Лансурф таблетки

Лансурф инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Лансурф таблетки 20 мг/8,19 мг, 5 мг/6,14 мг. Описание и применение Lansurf, аналоги и отзывы. Инструкция Лансурф таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: трифлуридин (trifluridine) / типирацил (tipiracil).

Лансурф 15 мг / 6,14 мг 1 таблетка содержит 15 мг трифлуридину и 6,14 мг типирацилу (в виде 7,065 мг типирацилу гидрохлорида).

Лансурф 20 мг / 8,19 мг 1 таблетка содержит 20 мг трифлуридину и 8,19 мг типирацилу (в виде 9,420 мг типирацилу гидрохлорида).

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный (кукурузный), кислота стеариновая.

пленочная оболочка для таблеток по 15 мг / 6,14 мг гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), магния стеарат.

пленочная оболочка для таблеток по 20 мг / 8,19 мг гипромеллоза, макрогол (8000), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), магния стеарат.

чернила серого цвета для нанесения маркировки: шеллак, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), индигокармина алюминиевый лак (Е 132), воск карнаубский, тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лансурф 15 мг / 6,14 мг двояковыпуклые круглой формы, покрытая оболочкой белого цвета, с маркировкой «15» на одной стороне и «102» и «15 mg» - на другом, нанесенным серыми чернилами;

Лансурф 20 мг / 8.19 мг двояковыпуклые круглой формы, покрытая оболочкой бледно-красного цвета, с маркировкой «20» на одной стороне и «102» и «20 mg» - на другом, нанесенным серыми чернилами.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства, антиметаболиты.

Код АТХ L01BC59.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. В состав Лансурфу входит антинеопластическую тимидиновий аналог нуклеозида трифлуридин и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) - типирацилу гидрохлорид в молярном соотношении 1: 0,5 (массовое соотношение 1: 0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако, после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфоефорилазы и быстро метаболизируется. Из-за этого в состав препарата были включены ингибитор тимидинфоефорилазы, типирацилу гидрохлорид.

В ходе доклинических исследований комбинация трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировала противоопухолевое действие по отношению к клеточных линий колоректального рака, как чувствительных к 5-фторурацила (5-FU), так и устойчивых к нему.

Цитотоксическое действие комбинации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида по отношению к нескольких ксеногрансплантатив опухоли человека имеет высокий уровень корреляции с количеством трифлуридину, встроенного в ДНК. Это позволяет сделать вывод, что это и есть основной механизм действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфу на удлинение QT / QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность.

Метастатическим колоректальным раком

Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфу оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования Ill фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS) вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR) и показатель контроля заболевания (DCR). Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Выходной функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания были толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). На момент включения в исследование статус гена KRAS был или диким (49%), или мутантным (51%). Среднее число предыдущих линий терапии метастатического заболевания составляло 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все, за исключением 1 пациента, получали бевацизумаб, а также все. кроме 2 пациентов с опухолями с диким типом гена KRAS, получали панитумумаб или цетуксимаб. По результатам анализа данных общей выживаемости (OS), полученных в ходе исследования, (72% случаев (574 пациента)) было доказано клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (относительный риск (HR): 0,68; доверительный интервал (СИ) 95% [Д1] [от 0,58 до 0,81]; р <0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7,1 месяцев по сравнению с 5,3 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 26,6% и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию, показатели выживаемости без прогрессирования заболевания были достоверно лучше (относительный риск: 0,48; 95% ДИ [от 0,41 до 0,57]; р <0,0001 (см. Таблицу 1).

Таблица 1 Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования ПИ фазы (RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

а Оценка методом Каплана-Мейера

б Методология Брукмейера и Краули

в стратифицированной лог-ранговый тест (страты: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион)

