Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг таблетки

Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг таблетки . Описание и применение Lamivudin, Zidovudin, Nevirapin 150 mg/300 mg/200 mg, аналоги и отзывы. Инструкция Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: ламивудин, зидовудин, невирапин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг, невирапина 200 мг.

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия крахмала (тип А); кремния диоксид коллоидный магния стеарат, повидон K-30; опадри белый 13В58802 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, продолговатые, белого цвета, с оттиском «С» с одной стороны и «72» с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05A R05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее три противовирусные компоненты - ламивудин, зидовудин и невирапин - которые проявляют высокую активность в отношении ретровирусов, включая ВИЧ.

Ламивудин . Основным механизмом действия ламивудина является подавление обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro , он также активен в отношении зидовудинстийких штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина по подавление репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудина в зидовудинстийких штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудина. In vitro препарат проявляет слабую цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальными клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широкий терапевтический индекс.

Зидовудин - противовирусный агент, активен в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Проникая в клетку, препарат претерпевает ряд последовательных преобразований, катализируемых ферментами клетки. На последнем этапе образуется зидовудина трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК в результате конкурентного взаимодействия с обратной транскриптазой ВИЧ.

Невирапин - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин связывается непосредственно с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Действие невирапина не конкурирует ни с матричными, ни с нуклеозидными трифосфат. Невирапин не является ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-2 или эукариотических ДНК-полимеразы (таких как ДНК-полимеразы человека типа α, β, γ или δ).

В клинических исследованиях невирапин ассоциировался с повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и общим улучшением соотношения уровня общего холестерина к холестерину ЛПВП; считается, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых явлений. Однако при отсутствии специальных исследований по Вирамуном по изменению риска сердечно-сосудистых явлений у ВИЧ-инфицированных пациентов клиническое значение этих наблюдений остается неизвестным. При выборе антиретровирусных препаратов в первую очередь необходимо учитывать их противовирусную эффективность.

Противовирусная активность невирапина in vitro была измерена в различных линиях клеток, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидни клеточные линии. В недавних исследованиях с использованием лимфоцитов крови спинного мозга человека и 293 клеток почки человеческого эмбриона EC50 значения (концентрация 50% подавления) имели диапазон 14-302 нМ проведения лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1.

Невирапин подавлял противовирусную активность in vitro против изолятов группы M ВИЧ-1 с монофилетической групп A, B, C, D, F, G и H и циркулирующих рекомбинантных форм, (среднее значение EC50 - 63 Нm). Невирапин не имел противовирусной активности in vitro против изолятов из группы O ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Невирапин в сочетании с эфавирензом оказывал сильное антагонистическое действие против ВИЧ-1 in vitro и дополнял антагонистическое действие ритонавира, ингибитора протеазы, или енфувиртиду, ингибитора фузии. Невирапин имел дополнительную синергическое активность против ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавир, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NНИЗТ): абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином . Активности невирапина против ВИЧ-1 in vitro противодействовали препараты адефовир (анти-ВГВ (вирус гепатита В)) и рибавирин (анти-ВГС (вирус гепатита С)).

При выборе новых антиретровирусных препаратов для назначения их в комбинации с невирапином следует учитывать вероятность перекрестной резистентности. В случае прекращения лечения антиретровирусными препаратами, в которые входит невирапин, следует принимать во внимание долгую продолжительность полувыведения невирапина. При одновременном прекращении приема антиретровирусных препаратов, продолжительность полувыведения которых короче, чем в невирапина, низкие концентрации невирапина в плазме крови могут удерживаться в течение недели или больше и, как следствие, может развиться резистентность.

Фармакокинетика.

Всасывания. Все три компонента препарата быстро абсорбируются из кишечника, биодоступность ламивудина составляет 80-85%, зидовудина - 60-70%, невирапина -> 90%.

После приема (однократной дозы) сначала достигается максимальная концентрация зидовудина - примерно через 30 минут, через 1:00 - ламивудина и только через 4:00 - невирапина. Связывание с белками плазмы крови зидовудина составляет примерно 36%, ламивудина - 34-38%, невирапина - примерно 60%.

Распределение. Все три компонента проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаруживаются в сперме, грудном молоке, крови плода. Через 2-4 часа после приема соотношение между концентрацией активного вещества в ликворе и в сыворотке крови составляет для ламивудина - 0,12, для зидовудина - 0,5. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45 ± 5% от ее концентрации в плазме.

Невирапин подвергается биотрансформации в печени с помощью ферментов цитохрома Р450 с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Вывод.

Ламивудин . Средний системный клиренс ламивудина - примерно 0,32 л / кг / ч, выводится он главным образом почками (> 70%) путем активного канальцевой секреции, незначительно (<10%) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненный период полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина (5-7 часов).

Выведение ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это следствием болезни почек, или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизм, незначительное связывания с белками и почти полное выведение препарата в неизмененном виде.

Зидовудин . При внутривенном введении период полувыведения - 1,1 часа, средний общий клиренс - 27,1 мл / мин / кг, объем распределения - 1,61 / кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что существенным путем выведения тубулярная секреция. Зидовудин проникает через плаценту, проявляется в амниотической жидкости и крови плода. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%).

Невирапин . Выводится преимущественно с мочой (81,3%), а незначительная часть - с калом (10,1%). Более 80% препарата в моче составляют глюкоронидни соединения гидроксильных метаболитов. Только <3% общей дозы выводится в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 печени. При продолжении лечения в дозе 200-400 мг / сут в течение 2-4 недель фармакокинетика характеризуется примерно 1,5-2-кратным увеличением видимого клиренса невирапина по сравнению с однократным приемом. Аутоиндукции также приводит к соответствующему сокращению периода полувыведения невирапина в плазме крови примерно 45 часов при разовой дозе до примерно 25-30 часов после многократных доз 200-400 мг / сут.

У женщин показали клиренс невирапина на 13,8% меньше, чем у мужчин. Эта разница не считалась клинически важной. Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела не имели влияния на клиренс невирапина, влияние пола нельзя объяснить размером тела.

Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых не меняется в зависимости от возраста (в пределах 18-68 лет) или расы.

Почечная дисфункция. Почечная недостаточность (незначительная, умеренная и тяжелая) не приводит к каким-то достоверных изменений фармакокинетики невирапина. Однако у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, в течение недельного периода экспозиции наблюдалось сокращение площади под фармакокинетической кривой (AUC) невирапина на 43,5% и накопления в плазме крови метаболитов гидроксиневирапину. Итак, для компенсации влияния диализа на клиренс невирапина можно было бы усилить терапию невирапином дополнительной его в дозе 200 мг после каждого сеанса диализа. В других случаях пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл / мин не требуется коррекции дозы невирапина.

Нарушение функции печени . Не была изменена фармакокинетическая диспозиция многократного дозирования невирапина и пяти окисленных метаболитов.

Однако примерно 15% пациентов с фиброзом печени имели маленькие концентрации невирапина - более 9000 нг / мл (что вдвое превышает среднюю наименьшую концентрацию). Пациентов с нарушением функции печени следует тщательно проверять относительно проявлений токсичности препарата.

В Фармакокинетические исследования однократной дозы невирапина 200 мг с участием ВИЧ-отрицательных пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени (класс A по Чайлд - Пью, n = 6; класс B по Чайлд - Пью, n = 4) наблюдалось значительное увеличение AUC невирапина у одного пациента с нарушением функции печени (класс B по Чайлд - Пью) с асцитом, что указывает на то, что пациенты с ухудшением функции печени и асцитом имеют риск накопления невирапина в системном кровообращения.

Поскольку невирапин индуцирует собственный метаболизм при применении многократных доз, то это исследование однократной дозы может не отображать влияния нарушения функции печени на фармакокинетику многократного дозирования.

Фармакокинетика у детей.

Ламивудин. Фармакокинетика ламивудина у детей в целом сходна с таковой у взрослых, однако биодоступность раствора для приема внутрь (55-65%) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня, как у взрослых (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что однократное применение рекомендованной суточной дозы как таблеток ламивудина, так и раствора для приема внутрь имеет такие же показатели AUC0-24, как и двукратное применение. Рекомендуемые режимы дозирования достигают средних показателей AUC0-24 примерно 7,1-13,7, что сопоставимо с показателями AUC0-24 при однократном режиме дозирования у взрослых пациентов.

Невирапин. При приеме 4-7 мг / кг и 150 мг / м2 невирапина отмечается хорошая переносимость и эффективность в лечении детей, которые никогда не принимали антиретровирусные препараты. Оба режима дозирования эффективные по уменьшению вирусной нагрузки. Фармакокинетические данные у 33 пациентов (возрастной диапазон 0,77-13,7 года) в группе интенсивного взятия образцов продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапина увеличивался с ростом возраста в соответствии с увеличением площади поверхности тела. Дозировка невирапина 150 мг / м2 два раза в сутки (после двухнедельного применения при 150 мг / м2 один раз в сутки) повлекло геометрически средние или средние маленькие концентрации невирапина 4-6 мкг / мл (у взрослых). Кроме того, маленькие концентрации невирапина, наблюдаемые были аналогичными в обоих случаях.

Клинические характеристики

Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг Показания

Лечение пациентов с инфекцией ВИЧ-1.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав лекарственного средства.

• Зидовудин противопоказан пациентам с аномально низким количеством нейтрофилов (менее 0,75 • 109 / л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7,5 г / дл или 4,65 ммоль / л).
• Тяжелая дисфункция печени (класс С по классификации Чайлд - Пью,) или проведения предварительного лечения с целью нормализации уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), что более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
• Одновременное применение препаратов, содержащих зверобой ( hypericum perforatum ) - из-за риска снижения концентрации невирапина в плазме крови и снижению его эффективности.
• Период кормления грудью.

Лекарственное средство не следует повторно назначать пациентам, которым ранее пришлось прекратить лечение невирапином, через тяжелой формой высыпаний, а также из-за сыпи, сопровождавшиеся симптомами, которые свидетельствуют о генерализации процесса или гиперчувствительность, через клинические проявления гепатита, вызванного невирапином; не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее уровни АСТ или АЛТ превышали верхнюю границу нормы в 5 раз во время терапии невирапином, а также тем, у кого раньше из-за повторного назначения невирапина возникли отклонения в функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В связи с тем, что лекарственное средство является рекомендованной схеме I ряда Высокоэффективной внтиретровируснои терапии, взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяют для антиретровирусной терапии, в данной инструкции не приводятся. Для усиления этой схемы рекомендуется обратиться к инструкциям по применению других антиретровирусных средств, которые планируется применять в лечении.

Поскольку в состав препарата входят ламивудин, зидовудин и невирапин, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут характерны также для него. Ниже приведен неполный перечень взаимодействий, но указаны основные классы препаратов, рекомендуется назначать с осторожностью.

Ламивудин - Зидовудин.

Зидовудин в основном метаболизируется с помощью ферментов UGT. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов UGT может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в моче с помощью органических транспортных катионов (ОТК), применение ламивудина с ингибиторами ОТК или нефротоксичными препаратами может увеличить скорость вывода ламивудина.

Ламивудин и зидовудин почти не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450, и они не подавляют и не индуцируют эту систему изоферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, которые метаболизируются в основном изоферментами P450, маловероятно.

Нижеследующий описание взаимодействий не является исчерпывающим, но включает в себя главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Усиление указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «-».

Невирапин.

Доказано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома печени P450 (CYP3A, CYP2B) и может вызвать снижение плазменной концентрации других сопутствующее назначенных препаратов, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A или CYP2B (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, может возникнуть потребность в коррекции дозы.

На абсорбцию невирапина не влияет еды, прием антацидных препаратов или лекарственных средств, в состав которых входит щелочной буферный препарат.

Большая часть информации о взаимодействии указана в таблице в процентному изменению (геометрически средняя) с интервалом 90%, прогнозирования (90% прогностический индекс).

общие взаимодействия

Ламивудин / зидовудин.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина.

Необходимо заменить зидовудин в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии на другой препарат. Это особенно важно для пациентов с зидовудининдукованою анемией в анамнезе.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, потенциально нефротоксичными или имеют миелосупрессивного свойства (например с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, Бисептол, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также увеличивает риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения и любого из вышеупомянутых лекарственных средств следует контролировать функцию почек и гематологические параметры, а в случае необходимости уменьшать дозу одного или нескольких компонентов терапии.

Учитывая, что у пациентов, получающих лекарственное средство, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Некоторые данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с этими препаратами.

Невирапин.

Образование невирапингидроксильних метаболитов не нарушается из-за присутствия дапсона, рифабутина, рифампина и триметоприма / сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин достоверно ингибируют образование невирапингидроксильних метаболитов.

Особенности применения

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ и больных СПИДом. В ходе лечения необходим мониторинг вирусной нагрузки пациента и количества СD 4 лимфоцитов в крови.

Во время лечения необходимо информировать пациента, прием препарата не предотвращает передачу вируса иммунодефицита человека половым путем или через зараженную кровь и не излечивает от ВИЧ-инфекции, поэтому у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с угнетением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, не лечившихся зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции риск развития лимфомы на фоне длительного лечения зидовудином неизвестен.

Беременные, решают вопрос о лечении препаратом с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к плоду, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия возможна.

Невирапин не следует применять как единственный антиретровирусные препараты, потому что монотерапия любым антиретровирусным препаратом может привести к развитию резистентности к вирусу. Первые 18 недель терапии невирапином - критический период, в течение которого пациентов следует тщательно контролировать по тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в том числе синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), а также по развитию серьезного и угрожающего жизни гепатита или печеночной недостаточности . Риск развития реакции со стороны печени и кожных реакций максимальный в первые 6 недель терапии. Интенсивный клинический и лабораторный мониторинг, включая мониторинг функции печени, необходим в начале терапии и в течение первых 6 недель лечения. Однако риск печеночных реакций может сохраняться и в дальнейшем, поэтому мониторинг должен продолжаться в дальнейшем через определенные промежутки времени. Более высокий уровень CD4 в начале терапии у женщин повышает риск развития побочных реакций со стороны печени. Если польза от лечения превышает риск, лечение невирапином не следует начинать у женщин с уровнем лимфоцитов CD4 более 250 клеток / мм 3 или у мужчин с уровнем лимфоцитов CD4 более 400 клеток / мм 3. Пациенты с признаками развития гепатита, тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности должны прекратить лечение невирапином и немедленно обратиться за медицинской помощью. Невирапин нельзя применять во второй раз, если при первоначальном лечении были тяжелые печеночные реакции, кожные реакции или определенная чувствительность (см. Раздел «Противопоказания»). В некоторых случаях реакции со стороны печени прогрессировали, несмотря на прекращение лечения. Не следует возобновлять прием невирапина после проявления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу следует подбирать очень тщательно, особенно в течение 14-дневного начального периода (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кожные реакции. У пациентов, получавших препарат, наблюдались тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции. Такие реакции обычно возникают в течение первых 6 недель. К ним относятся синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции гиперчувствительности, характеризующихся сыпью с системными симптомами, а также висцеральные поражения. Интенсивный мониторинг нужно проводить в течение первых 18 недель лечения.В случае возникновения даже единичных высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента. Применение препарата следует прекратить и больше не возобновлять, если у пациента наблюдаются сильные высыпания или сыпь, которые сопровождаются системными симптомами (такими как лихорадка, волдыри, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При приеме невирапина в дозе, превышающей рекомендованную, может увеличиться частота и серьезность кожных реакций, таких как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи и / или печени, связанные с применением невирапина. Сопутствующий прием преднизона не приведет к уменьшению частоты появления высыпаний, связанных с Вирамуном, и может привести к увеличению высыпаний в течение первых 6 недель терапии невирапина. К факторам риска развития кожных реакций принадлежит несоблюдение установленного режима приема дозы 200 мг 1 раз в сутки в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и оказанием медицинской помощи увеличивает риск серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит невирапин. К факторам риска развития кожных реакций принадлежит несоблюдение установленного режима приема дозы 200 мг 1 раз в сутки в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и оказанием медицинской помощи увеличивает риск серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит невирапин. К факторам риска развития кожных реакций принадлежит несоблюдение установленного режима приема дозы 200 мг 1 раз в сутки в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и оказанием медицинской помощи увеличивает риск серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, получают они терапию, в состав которой входит невирапин.

Пациентам следует сообщить, что частым проявлением токсичности невирапина является сыпь.

Необходимый начальный период терапии, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту высыпаний (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Большинство случаев высыпаний, связанных с Вирамуном, возникает в течение первых 6 недель терапии, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента относительно появления высыпаний в течение этого периода. Пациентов следует проинформировать, что в случае появления высыпаний в течение начального периода дозу следует повышать, пока сыпь не исчезнут. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки длится не дольше 28 дней, после чего следует перейти на альтернативный режим.

Если у пациента наблюдаются серьезный сыпь или сыпь, сопровождающаяся такими симптомами, как лихорадка, вздутие, поражения полости рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общее недомогание, следует немедленно прекратить прием невирапина и обратиться к врачу . Применение невирапина следует прекратить и больше не возобновлять.

Если у пациента есть подозрение на ассоциированные с применением невирапина сыпь, необходимо проверить функцию печени. В случае повышения уровней АСТ или АЛТ> 5 ВМН применения невирапина следует прекратить.

Применение невирапина следует прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, характеризующихся сыпью с системными симптомами, такими как лихорадка, боль в суставах, боль в мышцах и лимфаденопатия, а также висцеральные поражения, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральных поражений (см. раздел «Побочные реакции»)

Проверка функции печени до начала лечения.

Клинические биохимические анализы, которые включают анализы для проверки функциональной активности печени, следует проводить перед началом лечения невирапин и через соответствующие интервалы во время лечения. При применении невирапина сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникают уже в первые недели лечения. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто, и это не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы не является противопоказанием для продолжения лечения. Анализы для проверки функции печени следует проводить через каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, на 3-м месяце лечения, а затем - регулярно во время всего периода лечения. Анализы для проверки функциональной активности печени следует также провести, если у пациента возникли симптомы, указывающие на гепатит и / или повышенной чувствительности. Если перед лечением или во время лечения уровень АСТ или АЛТ в 2,5 раза или более превышает верхнюю границу нормы, то анализы для проверки функциональной активности печени следует проводить чаще. Врачи и пациенты должны внимательно следить за появлением любых продромальных проявлений, указывающие на наличие гепатита. Пациентов следует предупредить о том, что в случае появления этих признаков нужно обращаться к врачу. В этом случае применение невирапина следует прекратить. Пациентам, требуют прекращения лечения из-за появления клинических признаков гепатита в результате применения невирапина, нельзя возобновлять лечение невирапином. Лечение Вирамуном пациентов с умеренной дисфункцией печени (степень В по классификации Чайлд - Пью) следует проводить с осторожностью.

У пациентов с имеющейся дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, отмечалась увеличена частота нарушений функции печени во время комбинированного антиретровирусными лечения, и поэтому за такими пациентами следует осуществлять тщательный надзор. В случае появления признаков усиления заболевания печени у таких пациентов рекомендуется приостановить или полностью прекратить.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность невирапина доказана при лечении пациентов с заболеваниями печени. Невирапин противопоказан для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [класс С по классификации Чайлд - Пью (см. Раздел «Противопоказания»)]. Результаты наблюдений свидетельствуют о том, что следует проявлять осторожность при назначении невирапина пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд - Пью). У пациентов с хроническим гепатитом В или С при комбинированной антиретровирусной терапии наблюдается повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций. При одновременной терапии гепатита В или С необходимо определиться относительно возможных лекарственных взаимодействий.

У больных с нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, риск дальнейшего нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии является существенным. Если есть доказательства дальнейшего ухудшения функции печени у таких пациентов, необходимо рассмотреть возможность прерывания или полной отмены терапии невирапином.

Контроль состояния печени в процессе лечения.

При применении невирапина зафиксировано отклонение показателей функции печени, в некоторых случаях - в первые недели терапии. Часто сообщалось о бессимптомное повышение уровня ферментов печени, не является обязательным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы не является противопоказанием для продолжения терапии. Рекомендуется проводить анализы показателей функции печени с интервалом 2 недели в течение первых двух месяцев терапии, в дальнейшем - один раз в три месяца. Врачам и пациентам нужно внимательно следить за появлением любых продромальных проявлений или данных анализов, свидетельствующие о гепатите, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахоличный кал или увеличение болезненности печени. Пациентов следует предостеречь, что в случае выявления этих признаков следует обратиться за медицинской помощью. Если АСТ или АЛТ составляет> 2,5 ВГН до или во время лечения, анализ функции печени следует проводить чаще, в течение регулярных клинических визитов. Невирапин противопоказано назначать пациентам, у которых АСТ или АЛТ до лечения составляет> 5 ВМН (см. Раздел «Противопоказания»).

Если АСТ или АЛТ увеличивается до уровня> 5 ВМН время лечения, применение невирапина следует немедленно прекратить. Если АСТ или АЛТ вернулись к своим первоначальным уровней и у пациента нет никаких клинических признаков гепатита или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о каких-либо нарушениях функций органов, можно возобновить прием невирапина, учитывая клинические потребности. Прием невирапина следует возобновлять с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг / сут в течение 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг / сут. В случае повторного возникновения отклонений в функции печени применение невирапина следует прекратить совсем. Если возникает клинический гепатит, характеризующийся анорексией, тошнотой, рвотой, желтухой и умеренными или значительными отклонениями показателей функции печени (за исключением гамма-глютамилтрансферазы), применение невирапина следует прекратить. Невирапин не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием в связи с развитием в результате приема невирапина клинического гепатита.

Гематологические побочные реакции.

Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, получающих зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у тех, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому у пациентов, получающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. Раздел «Противопоказания»).

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции рекомендуется делать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например 1 раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения (то есть показатели гемоглобина менее 9 г / дл (5,59 ммоль / л) или количество нейтрофилов менее 1,0 • 109 / л) может потребоваться снижение дозы зидовудина. В связи с невозможностью снижения дозы препарата следует назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина (см. Раздел «Противопоказания»).

Профилактика после контакта с вирусом.

Серьезные случаи гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, требовали трансплантации, наблюдались у лиц, инфицированных ВИЧ, которые получали мультидозы невирапина для профилактики после контакта с вирусом.

У пациентов, получающих невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут и дальше развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, поэтому им следует оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-заболеваниями. Терапия невирапином не умаляет риска горизонтальной передачи ВИЧ-1 другим лицам. Женщинам, которые принимают невирапин, не следует применять гормональные методы контрацепции (например депо-медроксипрогестерона ацетат), поскольку невирапин может снизить плазменную концентрацию этих лекарственных средств. Поэтому, чтобы снизить риск передачи ВИЧ-инфекции, рекомендуется применять барьерные методы контрацепции.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, несмотря на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей.

Панкреатит. У пациентов, лечившихся ламивудином и зидовудином, наблюдались единичные случаи панкреатита. Однако остается неясным, связаны ли эти случаи с лечением лекарственными препаратами являются ли они следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышение уровня биохимических показателей нужно заподозрить панкреатит и прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактатацидоза, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Митохондриальные дисфункции после воздействия нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период.

Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Наиболее выраженными они были, если зидовудин назначали вместе со ставудином и диданозином. Среди побочных реакций главным образом наблюдались гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели преходящий характер. Редко п овидомлялося о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Есть неврологические нарушения преходящими , илипостоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. Эти данные не влияют на действующие рекомендации по применению антриретровируснои терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия. Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, возникает в связи с митохондриальной токсичности. Частота и тяжесть липоатрофии связана с кумулятивным воздействием. Потеря жира является наиболее очевидной на лице, конечностях и ягодицах, этот процесс не является обратимым при прерывании терапии зидовудином. Пациентов следует регулярно осматривать на наличие признаков липоатрофии во время терапии зидовудином и лекарственными средствами, содержащими зидовудин. Терапию следует переключить на альтернативный режим, если есть подозрение на развитие липоатрофии.

