Леналидомид-Тева капсулы

Леналидомид-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Леналидомид-Тева капсулы 2,5 мг - 25 мг. Описание и применение Lenalidomid-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Леналидомид-Тева капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит леналидомиду 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг или 10 мг, 15 мг или 20 мг, 25 мг (что соответствует леналидомиду гидрохлорида гидрата 3,025 мг 6,050 мг, или 9,075 мг или 12,100 мг, или 18,150 мг, или 24,200 мг, или 30,250 мг).

Вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк.

оболочка капсулы по 2,5 мг или 10 мг или 20 мг желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172 ), индиго (Е 132).

оболочка капсулы по 5 мг или 25 мг желатин, титана диоксид (Е 171).

оболочка капсулы по 7,5 мг желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172).

оболочка капсулы по 15 мг желатин, титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 2,5 мг твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «2.5» черного цвета и с зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 5 мг твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «5» черного цвета и с белой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 7,5 мг твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «7.5» черного цвета и с крышечкой цвета слоновой кости, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 10 мг твердые непрозрачные капсулы с корпусом цвета слоновой кости и штампом «10» черного цвета и с зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 15 мг твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «15» черного цвета и с синей крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 20 мг твердые непрозрачные капсулы с синим корпусом и штампом «20» черного цвета и с зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

капсулы твердые по 25 мг твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «25» черного цвета и с белой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия леналидомиду состоит из противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоетичних и иммуномодулирующее свойств. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию некоторых клеток гемопоэтических опухолей (в том числе опухолевых плазмоцитов множественной миеломы и клеток с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками - естественными киллерами (ПК), повышает количество ПК, Т-клеток; ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; усиливает выработку фетального гемоглобина благодаря CD34 + стволовым гемопоэтических клеток и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца комплекса фермента E3 убиквитинлигазы, в который входит белок 1 (DDB1), что связывается с поврежденной ДНК, Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулин 1 (Roc1). При наличии леналидомиду цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционных факторов, что приводит к их убиквитинування и последующей деградации, следствием чего является цитотоксическое и иммуномодулирующее действие.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, поэтому может существовать как оптически активные формы S (-) и R (+). Леналидомид производится как рацемическая смесь. В общем леналидомид более растворим в органических растворителях, но проявляет наибольшую растворимость в буферном растворе 0,1N HCl.

абсорбция

После приема здоровыми добровольцами натощак леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 0,5-2,0 ч после однократного приема. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Многократные дозы не вызывают заметной аккумуляции лекарственного средства. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомиду составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции, следствием чего является примерно 20% уменьшение AUC и 50% снижение Cmax в плазме крови. Однако в основных регистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластический синдромов, где устанавливали эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственное средство применяли независимо от приема пищи. Итак, леналидомид можно применять независимо от приема пищи.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что показатель пероральной абсорбции леналидомиду одинаковый среди пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклитинною лимфомой.

распределение

In vitro связывание (14С) -леналидомиду с белками плазмы крови низкое со средним связыванием с белками плазмы у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев 23% и 29% соответственно.

Леналидомид имеющийся в семенной жидкости (<0,01% дозы) после приема его в дозе 25 мг / сут и не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев через 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что леналидомид не метаболизируется ферментами цитохрома P450. Это позволяет предположить, что применение леналидомиду с лекарственными средствами, которые ингибируют ферменты цитохрома P450, маловероятно будет иметь своим следствием метаболического взаимодействия лекарственных средств у человека. Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не имеет ингибиторного влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Итак, маловероятно, что леналидомид вызывает каких-либо клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro указывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (БРРМЗ), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-транспортера органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не имеет ингибиторного воздействия на помпу, которая экспортирует желчные кислоты человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большая часть леналидомиду выводится с мочой. Почечный клиренс в общем клиренсе занимает 90% у лиц с нормальной функцией почек, а 4% леналидомиду выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его выводится с мочой в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% выведенной дозы соответственно. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс вывода имеет в определенной степени активный характер.

При приеме в дозах 5-25 мг / сут период полувыведения из плазмы составляет примерно 3:00 у здоровых добровольцев и 3-5 часов - у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или мантийноклитинною лимфомой.

Пациенты пожилого возраста

Не проводилось специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомиду у пациентов пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ охватывал людей в возрасте от 39 до 85 лет и указывает на то, что возраст не влияет на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пожилых людей функция почек снижаться, следует проявлять осторожность при выборе дозы. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику леналидомиду изучали у лиц с нарушениями функции почек, которое не вызвано злокачественным новообразованиям. В этом исследовании были использованы два метода для классификации функции почек клиренс креатинина мочи, измеренное в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что со снижением функции почек (<50 мл / мин) общий клиренс леналидомиду снижается пропорционально, следствием чего является повышение AUC. AUC повышалась примерно в 2,5, 4 и 5 раз у лиц с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью соответственно, по сравнению с группой, в которой объединены лиц с нормальной функцией почек и лиц с незначительной почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомиду повышался примерно с 3,5 часов у лиц с клиренсом креатинина> 50 мл / мин до более чем 9:00 у лиц с пониженной функцией почек <50 мл / мин. Однако нарушение функции почек не меняло перорально абсорбцию леналидомиду. Cmax была одинакова у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Примерно 30% лекарственного средства в организме выводилось во время 4-часового диализа. Рекомендуемое корректировки дозы у пациентов с нарушениями функции почек описано в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов с незначительными нарушениями функции печени (N = 16, общий билирубин - от> 1 до ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ> ВМН) и указывает на то, что незначительное нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомиду (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных по пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Другие внутренние факторы

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (множественная миелома) не имеют клинически релевантного влияния на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Леналидомид-Тева Показания

множественная миелома

Леналидомид-Тева качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым было проведено трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид-Тева как комбинированная терапия (см. Раздел «Способ применения и дозы») показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить трансплантацию.

Леналидомид-Тева в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременные женщины.

Женщины, которые способны к деторождению, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомиду с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомиду со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, которые получают леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» ).

пероральные контрацептивы

Исследования взаимодействия с оральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных проверенных концентрация не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Поэтому при применении только леналидомиду не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон - слабый или умеренный индуктор CYP3A4, он также может влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать снижение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения. Следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомиду не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие во время клинического применения (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон - слабый или умеренный индуктор ферментов, его влияние на варфарин неизвестен. Во время лечения рекомендуется внимательно контролировать концентрацию варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг 1 раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме (0,5 мг, однократно) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, будет другой эффект при клиническом применении (высокие дозы леналидомиду и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически релевантного влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомиду (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

In vitro , леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора / субстрата P-gp темсиролимусу (25 мг) не имеет клинически релевантного влияния на фармакокинетику леналидомиду (25 мг). Одновременное применение леналидомиду не изменяет фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Предупреждение о беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид - известная действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызвал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид применяют в период беременности, ожидается тератогенный эффект у человека.

Необходимо выполнять условия Программы предотвращения беременности для всех пациенток, за исключением случаев, когда имеются убедительные доказательства того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

- возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению)

- ранняя недостаточность яичников, подтверждена специалистом-гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

консультирование

Применение леналидомиду женщинам, способным к деторождению, противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

- женщина понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

- женщина понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в период лечения и в течение 4 недель после лечения;

- женщина, способная к деторождению, даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

- женщина должна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

- женщина проинформирована и понимает возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

- женщина понимает необходимость немедленного приема леналидомиду после получения отрицательных результатов теста на беременность

- женщина понимает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

- женщина признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением леналидомиду.

Для мужчин-пациентов, принимающих леналидомид, данные изучения фармакокинетики свидетельствуют о том, что леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомиду в особых группах пациентов (таких, как пациенты с нарушениями функции почек), все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

- понимать ожидаемый риск тератогенного действия при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной, которая способна к деторождению;

- понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, не использует надежные методы контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию), в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении / завершения лечения;

- понимать, что если его сексуальная партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил прием леналидомиду, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу, и его партнерше рекомендуется обратиться к врачу, который специализируется на тератологии или имеет опыт в тератологии, для оценки и консультации.

Врач, который назначает лечение женщинам, способным к деторождению, должен:

- быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

- быть уверенным в том, пациентка признала условия, указанные выше.

контрацепция

Женщины, способные к деторождению, должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для подбора метода эффективной контрацепции, чтобы начать его использование.

Методы контрацепции, которые подходят для применения:

- имплант;

- внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;

- препараты-депо медроксипрогестерона ацетат;

- трубная стерилизация;

- сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

- таблетки, подавляющие овуляцию, содержащие только прогестерона (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным с множественной миеломой на фоне лечения леналидомидом в комбинированной терапии и в меньшей степени - больным с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклитинною лимфомой, принимающих леналидомид качестве монотерапии, в связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении дексаметазона.

Импланты и ВМС, выделяющие левоноргестрел, связываются с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациенткам, особенно с нейтропенией, необходимо назначать антибиотики с профилактической целью.

Использование ВМС, которые выделяют медь, обычно не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тесты на беременность

Согласно местной практикой, тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ / мл) необходимо выполнять в присутствии медика для всех женщин, способных к деторождению, как указано ниже. Это требование касается и тех женщин, способных к деторождению, которые полностью и продолжалось воздерживаются от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должно происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождению, в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность выполняется во время консультации, когда назначается леналидомид, в присутствии медика, или за 3 дня до визита к врачу, после того, как пациентки использовали эффективный метод контрацепции в течение по крайней мере 4 недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки перед началом лечения леналидомидом.

Наблюдения и завершения лечения

Тест на беременность повторяют в присутствии медика каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, в которых проведена подтверждена трубная стерилизация. Эти тесты на беременность должны проводиться в день назначения лекарственного средства или за 3 дня до визита к врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Следует объяснять пациентам, что это лекарственное средство нельзя давать другим людям, а все неиспользованные капсулы в конце лечения необходимо вернуть своему фармацевту для безопасной утилизации.

Пациенты не должны быть донорами крови в течение терапии или в течение 1 недели после прекращения приема леналидомиду.

Учебные материалы, ограничения при назначении и выдаче

Чтобы помочь пациентам избежать влияния леналидомиду на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставляет профессионалам в сфере здравоохранения учебные материалы, в которых содержатся все предупреждения относительно ожидаемого тератогенного влияния леналидомиду, даются советы по контрацепции до начала лечения и настаивается на необходимости проведения тестов на беременность. Лицо, назначает препарат, должна информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенный риск и строгие меры предохранения, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карточку пациента и / или эквивалентный документ по введенной национальной системой карточек пациентов. Национальную систему контролируемой выдачи было введено в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и / или эквивалентного документа для контроля назначения и / или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должны происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождению, в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика. а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должны происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождению, в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика. а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получения препарата должны происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождению, в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика.

Другие специальные предупреждения и предостережения при применении

инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

легочная гипертензия

Есть сообщения о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших леналидомид, некоторые из этих случаев с летальным исходом. Перед началом и в период проведения терапии леналидомидом пациентов следует обследовать относительно признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания.

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У больных с множественной миеломой на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизоном.

У больных с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийная-клеточной лимфомой лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у больных с множественной миеломой, которые лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с множественной миеломой на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у больных с множественной миеломой, которые лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии.

Следовательно, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, которые имеют известные факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы в анамнезе. Необходимо предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Тромботический риск может также повышать сопутствующая терапия еритропоетичнои средствами или тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Таким образом, еритропоетичнои препараты, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительной терапии), следует с осторожностью назначать больным с множественной миеломой, которые принимают леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г / дл предусматривает прекращение терапии еритропоетичнои средствами.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболических явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе, в зависимости от оценки соотношения польза / риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным видам дозолимитирующим токсичности леналидомиду принадлежат нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопении. У пациентов с мантийноклитинною лимфомой мониторинг следует проводить каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. Может потребоваться снижение дозы.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения факторов роста.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Необходимо с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

- Впервые диагностирована множественная миелома (УДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К негативных реакций по исследованию CALGB 100104 принадлежали явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ / ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ проявлял явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании ИFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с большей частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с УДММ, перенесших ТАСК (32,1% против 26,7% [16 , 1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02, соответственно).

О нежелательных явлениях, возникших на фоне лечения и приводили к прекращению применения леналидомиду, сообщали в 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропенией 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую дозу леналидомиду по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно, потребуется прервать лечение или уменьшить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с большей частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомиду по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК (37,5% против 30,3% [ 17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

- УДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже в группах леналидомиду в сочетании с низкой дозой дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 четырехнедельный циклов] по сравнению с 15% в группе мелфалана / преднизона / талидомида ). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана / преднизона / талидомида).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась реже в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1% соответственно).

- УДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомиду с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с УДММ связывается с высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомиду, за которой следуют пациенты, которые получают леналидомид [MPR + R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего идут пациенты, которым дают плацебо [MPR + p] по сравнению с 7,8% в MPp + p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7% у пациентов MPR + R / MPR + p сравнению с 0,0% у пациентов MPp + p).

Комбинация леналидомиду с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связывается с высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR + R / MPR + p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp + p).

- Множественная миелома: пациенты, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии

Комбинация леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии, связывается с большей частотой нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, которые получают леналидомид / дексаметазон по сравнению с 0,6% у пациентов, которые получают плацебо / дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (0,6% у пациентов, получавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 0,0% у пациентов, получавших плацебо / дексаметазон).

Комбинация леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывается с большей частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, получавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0 % у пациентов, получавших плацебо / дексаметазон).

Со стороны щитовидной железы

Зафиксированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуемый контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

периферическая нейропатия

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферической нейропатии. Не наблюдалось увеличения количества случаев периферической нейропатии при длительном применении леналидомиду для лечения УДММ.

Преходящее ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП)

В связи с антинеопластическую активностью леналидомиду могут возникать осложнения СЛП. СЛП и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли часто наблюдаются у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и редко - у пациентов с лимфомами, которых лечат леналидомидом. Во время лечения леналидомидом сообщали о летальных случаях СЛП. Самый высокий риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных, имеющих большое опухолевое нагрузки перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими больными необходимо внимательно наблюдать, особенно во время первого цикла или повышение дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с множественной миеломой, которые применяли леналидомид, сообщали редко;

аллергические реакции

У пациентов, которых лечили леналидомидом, зафиксированы случаи аллергических реакций / реакций гиперчувствительности. В связи с тем, что есть публикации о возможных перекрестные реакции между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции при лечении талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Есть сообщения о серьезных кожных реакций при лечении леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезный высыпаний на коже, или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS необходимо прекратить применение леналидомиду. Применение леналидомиду не восстанавливают после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва в применении или отмене леналидомиду следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их серьезности.

Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗП)

В клинических исследованиях отмечено большую частоту возникновения ПМЗП у пациентов с миеломой, которые ранее получали лечение леналидомидом / дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПМЗП включали базальноклеточная и плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПМЗП - злокачественные солидные опухоли.

В клинических исследованиях у больных с впервые диагностированной множественной миеломой, которым невозможно сделать трансплантацию, отмечено увеличение в 4,9 раза случаев гематологических ПМЗП (случаи острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), МДС) у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном к прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Наблюдали увеличение в 2,12 раза случаев солидных опухолей ПМЗП у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, частота гематологических ПМЗП (0,16 на 100 человеко-лет) не была повышенной по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко -лет).

Наблюдалось повышение в 1,3 раза частоты случаев солидных опухолей ПМЗП у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном (1, 19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск ПМЗП, связанный с леналидомидом, также релевантный в контексте УДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомиду при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований (чаще всего это ОМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования, в том числе лимфома Ходжкина) составила 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомиду и 0,58 на 100 человеко-лет - для групп плацебо (1, 02 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ПМЗП была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомиду и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск развития гематологических ПМЗП следует учитывать перед назначением леналидомиду или в комбинации с мелфаланом, или сразу после высокой дозы мелфалана и ТАСК. Врачи должны внимательно обследовать больных как до, так и на протяжении лечения, используя стандартные диагностические методы на предмет выявления ПМЗП, и проводить лечение по показаниям.

Со стороны печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, зафиксировано печеночную недостаточность, включая летальные исходы. Сообщалось о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический / холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной препаратом, неизвестны, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть имеющееся в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный выходной уровень печеночных ферментов и, возможно, лечения антибиотиками.

Было зафиксировано много сообщений об отклонении от нормы показателей функции печени, которые были обычно бессимптомные и возвращались к норме после прекращения лечения. По возвращении параметров до исходного уровня можно рассмотреть продолжение применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание уровней в плазме крови, которые могут повысить риск гематологических нежелательных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуемый мониторинг функции печени, в том числе когда имеется или была в анамнезе вирусная инфекция печени, или когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связывают с нарушениями функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без нейтропении

Пациенты с множественной миеломой подвержены инфекциям, в частности к пневмонии. Наблюдали высокую частоту инфекций при применении леналидомиду в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с УДММ, которые не подлежат трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом сравнению с плацебо у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК. Инфекции ≥ 3 степени возникали в контексте нейтропении в менее чем одной трети пациентов. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, высокая температура), чтобы вовремя начать лечение и уменьшить тяжесть проявлений.

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитного опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требует временного содержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомиду и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомиду следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать осторожность при применении леналидомиду пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

- Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой

Наблюдалась высокая частота непереносимости (нежелательные явления 3 или 4 степени, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения) у пациентов в возрасте> 75 лет, ISS стадия III, ECOG PS≤2 или CLcr <60 мл / мин, когда леналидомид применяли в комбинации. Следует внимательно оценивать пациентов по их способности переносить леналидомид в комбинации, учитывая возраст, стадию III ISS, ECOG PS≤2 или CLcr <60 мл / мин.

Катаракта

С большей частотой сообщали о катаракту у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуемый регулярный мониторинг зрения.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомиду сообщали о случаях ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. О ПМЛ сообщали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующее применяли дексаметазон или предварительно применяли иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов и учитывать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с появлением новых или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, которые за ними ухаживают, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которые пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК JC-вируса (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданными, если нельзя установить альтернативный диагноз.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата необходимо приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать.

Предупреждение о вспомогательных веществ

натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия на максимальную суточную дозу, то есть он фактически без содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Через тератогенный потенциал леналидомид назначают при условии выполнения Программы предотвращения беременности (см. Раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, которые способны к деторождению, необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Если у женщины, которая лечится леналидомидом, диагностирована беременность, необходимо прекратить применение леналидомиду, а пациентку следует направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, которая является сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщина также направляют на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости человека в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомиду в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналидомид, должны использовать презерватив в течение всего курса лечения, при приостановлении приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использует высокоэффективные методы контрацепции.

беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид - известная действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызвал у обезьян пороки развития, подобные описанным для талидомида. Поэтому ожидается тератогенный эффект леналидомиду, леналидомид противопоказан в период беременности.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется леналидомид в грудное молоко. Поэтому в период лечения леналидомидом кормления грудью необходимо прекратить.

фертильность

Исследование фертильности у крыс с дозами леналидомиду до 500 мг / кг (примерно в 200-500 раз больше дозы, рекомендованные для человека (25 мг и 10 мг) соответственно на основе площади поверхности тела), не имели негативного влияния на фертильность и не вызывали родительской токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Леналидомид имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При применении леналидомиду сообщали о том, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткое зрение. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Способ применения Леналидомид-Тева и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

- Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. Раздел «Особенности применения»).

- При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомиду, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

- В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

- Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12:00, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло больше 12:00, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома

- Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведено ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 × 109 / л и / или количество тромбоцитов <75 × 109 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки напролет (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую применяют к прогрессированию болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Пошаговое снижение дозы

а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

тромбоцитопения

нейтропения

а на усмотрение врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

- Леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,0 × 109 / л и / или количество тромбоцитов <50 × 109 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й дни повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомиду и дексаметазона к прогрессированию болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

a Снижение дозы для обеих лекарственных средств можно проводить отдельно.

тромбоцитопения

a Если дозолимитирующим токсичность (ДЛТ) возникает на> день 15 цикла, применение леналидомиду следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

нейтропения

При гематологической токсичности дозу леналидомиду можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥1,5 × 109 / л при количестве тромбоцитов ≥ 100 × 109 / л в начале нового цикла).

Леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,5 × 109 / л и / или количество тромбоцитов <75 × 109 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана - 0,18 мг / кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизона - 2 мг / кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончили 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапии леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

а если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

тромбоцитопения

нейтропения

a Если пациент не получает терапию ГКСФ, следует начать применение ГКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомиду, если нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае в начале следующего цикла снизить дозу на один уровень.

Множественная миелома с крайней мере одним предыдущим лечением

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,0 × 109 / л и / или количество тромбоцитов <75 × 109 / л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 109 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Врач, который назначает лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона назначать, учитывая состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

тромбоцитопения

нейтропения

все показания

При других видах токсичности 3 и 4 степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомиду, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего низшего уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ степени 2 по усмотрению врача.

При кожных высыпаниях степени 2 или 3 прием леналидомиду следует прекратить или прервать. Прием леналидомиду необходимо прекратить при ангионевротическом отека, сыпи 4 степени, эксфолиативных или буллезный высыпаниях или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, не возобновлять после отмены через эти реакции.

Особые группы пациентов

дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причинам безопасности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика ». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с множественной миеломой в возрасте до 91 года (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек большая, дозу следует подбирать очень осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте от 75 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона - 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном, не требуется.

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте от 75 лет, которые применяли леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и побочных эффектов, которые приводили к прекращению применения средства, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте от 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3 или 4 степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты с хотя бы одним предыдущим лечением

Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомиду / дексаметазона и плацебо / дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. Раздел «Особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и множественной миеломой не нужна коррекция дозы. Ниже рекомендуется коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта исследований ИИИ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (CLcr <30 мл / мин, необходимый диализ).

множественная миелома

1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

2 В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не изучали у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных.

способ применения

Перорально.

Препарат следует принимать внутрь примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причинам безопасности.

Передозировка

Нет конкретного опыта лечения при передозировке леналидомиду у пациентов, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг. Токсические проявления, лимитирующих величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, леченных леналидомидом, представленные по классам систем органов и частотой. В каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке убывания тяжести. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна ( невозможно оценить по имеющимся данным ).

Таблица 1

Побочные реакции, о которых сообщали во время клинических исследований у пациентов с множественной миеломой, которые получали поддерживающее лечение леналидомидом

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК.

* Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^ См. описание выбранных нежелательных реакций.

a «Пневмония» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae , легионелезна пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны легких , пневмонит.

b «Сепсис» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

c «Периферическая нейропатия» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

d «Тромбоз глубоких вен» - комбинированный срок побочных реакций, охватывает следующие сроки: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Таблица 2

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, которые лечили леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном

^ См. описание выбранных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, которые лечили леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном.

+ Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

Обо плоскоклеточный рак кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с миеломой, которые предварительно лечили, при сравнении леналидомиду / дексаметазона с контрольной группой.