Результаты обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимую и статистически достоверное преимущество Лансурфу в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной пидгримуючою терапией (относительный риск: 0,69; 95% ДИ [от 0,59 до 0,81]; р <0,0001) и медиана общей выживаемости составила 7,2 месяцев по сравнению с 5,2 месяцев, соответственно, а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 27,1% и 16,6%. Анализ данных показал преимущества Лансурфу по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (<65;> 65), статью, функциональным статусом по шкале ECOG, статусом гена KRAS, время с момента диагностирования первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущества Лансурфу по показателям выживаемости хранились при анализе данных по всем важным прогностическими факторами, а именно, время с момента диапюстування первого метастаза, функциональным статусом по шкале ECOG и количественно метастатических очагов (относительный риск 0,69; 95% ДИ [от 0,58 до 0,81]). 61% (485 участников) всех рандомизовапих пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предыдущей терапии, назначенной им перед рандомизации, и в 455 из них (94%) в то время отмечалась рефракгернисть к фторпиримидина. Преимущества Лансурфу по показателям общей выживаемости сохранялись и среди этих пациентов (относительный риск 0,75, 95% ДИ [от 0,59 до 0,94]). Среди всех рандомизированных пациентов 18% (144 участника) до рандомизации получали регорафениб. Для этой группы пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям общей выживаемости (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в груши пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, получавших Лансурф (44% по сравнению с 16%, р <0,0001). Лечение Лансурфом в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией привело к статистически достоверному удлинение показателя функционального статуса (PS) <2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией.

Метастатическим раком желудка

Клиническая эффективность и профиль безопасности Лансурфу оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 111 фазы (TAGS) с участием 507 пациентов с предварительно леченым метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода), которые имели прогрессирования заболевания и предварительно прошли не менее два режима системной терапии, включая химиотерапию на базе фторпиримидина, платины и или таксана, или иринотекана, и, при необходимости, HER2 (рецептор 2 эпидермальный фактор роста) таргетной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS) вторичными конечными точками были выживаемость без проиресування заболевания (PFS), показатель общего ответа (ORR), показатель контроля заболевания (DCR), время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG> 2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей, в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 ​​недель исследователем / местным радиологом.

Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Выходной функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов составил 0 или 1. Первичным раком был рак желудка (71,0%) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6%), или оба (0 4%). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составляло 3. Почти все (99,8%) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100% пациентов предварительно получали терапию платиной и 90,5% - терапию таксаны. Примерно половина пациентов (55,4%) предварительно получали иринотекан, 33,3% предварительно получали рамуцирумаб, а 16,6% предварительно получали НЕИ2-таргетной терапии.

Результаты анализа данных общей выживаемости (OS), проведенные по данным 76% (384 пациента) случаев, показали, что Лансурф в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) привел к статистически достоверному улучшению общей выживаемости по сравнению с плацебо в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией ( ОПТ) с относительным риском (HR) 0,69 (95% ГДЕ 0,56, 0,85; 1- и 2-сторонние тесты p-значение составляли 0,0003 и 0,0006 соответственно), что соответствует снижению риска смерти на 31% в группе Лансурфа. Медиана общей выживаемости составила 5,7 месяцев (95% ГДЕ 4,8 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяцев (95% ГДЕ 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1 летней выживаемости составили соответственно 21,2% и 13,0%. У пациентов, получавших Лансурф и оптимальную поддерживающую терапию,

Таблица 2: Результаты оценки эффективности по результатам клинического исследования III фазы (TAGS) у пациентов с метастатическим раком желудка

а Оценка методом Каплана-Мейсра

б Методология Брукмейсра и Краули

в стратифицированной тест лог-ранка (группы: регион, выходной статус по шкале ECOG, предшествующая терапия рамуцирумабом)

Анализ данных показал преимущества Лансурфу по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания во всех группах рандомизании и в бильшеети предварительно определенных подгруппах, в том числе по полу, возрасту (<65;> 65 лет), этническим происхождением, показателем функционального статуса по шкале ECOG с предшествующей терапией рамуцирумабом, с предшествующей терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2, 3,> 4), с предварительной гастрэктомию, по первоначальной локализацией опухоли (желудочный; гастроезофагсальний переход) и HER2 статусом. Показатель общего ответа (ORR) (полный ответ + частичный ответ) ни был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (4,5% по сравнению с 2,1%, р-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (DCR) (полный ответ или частичный ответ или стабильное заболевания) был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (44,1% по сравнению с 14,5%, р <0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG к> 2 составляла 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с относительным риском (HR) 0,69 (95% ДИ: 0,562, 0,854), р значение = 0,0005.

Пациенты пожилого возраста. Данные по пациентов в возрасте от 75 лет, которые получали Лансурф, ограничены (87 пациентов (10%) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента были в возрасте 85 лет или старше). У пациентов в возрасте <65 лет и> 65 лет эффект Лансурфу на показатели общей выживаемости был подобным.

Фармакокинетика.