Масса тела и метаболические показатели. Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться при антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны непосредственно с болезнью или образом жизни. Снижение уровня липидов может быть связано с терапией, тогда как нет никаких убедительных доказательств, подтверждающих связь увеличение массы тела с каким-либо конкретным лечением. Контроль уровня липидов в крови и уровня глюкозы необходимо проводить согласно установленным правилам лечения ВИЧ-инфекции. Липидные нарушения следует корректировать соответствующими клиническими мерами.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции, что может привести тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно эти явления возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это такие рефкции как ретин и т, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактерий или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления нужнонемедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о аутоиммунными и наруше ния (так и как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит ), которые могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину .

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов на поздних стадиях болезни и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Учитывая фармакокинетические данные одновременное применение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Кроме того, не рекомендуется одновременное применение с Вирамуном таких лекарственных средств, как эфавиренз, кетоконазол, делавирдин, этравирин, рилпивирин, элвитегравира (в сочетании с кобицистатом), атазанавир (в сочетании с ритонавиром), босепревир; фозампренавир (если он назначен без низкой дозы ритонавира) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Развитие нейтропении обычно ассоциируется с зидовудином. Поэтому пациенты, которые получают невирапин и зидовудин одновременно, особенно дети, пациенты, которые получают высокие дозы зидовудина, или пациенты с уменьшенным запасом костного мозга, в частности с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, имеют повышенный риск развития нейтропении. У таких пациентов нужно проверять гематологические показатели.

Данный препарат содержит 120 мг моногидрата лактозы в каждой таблетке. При приеме в рекомендуемой дозе 2 таблетки в сутки суточная доза лактозы составит 240 мг. Пациентам с наследственно обусловленной аномалией обмена веществ - галактоземией - лекарственное средство не назначают.

Применение в период беременности или кормления грудью

Зидовудин.

Беременность.

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных агентов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, принимают во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

Применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорожденного, уменьшает вероятность передачи ВИЧ от матери к плоду.
Большое количество данных по беременных женщин (более 3000 результатов, полученных во время первого триместра, и более 3000 результатов, полученных во время второго и третьего триместра) свидетельствует об отсутствии мальформативнои токсичности. Зидовудин можно применять во время беременности, если это клинически обосновано. Риск врожденных пороков у детей маловероятно.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные составляющие зидовудина могут тормозить репликацию клеток ДНК, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенными свойствами в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлено трансплацентарным проницаемость зидовудина в организме человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности и / или в постнатальный период (см. Раздел «Особенности применения»).

Фертильность.

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг / кг в сутки. Нет данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность. У мужчин зидовудин не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Лактация.

После введения единой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина походила в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуют при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ детям.

Ламивудин / зидовудин.

Фертильность.

Исследования на животных не обнаружат признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую или мужскую фертильность. Данных о влиянии этих препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность.

Безопасность применения ламивудина в период беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку. Но подобных данных по ламивудина , а т акож по комбинированного применения ламивудина и зидовудина форуме . Назначать лекарственное средство в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только тогда, когда эффект ожидается от лечения превышает возможный риск.

На основании опыт жень изучения канцерогенности и мутагенности у животных исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Сообщалось о легком мину ч е повышение уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы внутриутробно или во время родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также отдельные сообщения о задержке развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинная связь этих явлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлен. Эти данные не касаются рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Невирапин.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует применять пероральные контрацептивы как единственный метод контроля беременности, поскольку невирапин может снижать концентрацию в плазме этих лекарственных средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин не проводилось. У беременных повышенные гепатотоксичность, индукция ферментов, частота мутаций устойчивости к препарату (около 20% даже при одно- или двукратном применении). Поэтому применение невирапина в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью .

Эксперты ВОЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых условиях не кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. Все три компонента лекарственного средства экскретируются в грудное молоко в концентрациях, подобных тем, которые обнаруживаются в сыворотке крови. Поскольку ламивудин, зидовудин и невирапин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, женщинам, которые лечатся препаратом не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Специальных исследований по этому поводу не проводилось. Учитывая возможные побочные эффекты со стороны нервной системы, пациентов, принимающих комплекс ламивудин / зидовудин / невирапин, нужно предупредить о возможности возникновения реакций, которые негативно повлияют на способность управлять механизмами.

Следует учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг и дозы

Таблетку следует глотать целиком, запивая водой. Препарат применяют независимо от приема пищи. До начала лечения препаратом нужно провести монотерапии Вирамуном в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. В случае возникновения сыпи или других проявлений побочного действия начинать терапию комбинированным препаратом не рекомендуется.

При отсутствии симптомов побочного действия со стороны пищеварительной системы и отсутствия реакции повышенной чувствительности (например сыпи, измененных показателей состояния печени) можно начинать терапию комбинированным препаратом в рекомендуемой дозе.

