лечения Ледвир и рекомендуемые методы применения сопутствующее предназначенного рибавирина для определенных подгрупп пациентов

AДоросли: дозировка рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), применяют внутрь в два приема во время еды. Подростки: рекомендации по дозировке рибавирина см. в таблице 5.

BРекомендации по дозировке рибавирина пациентам с декомпенсированным циррозом см. в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендации по дозированию рибавирина при применении с лекарственным средством Ледвир пациентам с декомпенсированным циррозом

* Если более нормализована доза рибавирина (по массе тела и состоянием функции почек) не может быть достигнута из-за непереносимости, для минимизации риска рецидива следует рассмотреть лечение лекарственным средством Ледвир + рибавирин в течение 24 недель.

В случае применения рибавирина в комбинации с лекарственным средством Ледвир смотрите также инструкцию по применению рибавирина.

Подросткам в возрасте от 12 до <18 лет рекомендуется следующее дозирования рибавирина. Суточную дозу рибавирина применяют в два приема во время еды.

Таблица 5

Рекомендации по дозированию рибавирина при применении с лекарственным средством Ледвир подросткам в возрасте от 12 до <18 лет

* Рибавирин применяют внутрь в два приема во время еды.

Коррекция дозы рибавирина взрослым пациентам, принимающим 1000-1200 мг в сутки.

В случае применения препарата Ледвир в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не указана или пока не уменьшится ее степень тяжести . В таблице 6 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина взрослым при одновременном применении с препаратом Ледвир

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Однако не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначальной предназначенной (от 1000 до 1200 мг в сутки).

Дети <12 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ледвир детям <12 лет не установлены. Данные по применению детям <12 лет отсутствуют.

Пропущена доза

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5:00 с момента приема дозы следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло более чем через 5:00 после приема препарата, дополнительный прием дозы не требуется (см. Раздел «Фармакологические»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов и более, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема дозы. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

почечная недостаточность

Коррекция дозы Ледвир для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения ледипасвиру / софосбувир для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. Раздел «Фармакокинетика»).

печеночная недостаточность

Коррекция дозы Ледвир для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвиру / софосбувир установленные для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. Раздел «Фармакологические»).

способ применения

Для приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раздавливать (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ледвир детям <12 лет не установлены. Данные по применению детям <12 лет отсутствуют.

Передозировка

Самые высокие задокументированы дозы ледипасвиру и софосбувир составляли 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таким в группе плацебо. Влияние препарата при применении в более высоких дозах неизвестен.

Специфического антидота в случае передозировки препаратом Ледвир не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Ледвир включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Эффективное удаление ледипасвиру с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир значительной степени связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувир в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные эффекты

Общая информация по профилю безопасности

Анализ безопасности ледипасвиру / софосбувир базируется на совокупных данных трех клинических исследований 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, которые принимали ледипасвир / софосбувир течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, которые принимали ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвиру / софосбувир. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвиру / софосбувир (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0%, <1% и 1% среди пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и <1%, 0% и 2% среди пациентов , которые принимали ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвиру / софосбувир с рибавирином, частые побочные медикаментозные реакции на ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Ледвир, приведенные по классу систем органов и частотой (см. Таблицу 7). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Таблица 7

Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Ледвир

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и / или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвиру / софосбувир с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель взрослыми пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и / или пациентами после трансплантации печени изучали в открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и / или пациентов после трансплантации печени, которые принимали ледипасвир / софосбувир с рибавирином, не обнаружено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, в этих исследованиях оказывались чаще, чем в исследованиях, в которых участвовали пациенты с декомпенсацией и / или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия распространенного заболевания печени и / или трансплантации или отвечали установленном профиля безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до <10 г / дл и <8,5 г / дл в течение лечения наблюдалось в 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменено 19% пациентов.

7% реципиентам печеночного трансплантата было заменено их иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства Ледвир подросткам в возрасте от 12 до <18 лет основываются на результатах открытого клинического исследования фазы 2 (исследование 1116) с участием 100 пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, получавших лечение комбинацией ледипасвир / софосбувир течение 12 недель. Побочные реакции, которые наблюдались, согласовывались с теми, которые наблюдались в клинических исследованиях комбинации ледипасвир / софосбувир у взрослых пациентов (см. Таблицу 7).

Описание отдельных побочных реакций

сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Ледвир вместе с амиодароном и / или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности Ледвир

24 месяца.

Условия хранения Ледвир

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в полиэтиленовом флаконе голубого цвета с голубой непрозрачной полипропиленовой крышкой и силикагелем (осушителем) вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед, Индия.

Произведено по лицензии Галаад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Местонахождение производителя

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия.