Доксорубицин-Тева концентрат

Доксорубицин-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Доксорубицин-Тева концентрат 5 мл, 10 мл, 25 мл. Описание и применение Doksorubitsin-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Доксорубицин-Тева концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид

1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида 2 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, в основном свободный от посторонних подвижных нерастворимых частиц, кроме пузырьков воздуха (визуально).

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества.

Код АТХ L01D В01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Теперь доксорубицин производят полусинтетические с даунорубицина.

Принцип действия доксорубицина связан с его способностью связываться с ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. В исследованиях культуры клеток показано, что антибиотик проникает внутрь клетки, непосредственно в навколоядерцевий хроматин. Наблюдается быстрое подавление синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций. В исследованиях на животных доксорубицин оказался эффективным в терапии ряда опухолей.

Наибольшие концентрации препарата отмечены в легких, печени, селезенке, сердце, тонком кишечнике и костном мозге.

Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика.

После введения кривая вывода доксорубицина из плазмы крови является трехфазной с периодом полувыведения 30 часов. Объем распределения - около 25 л / кг. Степень связывания с белками плазмы крови около 70%. Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом менее активный 13-дигидродеривативний доксорубицинола. Фармакокинетические исследования с внутривенным введением меченого доксорубицина свидетельствуют о скором снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови, однако выведение препарата с мочой и желчью достаточно медленное из-за быстрого распределение в тканях. Уровень выведения препарата с мочой, определенный с помощью люминесцентных методов через 5 дней, составляет примерно 5% от введенной дозы выведение препарата с желчью (основной путь) через 7 дней составляет 40-50% от введенной дозы.

Клинические характеристики

Доксорубицин-Тева Показания

Л икування широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицина или другим компонентам препарата, другим антрациклинов или антрацендионами. Период беременности и кормления грудью.

Введение: персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции сердца; острый инфаркт миокарда недавно перенесенный инфаркт миокарда острое воспалительное заболевание сердца; тяжелая аритмия; предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами; тяжелый стоматит, спровоцированный предыдущим лечением с применением цитотоксических средств и / или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения) острые системные инфекции.

Внутрипузырное введения: инвазивные опухоли, которые прорастают в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, проблемы с катетеризацией, гематурия.

Особые меры безопасности.

Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует соблюдать особую осторожность при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

Учитывая токсичность препарата следует принимать меры предосторожности:

• персонал должен хорошо владеть техникой разведения и применения препарата
• беременных женщин не следует допускать к работе с препаратом;
• персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;
• для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (лучше под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо покрыть одноразовым абсорбирующим бумагой с пластиковой основой;
• все материалы, используемые для растворения, введение или уборки, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для утилизации высокотоксичных отходов;
• в случае случайного попадания препарата на одежду замочить его в 1% растворе гипохлорита натрия, затем хорошо прополоскать в воде
• если раствор утечка или был разлит, следует развести его 1% раствором гипохлорита натрия, пока раствор не потеряет цвет, затем промокнуть и промыть поверхность водой;
• все материалы, использованные для уборки, следует утилизировать, как указано выше;
• в случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками загрязненный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором натрия бикарбоната;
• в случае контакта препарата с глазами необходимо придержать веки, промыть глаз (глаза) большим количеством воды или стерильным физиологическим раствором по меньшей мере в течение 15 минут. Затем обратиться к врачу
• всегда мыть руки после снятия перчаток;
• неиспользованный препарат, отходы, бутылки, инъекционные материалы, перчатки необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин метаболизируется с участием цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также
P-гликопротеина (P-gp). Отмечают клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и / или P-gp (например с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp.

Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола - может потребоваться коррекция дозы. При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50%. AUC доксорубицина увеличивается на 55%, AUC доксорубицинола - 350%. С помощью этой комбинации можно уменьшить дозу доксорубицина на 40%. Циклоспорин ингибирует, так же как верапамил, CYP3A4 и Р-гликопротеин, может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином повлечет более устойчивую и долговременную гематологической токсичности, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии.

Доксорубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку их химическая несовместимость может привести к преципитации.

Доксорубицин-Тева применять в комбинации с противоопухолевой терапией. Кардиотоксический эффект доксорубицина усиливается в случае предварительного или одновременного применения других антрациклинов или потенциально кардиотоксического препаратов (например флуороурацила, циклофосфамида или паклитаксела), средств, влияющих на функцию сердца (таких как антагонисты кальция). В случае применения доксорубицина с вышеупомянутыми лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца в течение всего периода лечения. Препараты нельзя смешивать в одном шприце.

Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксического эффекта. Врачи должны избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применять антрациклины, следует тщательно контролировать функцию сердца пациента. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить к проведению хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые ранее принимали антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности при лечении с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем в случае одновременного применения трастузумаба и антрациклинов.

Предшествующее лечение с применением лекарственных средств, влияющих на функцию костного мозга (например цитостатиков, сульфаниламидам, хлорамфеникола, фенитоина, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов), может привести к тяжелым гемопоэтических нарушений. В случае необходимости дозирования доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут расти в случае его применения в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).

Гепатотоксический эффект доксорубицина может усиливаться другими препаратами, проявляют гепатотоксический эффект (в частности меркаптопурин).

Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно по такому же механизму, который предполагается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности побочных эффектов. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и таким образом могут приводить к снижению эффективности.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизуючим средством (радиосенсибилизатором) и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой , одновременно или последовательные, могут увеличивать кардиотоксическое или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также касается комбинированной терапии с применением кардиотоксического или гепатотоксических средств. Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения с применением циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит.

Применение паклитаксела перед доксорубицином может привести к повышению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов в плазме крови. Есть данные, позволяющие считать, что этот эффект менее выраженным, если антрациклин применять перед паклитакселом.

Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин может сократить биодоступность дигоксина , который применяют внутрь .

Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида.

Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию , а также следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и флуороурацилом . Таким образом, возможно выпадение в осадок или прекращения действия обоих веществ.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при одновременном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Доксорубицин следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении цитотоксической терапии. В течение всего периода следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов.

До начала лечения препаратом Доксорубицин-Тева следует пролечить такие острые токсические последствия предыдущего курса лечения стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция.

У пациентов с ожирением системный клиренс доксорубицина снижается.

Необходим тщательный контроль состояния пациентов за возможных осложнений, в частности у пациентов пожилого возраста, пациентов, имеющих в анамнезе сердечные заболевания или в которых подавлена ​​функция костного мозга у пациентов, которые ранее лечились антрациклинами или принимавших облучения в медиастинальной зоне.

Перед или во время лечения с применением доксорубицина рекомендуется проводить такие обследования (частота проведения обследований зависит от общего состояния пациента, от дозы и от сопутствующего лечения):

• рентгенограмма органов грудной клетки и ЭКГ;
• мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии)
• ежедневное обследование ротовой полости и глотки на наличие изменений слизистой оболочки;
• анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный анализ на определение уровня лейкоцитов, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы, билирубина, мочевой кислоты.

Пациентов следует предупредить, что после применения моча может приобрести красного цвета.

Часто возникает серьезная тошнота, рвота или воспаление слизистой оболочки, которые следует должным образом лечить.

Кардиотоксичность. В случае превышения максимальной кумулятивной дозы (для взрослых - 550 мг / м2, в случае предварительного облучения грудной клетки или при терапии с одновременным применением алкилирующих средств - 400 мг / м2) показатель антрациклин-индуцированной кардиомиопатии быстро растет даже в случае предварительной отсутствии факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг / м2 у пациентов, например, наблюдается 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применять для лечения детей, в целом переносят низкие общие дозы, которым проводили дополнительную лучевую и которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и / или аритмией, угрожающей жизни. Девочки по сравнению с мальчиками более склонны к развитию замедленного кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.