Всасывания.При пероральном применении Лансурфу с [14С] -трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридину, и только 3% принятой дозы выводилось через фекалии. При пероральном применении Лансурфу с [14С] -типирацилу гидрохлорид абсорбировалось менее 27% введенного типирацилу гидрохлорида и 50% общей радиоактивной дозы было выявлено в фекалиях, из чего можно сделать вывод, что абсорбция типирацилу гидрохлорида в желудочно-кишечном тракте является умеренной. После однократного приема Лансурфу (в дозе 35 мг / м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (tmax) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли примерно 2 и 3:00 соответственно. По результатам фармакокинетического (ФИ <) анализа данных, полученных после многократного применения Лансурфу (35 мг / м2 / доза, дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, после которых наступала перерыв в лечении продолжительностью 14 дней такая схема лечения применялась каждые 4 недели), площадь под кривой «концентрация - время» от 0 до последней измеряемой концентрации (AUCo-iast) для трифлуридину была примерно втрое больше и максимальная концентрация (Сmах) была примерно вдвое больше после многократного применения Лансурфу (День 12 Курса 1), чем после однократного приема (День 1 Курса 1). Однако, при последовательных курсах применения Лансурфу (День 12 Курсов 2 и 3) не отмечалось аккумуляции типирацилу гидрохлорида, а также дальнейшей аккумуляции трифлуридину.

Влияние типирацилу гидрохлорида . При однократном применении Лансурфу (35 мг / м2 / доза) средний показатель AUCo-iast и Сmах для трифлуридину увеличились в 37 и 22 раза соответственно с уменьшенной вариабельностью по сравнению с применения трифлуридину в монотерапии (35 мг / м2 / доза).

Влияние пищи. При однократном применении Лансурфу в дозе 35 мг / м2 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для трифлуридину не изменилась, а показатели Сmах трифлуридину, Сmах и AUC для типирацилу гидрохлорида снизились примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак.

В ходе клинических исследований прием Лансурфу происходил через 1:00 после завершения утреннего и вечернего приемов пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание трифлуридину с белками плазмы составляло более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека.

Связывание типирацилу гидрохлорида с белками плазмы составляло менее 8%. После однократного применения Лансурфу (35 мг / м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями, кажущийся объем распределения (Vd / F) трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Метаболизм. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит, 5 [трифторметил] урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизувався и выделялся с мочой в виде изомеров 5- [трифторметил] урацила и глюкуронида трифлуридину. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5-карбокси-2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или окончательным. Типирацилу гидрохлорид НЕ метаболизувався во фракции S9 печени человека или в замороженных гепатоцитах человека.

Типирацилу гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, мочи и фекалиях человека.

Вывод. После многократного применения Лансурфу в рекомендованной дозе и схеме лечения средний период полувыведения (t1 / 2) трифлуридину в День 1 Курса 1 и 12 день Курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели ti / ч для типирацилу гидрохлорида в 1 день Курса 1 и 12 день Курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно.

После однократного применения Лансурфу (35 мг / м2) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) для трифлуридину и типирацилу гидрохлорида составляли 10,5 и 109л / час. соответственно. После однократного приема внутрь Лансурфу с [14С] -трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% от принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а вывод с фекалиями и выдыхаемым воздухом, составляло менее 3% в обоих случаях. После однократного приема внутрь Лансурфу с [14С] -типирацилу гидрохлорид количество выводимой радиоактивного вещества составляла 77% от принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с калом.

Линейность / нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг / м2 два раза в сутки), было продемонстрировано тенденцию к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10:00 (AUCo-io) для трифлуридину в большей степени , чем ожидалось при увеличении дозы однако показатели клиренса при пероральном приеме (CL / F) и объема распределения (Vd / F) трифлуридину главным образом были неизменными при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг / м2. Другие характеристики концентрации трифлуридину и типирацилу гидрохлорида продемонстрировали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов

Возраст, пол и раса . По результатам популяционного ФК анализа, не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику трифлуридину или типирацилу гидрохлорида.

Нарушение функции почек. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфу у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СгСИ = 60-89 мл / мин.) Была подобна концентрации у пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.). У пациентов с нарушением функции почек средней степени (СгСИ = 30-59 мл / мин.) Концентрация Лансурфу была больше. Теоретически рассчитан показатель (СгСИ) имел высокую ковариабельнисть для перорального клиренса CL / F в обоих конечных моделях трифлуридину и типирацилу гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек средней степени (16 участников) по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составляло соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридину, и 1,34 и 1, 65 для типирацилу гидрохлорида. Фармакокинетика трифлуридину и типирацилу гидрохлорида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или почечной недостаточностью в конечной стадии (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. Раздел «Особенности применения »), Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследования лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но он не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP).