Взрослые. Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка 2 раза в день. Длительность терапии определяют индивидуально с помощью мониторинга количества CD4-лимфоцитов в крови пациентов.

Лечение препаратом необходимо прекратить при возникновении макулопапулезного или эритематозной кожной сыпи, аллергических кожных реакций в виде ангионевротического отека, крапивницы, в тяжелых случаях - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

При появлении сыпи легкой или средней степени тяжести или при изменении показателей печеночных проб лечения нужно прекратить и возобновить только тогда, когда сыпь исчезнет и показатели печеночных проб нормализуются. Начинать лечение нужно снова с монотерапии Вирамуном в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток. В дальнейшем назначают ламивудин и зидовудин. Такой режим дозирования должен длиться не дольше 28 дней, после чего следует перейти на обычный режим. При отсутствии кожных реакций можно вернуться к лечению препаратом в дозе 1 таблетка 2 раза в день.

Пациенты с нарушением функции почек. В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина - менее 50 мл / мин) рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и невирапин отдельно.

Пациенты с нарушением функции печени. В связи с тем, что одним из компонентов препарата является невирапин и уровень его кумуляции может быть повышенным, при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени.

Для коррекции дозы зидовудина больным с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и невирапин отдельно или другие альтернативные схемы лечения.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами. В связи с тем, что корректировка дозы комбинированного препарата невозможно, в этом случае рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и невирапин отдельно.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась. Несмотря на то, что с возрастом снижается функция почек и изменяются гематологические показатели, необходимо применять препарат с осторожностью и внимательно следить за состоянием и лабораторными показателями таких пациентов.

Дети

Лекарственное средство нельзя назначать детям в связи с невозможностью корректировки доз активных компонентов препарата.

Передозировка

Специфических симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме описанных в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных исходов не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин подвергается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченное влияние на вывод зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита.

Антидот при передозировке невирапина неизвестен. Сообщалось о случаях передозировки невирапина в пределах от 800 до 6000 мг / сут в течение 15 дней приема. У пациентов наблюдались отеки, узловатая эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, кратковременное головокружение, рвота, повышение уровня трансаминаз и уменьшение массы тела. После прекращения приема невирапина все явления исчезали.

Побочные эффекты

Были сообщения о возникновении побочных эффектов при терапии ВИЧ-инфицированных при применении как отдельно ламивудина, зидовудина, невирапина, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается невыясненным, связаны ли они с приемом ламивудина, зидовудина, невирапина или широкого спектра других лекарств, которые применяются при лечении ВИЧ-инфекции, является результатом собственно заболевания.

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках ( «горб бизона» ).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-инфекцией или при длительной антиретровирусной терапии. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, ассоциированные с компонентами лекарственного средства, описано ниже.

ламивудин

гематологические показатели

Нечасто анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Часто гиперлактатемия.

Редко Лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»)

Перераспределение / накопление жировых отложений на теле (см. Раздел «Особенности применения»). Частота этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко периферическая нейропатия (или парестезии).

Со стороны дыхательной системы

Часто кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль и дискомфорт в животе, диарея, потеря и / или снижение аппетита, спазмы.

Редко панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Редко гепатит.

Со стороны кожи

Часто сыпь, алопеция.

Редко ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко рабдомиолиз.

другие

Часто утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях увеличение массы тела или уровня липидов крови (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Гейвса, полиомиозит и синдром Гийена - Барре). Эти реакции могут возникать много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этих реакций неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Зидовудин

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще эти реакции встречаются при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4 + клеток менее 100 / мм 3. В связи с этими побочными эффектами может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или в отмене терапии (см. Раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко апластическая анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварения.

Часто гиперлактатемия.

Редко Лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение / кумуляции жировых отложений на теле (см. Раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны психики.

Редко беспокойство и депрессия.

Неврологические реакции.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной деятельности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто одышка.

Редко кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто тошнота.

Часто рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто метеоризм.

Редко пигментация слизистой оболочки рта, нарушение вкуса и диспепсия, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко печеночные дисфункции, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы.

Часто: миалгия.

Нечасто миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы.

Редко частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко гинекомастия.

Общие реакции и реакции в месте введения препарата.

Часто плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль и астения.

Редко озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота случаев тошноты и других побочных эффектов, часто встречающихся последовательно уменьшается со временем после первых недель лечения зидовудином.