Особую осторожность следует соблюдать также при лечении детей до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

До, во время и после химиотерапии доксорубицином функцию сердца следует контролировать с помощью ЭКГ, ЭхоКГ и многоканальной радионуклидной ангиографии.

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния препарата, в первую очередь, заключаются в синусовой тахикардии и / или изменениях на ЭКГ, такие как неспецифические изменения интервала ST и зубца T . Могут наблюдаться тахиаритмия, в том числе преждевременное сокращение желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также блокада и блокада ножек пучка Гиса. Развитие этих проявлений в большинстве случаев не вызывает возникновения поздней кардиотоксичности в дальнейшем, имеет незначительное клиническое значение и не становится причиной прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в поздние сроки курса лечения доксорубицином или в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, однако были сообщения о возникновении более поздних проявлений в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также возникали отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Летальные проявления застойной сердечной недостаточности являются тяжелой формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии, определяющие кумулятивную дозообмежувальну токсичность препарата.

Контроль функции сердца.Существует риск развития антрациклин-индуцированной кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450-550 мг / м2. При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ до и после каждого цикла терапии. Функцию сердца следует оценивать до начала лечения препаратом Доксорубицин-Тева и тщательно контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка. Риск может быть уменьшен в случае регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения и немедленного прекращения применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.

Вероятность развития ЗСН, что оценивается в пределах примерно 1-2% при применении кумулятивной дозы 300 мг / м2, медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг / м2. Далее риск развития ЗСН стремительно растет, а потому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг / м2.

Необходимо проводить исследования фракции выброса левого желудочка до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг / м2 и в случае возникновения клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, абсолютное уменьшение фракции выброса левого желудочка на ≥10% или ниже 50% у пациентов с нормальными исходными значениями фракции выброса левого желудочка является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и / или антрацендионами, у пациентов в возрасте от 70 лет или до 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичности может расти у пациентов,

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т , снижение сегмента ST или аритмии, обычно являются признаками острого, но кратковременного (оборотного) токсического эффекта но не считаются показанием к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются большей признаком антрациклин-индуцированной кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной области, предшествующую терапию антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца или кардиотоксического препаратов (например трастузумаба). Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или в отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы регулярные кардиологические обследования.

Токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионами может быть аддитивным.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (до 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином при наступлении у них беременности, необходимо наблюдать по побочных реакций со стороны сердца.

1 мл раствора доксорубицина гидрохлорид 2 мг / мл содержит 3,54 мг натрия.

Гематологическая токсичность. Как и остальные цитотоксических препаратов, доксорубицин может привести к миелосупрессии. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и частым острым дозолимитирующим эффектом препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата количество лейкоцитов / нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо уменьшить дозы или прекратить введение.

Нужно обеспечить уход для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и / или эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии доксорубицином.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо делать дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорид, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекции и кровотечений. Возможно развитие тяжелой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (при лечении с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорид ожидается уровень лейкоцитов 1000 / мм 3 или меньше). Лейкопения всего проявляется на 10-14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000 / мм 3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо делать регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться в случае диагностики на ранней стадии и лечение с помощью соответствующей схемы химиотерапии.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающего антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, в случаях, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при значительном повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Рекомендуемая Противорвотное терапия. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит / стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых оболочках. В большинстве случаев эти проявления исчезают уже на 3-й неделе лечения. Доксорубицин не назначать при воспалениях, язвах, диареи.

У пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин в течение 3 дней, могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Функция печени. Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарной системы. Таким образом, при нарушении функции печени или обструкции желчевыводящих путей элиминация препарата может замедляться, что может привести к развитию общей токсичности. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в плазме крови, уровне АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы (ЛФ), поскольку может потребоваться корректировка дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуется уменьшить дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предыдущей лучевой терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови.

Функция почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы. Препарат может оказывать мочи красного цвета в течение 1-2 дней после применения.