Типирацилу гидрохлорид не метаболизируется ни фракцией S9 печени человека, ни замороженными гепатоцитами. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5- [трифторметил] урацил (неактивный метаболит трифлуридину) не ингибируется изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 / 5 ). Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил не оказывали индукционной воздействия на изоформы цитохрома CYP1А2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5 человека.

Поэтому ожидается, что трифлуридин и типирацилу гидрохлорид могут повлечь или вступить в существенную лекарственном взаимодействии, опосредованную изоформами цитохрома CYP. По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацилу гидрохлорид ни были ингибиторами абсорбции или субстратами для ефлюксних транспортеров, за исключением транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1. В условиях in vitroтипирацилу гидрохлорид ингибировал транспортеры ОСТ2 и МАТЕ !, но при концентрациях, значительно превышающих концентрацию в плазме крови человека Сmах в равновесном состоянии. Поэтому, маловероятно, что это вещество может вызвать взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах через ингибирование транспортеров ОСТ2 и МАТЕ 1. Перенос типирацилу гидрохлорида транспортерами ОСТ2 и МАТЕ1 может быть возбуждено при одновременном применении Лансурфу с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамики. Эффективность и профиль безопасности Лансурфу при метастатическом колоректальном раке сравнивали между группами с высокой (> медианы) и с низкой (<медианы) концентрацией на основании средних значений AUC для трифлуридину. Показатель общей выживаемости оказался лучшим в группе с большей величиной AUC по сравнению с группы с меньшей величиной AUC (средние показатели общей выживаемости составили 9,3 и 8,1 месяцев, соответственно). На этапе последующего наблюдения показатели были лучше во всех группах AUC по сравнению с группой плацебо. Нейтропения> 3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридину (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридину (30,4%).

Клинические характеристики

Лансурф Показания

колоректальный рак

Лансурф показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее проходили лечение или которым не показано применение имеющихся видов терапии, в том числе химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, а также применение анти-VEGF и анти EGFR средств .

рак желудка

Лансурф показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком желудка, в том числе пациентов с аденокарциномой гастроезофагеальпого перехода, которые предварительно прошли не менее два режима системной терапии, при прогрессировании заболевания.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе исследований in vitro было установлено, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и 5 [трифторметил] урацил (FTY) не подавляла активность изоформ цитохрома Р450 человека (CYP). Исследования in vitro показать, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и FTY не оказывали индуктивной воздействия на изоформы цитохрома Р450 человека (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Исследования in vitro продемонстрировать, что трифлуридин является субстратом транспортеров нуклеозидов CNT1, ENT1 и ENT2. Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, которые взаимодействуют с этими транспортерами. Типирацилу иидрохлорид является субстратом для транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1, поэтому его концентрация может увеличиваться при применении Лансурфу одновременно с ингибиторами транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, например, зидовудин. Такие лекарственные средства при одновременном применении с Лансурфом могут конкурировать с эффектором, трифлуридином, за активацию через тимидинкиназу. Поэтому, применяя противовирусные лекарственные средства, которые являются субстратами тимидинкиназы человека, следует проводить контроль на предмет возможного снижения эффективности противовирусного препарата, и рассмотреть возможность перехода к применению альтернативного противовирусного средства, не является субстратом тимидинкиназы человека, такого как ламивудин, диданозин и абакавир (см . раздел «Фармакологические»). Неизвестно, может ли Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, следует использовать барьерные средства контрацепции.

Особенности применения

Угнетение функции костного мозга.Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и, в случае необходимости, с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет <1,5 х 109 / л, количество тромбоцитов - <75 х Ю9 / л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. Раздел «Побочные реакции»). Учитывая то, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры по клиническим показаниям, таких как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В ходе исследований RECOURSE и TAGS 9,4% и 17,3% пациентов в группе лечения Лансурфом соответствии применяли препараты Г-КСФ главным образом в терапевтических целях.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, рвота и диарея.