невирапин Кроме высыпаний и нарушений функции печени, наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией невирапином, были тошнота, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгия. Изредка терапия невирапином может вызвать анемию или нейтропению. В редких случаях сообщалось о артралгию как об автономном заболевания у пациентов, получавших терапию, в схему которой входит невирапин. Крупнейшими серьезными побочными реакциями были синдром Стивенса - Джонсона токсический эпидермальный некролиз тяжелая форма гепатита; серьезная дисфункция печени синдром гиперчувствительности, сопровождавшийся высыпаниями с повышением температуры тела, артралгия, миалгия, увеличением лимфатических узлов висцеральные поражения, такие как гепатит эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недель лечения является критическим периодом, который требует тщательного надзора. Ниже приведены побочные реакции, которые могут быть связаны с применением невирапина. Указанная частота основывается на данных клинических испытаний.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто гранулоцитопения;

Нечасто анемия.

Со стороны иммунной системы

Часто реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевричний отек, крапивницу)

Нечасто анафилактические реакции;

Редко лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

неврологические расстройства

Часто головная боль.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Расстройства пищеварительной системы

асто гепатит (1,9%) (включая угрожающую и опасную для жизни гепатотоксичность)

Нечасто желтуха

Редко печеночная недостаточность / фульминантной гепатит (см. Ниже).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто высыпания (12,5%);

Нечасто синдром Стивенса - Джонсона / токсический эпидермальный некролиз (который может быть летальным) (0,2%), ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто боль в суставах (артралгия), боль в мышцах (миалгия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто повышенная утомляемость, лихорадка.

лабораторные показатели

Часто изменения показателей общего теста функции печени (увеличение АЛТ, АСТ, гамма-глютамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, гипертрансиминаземия)

Нечасто: снижение уровня фосфора в крови, повышение артериального давления.

Описание отдельных побочных реакций

В исследовании 1100.1090, в результате которого было получено большинство информации о побочных реакциях (n = 28), пациенты, которые принимали плацебо, имели более высокую частоту нейтропении (3,3%), чем пациенты, которые принимали невирапин (2,5%) . Анафилактическая побочная реакция была обнаружена в постмаркетинговых наблюдениях, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота оценивалась на основе общего количества пациентов, получавших невирапин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 2718). Снижение уровня фосфора в крови и повышение артериального давления наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении тенофовир / эмтрицитабина.

Метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии масса тела и уровни липидов крови и глюкозы могут увеличиваться (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении невирапина комбинации с другими антиретровирусными препаратами зафиксированы такие побочные реакции: панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопения. Эти побочные реакции обычно связаны с применением других антиретровирусных препаратов. Маловероятно, что эти побочные реакции могут быть связаны с применением невирапина. О синдромах печеночной или почечной недостаточности сообщалось редко.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой стадией ВИЧ в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция и бессимптомные оппортунистические инфекции. Зафиксировано аутоиммунные нарушения (такие как заболевания Грейвса). Такие нарушения могут появиться много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с развитой болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения побочных реакций неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Кожа и подкожные ткани.

Наиболее типичным клиническим проявлением токсичности невирапина является сыпь. Кожные реакции или угрожающие жизни, возникают с частотой примерно 2%. К ним относятся синдром Стивенса - Джонсона (примерно 0,3%) или реже - токсический эпидермальный некролиз, который возникает только в течение первых 6 недель терапии. Сыпь могут сопровождаться общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также висцеральными повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных последствиях синдрома Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно незначительные или умеренные, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Зафиксировано аллергические реакции, включая анафилаксии, ангионевротический отек и крапивницу. В подавляющем большинстве случаев высыпаний любой тяжести наблюдаются в течение первых 6 недель терапии.

Гепатобилиарные явления.Чаще всего в лабораторных анализах наблюдаются такие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печени, включая АЛТ, АСТ, гамма-глютамилтрансферазы, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего встречаются бессимптомные повышения уровня гамма-глютамилтрансферазы. Имеются сообщения о желтуху. У пациентов, принимавших невирапин, наблюдались случаи гепатита, серьезной и жизненно опасной гепатотоксичности и летального фульминантного гепатита. Риск развития гепатита среди пациентов, принимавших невирапин в течение года, был в два раза выше по сравнению с плацебо. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии невирапином был менее 2% у пациентов с отрицательной пробой на гепатит В и / или С Первые 18 недель является критическим периодом, который требует тщательного надзора. Риск развития побочных явлений со стороны печени является крупнейшим в течение первых 6 недель терапии. Риск остается и после этого периода, поэтому в течение всего лечения следует продолжать часто контролировать состояние пациента (см. Раздел «Особенности применения»). Клинические проявления гепатита могут сочетаться с высыпанием и / или другими общими симптомами. По надзору по результатам лабораторных показателей функции печени см. «Особенности применения».

Срок годности Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг

3 года.

Условия хранения Ламивудин, Зидовудин, Невирапин 150 мг/300 мг/200 мг

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Упаковка

По 60 таблеток в пластиковом контейнере с крышечкой и с контролем первого вскрытия, по 1 пластиковом контейнера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ауробиндо Фарма Лимитед - Юнит III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Местонахождение производителя

Capвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупали Виладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дистрикт, Телангана, 50090, Индия / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 50090, India.