** О плоскоклеточный рак кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленной миеломой, при сравнении леналидомиду / дексаметазона с контрольной группой.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали в пострегистрационный период у пациентов, леченных леналидомидом

Описание выбранных побочных реакций

тератогенность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид - известная действующее вещество, которое оказывает тератогенное действие на человека и вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызвал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид применяют в период беременности, ожидается тератогенный эффект у человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

- Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, перенесшие ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени по сравнению с плацебо (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16 4% против 0,7% в IFM 2005-02 соответственно). Побочные явления нейтропении, возникали во время лечения и приводили к прекращению применения леналидомиду, зафиксировано в 2,2% пациентов в CALGB 100104 и 2,4% пациентов в IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропенией 4 степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3% против 0% в IFM 2005-02 соответственно).

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с плацебо (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02 соответственно).

- Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомиду с более низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с более низкой частотой возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в Rd и Rd18 сравнению с MPT (15%). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0, 6% в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в MPT).

Применение комбинации леналидомиду с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11%).

- Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в MPR + R / MPR + p) по сравнению с MPp + p (7,8%). Наблюдалась высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% в MPR + R / MPR + p сравнению с 0,0% в MPp + p).

Применение комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в MPR + R / MPR + p) по сравнению с MPp + p (13,7% ).

- Множественная миелома: пациенты с хотя бы одной предыдущей линией лечения

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, которых лечат леналидомидом / дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, получающих плацебо / дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (0,6% у пациентов, которых лечат леналидомидом / дексаметазоном по сравнению с 0,0% у пациентов, получающих плацебо / дексаметазон).

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, которых лечат леналидомидом / дексаметазоном по сравнению с 2,3% и 0,0% у пациентов, получающих плацебо / дексаметазон).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии связывают с применением комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и в меньшей степени - у пациентов, которых лечат леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном или у пациентов с множественной миеломой, Миелодиспластический синдромами и мантийноклитинною лимфомой, получающих монотерапию леналидомидом.

Одновременное применение еритропоетичнои средств или ТГВ в анамнезе может также повышать у этих пациентов тромботической риск.

инфаркт миокарда

Зафиксировано инфаркт миокарда у пациентов, получавших леналидомид, в частности в тех, у кого есть известные факторы риска.

геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указаны в нескольких категориях по классам систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; расстройства со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние) респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства (кровотечение из носа); желудочно-кишечные расстройства (кровотечение из десен, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки); нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы (гематурия) травма, отравление и процедурные осложнения (ушибы) и сосудистые расстройства (экхимозы).

аллергические реакции

Сообщалось о случаях аллергической реакции / реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Есть сообщения о серьезных кожных реакций при лечении леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты с тяжелыми кожными высыпаниями в анамнезе, связанными с лечением талидомидом, не должны применять леналидомид.

Первично-множественные злокачественные опухоли

В клинических исследованиях леналидомиду / дексаметазона по сравнению с контрольной группой у пациентов с миеломой, которые предварительно получали лечение, преимущественно определяли базальноклеточная или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

- Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдали в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом или сразу после ВДМ / ТАСК. Это повышение не наблюдалось в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимавших леналидомид в сочетании с низкой дозой дексаметазона по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Со стороны печени

Сообщалось о таких побочных реакциях в пострегистрационный период (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально с летальным исходом), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический / холестатический гепатит.

рабдомиолиз

Наблюдались редкие случаи рабдомиолиза, некоторые из них - когда леналидомид применяли вместе со статинами.

Со стороны щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТПП) и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, которых лечили леналидомидом, проявляли РТПП по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль, ≥ 7 см в длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% пациентов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все было оценено как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

Желудочно-кишечные расстройства

Во время лечения леналидомидом сообщали о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут приводить к септических осложнений и могут связываться с летальным исходом.

Срок годности Леналидомид-Тева

3 года.

Условия хранения Леналидомид-Тева

Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 капсуле в блистере, по 1 блистера в коробке. По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

PLÍVA Hrvatska d.o.o.

Местонахождение производителя

Прилаз Баруна Филипповича 25 10000 Загреб, Хорватия.