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и употребляли, по клиническим показаниям, соответствующих противорвотных, противодиарейных и других мероприятий, таких как восстановление водно / электролитного баланса в организме. При необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и / или снизить дозу) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии (с клиренсом креатинина (СгСИ) <ЗО мл / мин. Или необходимостью проведения диализа, соответственно) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовали в этой категории пациентов (см . раздел «Фармакокинетика»), Общая частота возникновения побочных реакций подобной в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (СгСИ> 90 мл / мин.), с нарушением функции почек легкой (СгСИ 60-89 мл / мин.) или умеренной степени тяжести (СгСИ 30-59 мл / мин.). Однако, частота возникновения серьезных побочных реакций, реакций тяжелой степени и реакций, которые привели к изменению дозировки, имеет тенденцию к повышению при увеличении степени тяжести нарушения функции почек. Кроме того, концентрация трифлуридину и типирацилу в крови пациентов с нарушением функции почек средней степени была больше чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»), при применении Лансурфу необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции почек следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек средней степени на предмет наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени. Не рекомендуется применять Лансурф у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (группы С и D в соответствии с критериями Национального института рака США) (см. Раздел «Фармакокинетика»),

Протеинурия. Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски на предмет выявления протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцисю глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин и мужчин. На основании данных, полученных по результатам исследований на животных, считается, что трифлуридин может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Женщинам следует избегать беременности во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения Лансурфом и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Пока неизвестно, способен Лансурф снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому, женщинам, применяют гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно пользоваться барьерными средствами контрацепции. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Беременность. Данные по применению Лансурфу беременными женщинами отсутствуют. Учитывая механизм действия препарата, есть основания считать, что трифлуридин может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Лансурф не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Лансурфом.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает Лансурф или его метаболиты в грудное молоко.

Исследования на животных показали, что трифлуридин, типирацилу гидрохлорид и / или их метаболиты проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения Лансурф кормления грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии Лансурфу на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на способность Лансурфу влиять на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лансурф имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами. Во время лечения могут возникнуть усталость, головокружение или недомогания (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Лансурф и дозы

Лансурф должен назначаться врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения . Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1:00 после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Дозировки. Рекомендованная начальная доза препарата Лансурф для перорального применения у взрослых пациентов составляет 35 мг / м2 два раза в сутки в дни с 1-го по пятому и с 8-го по двенадцатый каждого 28-дневного курса, пока отмечается пользу от лечения или к возникновению неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется с учетом площади поверхности тела (ППТ) (см. Таблицу 3). Доза не должна превышать 80 мг / дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 3: Определение начальной дозы препарата с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозы. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата} ', может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 снижений дозы до минимальной дозы 20 мг / м2 два раза в сутки. Запрещается повышать дозу препарата после ее снижения. В случае возникновения гематологической и / или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и возобновления лечения и снижение дозы препарата, указанных в таблицах 4, 5 и 6.

Таблица 4: Критерии прерывания и возобновления лечения в случае возникновения гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

* Критерии возобновления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 5: Рекомендации по изменению дозы Лансурфу в случае развития гематологических и негематологических побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений

Таблица 6: Снижение дозы препарата с учетом площади поверхности тела (угнетает)

а при общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку 20 мг / 8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг / 6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Легкого (клиренс креатинина 60-89 мл / мин.) Или умеренного (клиренс креатинина 30-59 мл / мин.) Степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Тяжелой степени (клиренс креатинина ниже ЗО мл / мин.) Или конечная стадия почечной недостаточности. Применять препарат у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью в конечной стадии не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Легкой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), умеренной или тяжелой степени. Применять препарат у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»),

Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет и старше нет нужды в корректировке начальной дозы препарата (см. Разделы «Побочные реакции», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»), данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность. Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата с учетом расу пациента (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»), количество данных по применению Лансурфу у пациентов негроидной расы (афроамериканцев) является ограниченной, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких- либо различий при применении препарата в этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией .

Дети

Препарат Лансурф не применялся у детей и подростков по показаниям: метастатическим колоректальным раком и метастатическим раком желудка.

Передозировка

Самая высокая доза, в которой Лансурф применялся во время клинических исследований, составила 180 мг / м2 в сутки. Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в связи с передозировкой, отвечали установленном профиля безопасности препарата. Основным предсказуемым осложнением в результате передозировки препаратом является угнетение функции костного мозга. Не существует известных ангидотив в случае передозировки препаратом Лансурф. Лечение передозировки должно включать стандартную терапевтическую и поддерживающую медицинскую помощь, направленную на коррекцию имеющихся клинических проявлений и предотвращения их потенциальных осложнений.

Побочные эффекты

К наиболее серьезных побочных реакций на лекарственное средство, наблюдались у пациентов, получавших Лансурф, принадлежат угнетения функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфу у пациентов часто (> ЗО%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (53% [34%> 3 степени]), тошнота (34% [1%> 3 степени]), усталость (32% [4% > С степени]), анемия (32% [12%> 3 степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями (> 2%) при применении лекарственного средства Лансурф, которые привели к прекращению лечения, снижение дозы препарата, отсрочки приема препарата или временного прерывания лечения были нейтропения, анемия, лейкопения, усталость, тромбоцитопения, тошнота и диарея. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов группы Лансурф с метастатическим колоректальным раком и плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (TAGS) с участием 335 пациентов группы Лансурф с метастатическим раком желудка. Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминологии Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) 1 для описания определенной реакции на лекарственное средство,

Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10) и нечасто (от> 1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто: инфекция нижних дыхательных путей нечасто септический шок2, инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гингивит, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидозная инфекция, бактериальная инфекция, инфекция, нейтропенический сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, конъюнктивит .

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): нечасто онкологический боль.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения часто: фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто панцитопепия, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз, моноцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: нечасто тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, периферическая нейропатия; нечасто нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, парестезии, ощущение жжения, летаргия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: нечасто: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто вертиго, ощущение дискомфорта в ушах. Со стороны сердца: нечасто стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: нечасто эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы крови (покраснение кожи).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка нечасто легочная емболия2, плевральный вылет, ринорея, дисфония, боль в носоглотке, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто диарея, тошнота, рвота часто: боль в абдоминальной области, запор, стоматит, поражение ротовой полости; нечасто геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксная гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, воспаление анального отверстия, язвы в ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, позывы к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны пищеварительной системы: часто: гипербилирубинемия: нечасто гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: синдром ладонно-подошвенной еритродизестезиьЕ, сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи; нечасто эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражения пиитов.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто отек суставов, артралгия, боль в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечный слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто: протеинурия нечасто почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушения мочеиспускания, гематурия, лейкопитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: нарушение менструального цикла. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто усталость; часто: пирексия, отек, воспаление слизистой оболочки, недомогание; нечасто общее ухудшение состояния здоровья, боль, ощущение изменения температуры тела, ксероз, дискомфорт.

Результаты лабораторных исследований: часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела: нечасто: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT-интервала на ЭКГ, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня общего белка, повышение уровня С-реактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

1 Различные сроки словаря MedDRA, которые считаются сходными с клинической точки зрения, было отмечено во одним сроком.

2 Сообщалось о летальных случаях.

3 Ладонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентов моложе 65 лет чаще возникали следующие реакции:

метастатическим колоректальным раком (RECOURSE): нейтропения 3 или 4 степени (48% по сравнению с ЗО%), анемия 3 степени (26% по сравнению с 12%), лейкопения 3 или 4 степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9% по сравнению с 2%), метастатическим раком желудка (TAGS) ", снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени (17% по сравнению с 6,6%), снижение аппетита (37,3% по сравнению с 31,9% ), астения (22,2% по сравнению с 17%) и стоматит (7,2% по сравнению с 2,2%).

Инфекции. В ходе клинических исследований Ill фазы инфекции, возникающие на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, получавших Лансурф (5,8%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%).

Протеинурия. У пациентов, получавших Лансурф, чаще (1,8%) возникала связана с лечением протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,9%) (см. Раздел «Особенности применения»).

Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, несколько чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, которые ранее не получали радиотерапии (54,6% по сравнению с 49 , 2%, соответственно). Стоит заметить, что среди пациентов, принимавших Лансурф, фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходили лучевую терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком . Сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, получавших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочные реакции. Отчет о подозреваемых побочные реакции в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения препарата.

Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности Лансурф

36 месяцев.

Условия хранения Лансурф

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и алюминиевой пленки с ламинированным влагопоглотителем (кальция оксид) по 2 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лаборатории Сервье Индастри / Les Laboratories Servier Industrie.

Местонахождение производителя

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявитель.

Ле Лаборатуар Сервье / Les Laboratories Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения любой информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.