Др. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, усиление гепатотоксического действия меркаптопурину, а также токсическое воздействие лучевой терапии на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

При применении цитотоксических средств (в том числе доксорубицина) иногда могут возникать тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе летальные, включая эмболию легочных сосудов.

Синдром лизиса опухоли. Во время лечения доксорубицином может возникать гиперурикемия как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в плазме крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактическое применение аллопуринола могут свести к минимуму вероятность осложнений при синдроме лизиса опухоли. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемичну терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови пациент должен принимать достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л / м2). Если необходимо, можно ввести ингибитор ксантин-оксидазы (аллопуринол).

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе применения доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, у которых применяют доксорубицин. Во время лечения доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует контактировать с лицами, недавно получили вакцину от полиомиелита. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Реакции в месте введения. В случае инъекции в сосуды малого диаметра или в случае повторных инъекций в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата помогает минимизировать риск флебита / тромбофлебита в месте инъекции.

Внутрипузырное введение требует особой осторожности. Интравезикальне введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине разрастания объемных внутрипузырном опухолей). Во время введения раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательное промывание периуретральнои зоны.

Экстравазация. Экстравазация доксорубицина при инъекции может вызвать локальную боль, жжение в месте введения. Экстравазация вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатого сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз. Если во время введения препарата появляются проявления экстравазации, то инфузию следует немедленно прекратить и начать повторное введение в другой сосуд. Боль можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В этом случае следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости вскрытия пораженного участка.

Применение в период беременности или кормления грудью

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие при применении препарата. Доксорубицин может приводить к аменореи. Овуляция и менструация скорее всего восстановятся после прекращения терапии, хотя может произойти преждевременная менопауза.

Мужчинам, которых лечат доксорубицином, Не рекомендуется начинать ребенка во время лечения или до 6 месяцев после лечения и им можно попробовать осуществить криоконсервации спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия через терапию доксорубицином.

Доксорубицин является мутагенным веществом и может привести к повреждению хромосом в сперматозоидах. Oлигоспермия или азооспермия может быть перманентной; однако сообщают, что в некоторых случаях количество сперматозоидов возвращается к норме; это может произойти через несколько лет после завершения терапии. Мужчинам, которые проходят лечение доксорубицином, следует применять эффективные средства контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность еще в течение 6 месяцев после завершения терапии.

беременность

В исследованиях и n vivo и in vitro продемонстрировано потенциальную эмбриотоксичность доксорубицина. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и плод / новорожденного. Доксорубицин не следует применять в период беременности. В исследованиях на животных доксорубицин показал наличие эмбрио-, фето- и тератогенного эффектов.

Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина его не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, только в случае строгих показаний, а польза для матери решается с учетом возможного риска для плода. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время и после прекращения лечения в течение 6 месяцев.

кормление грудью

Доксорубицин проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, поэтому женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние доксорубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено. Хотя через частое появление тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения Доксорубицин-Тева и дозы

Доксорубицина гидрохлорид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с опытом в цитотоксической терапии. Также пациента необходимо тщательно и часто контролировать во время лечения.

Из-за риска возникновения частых летальных случаев кардиомиопатии, перед каждым применением следует оценить преимущества и риски препарата для отдельных пациентов.

Перед началом лечения рекомендуется сделать печеночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ЛФК (ЩФ) и билирубин, а также оценить функцию почек.

Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг / м2.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводить и, в случае местного лечения опухоли путем медленной инфузии или в виде внутрипузырном инстилляции через катетер. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Доксорубицин 0,2% не является взаимозаменяемым с липосомальной формами доксорубицина гидрохлорида.

Внутривенное применение. Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, или в виде части мультидисциплинарного подхода, включающего комбинацию химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонотерапии) и показаний.

Доксорубицин полностью и быстро растворяется в воде и стерильном 0,9% растворе натрия хлорида. Лучше использовать последний, поскольку это позволит получить изотонический раствор, обычно лучше переносится. Доксорубицин вводить путем инфузии со свободным потоком жидкости (на 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы) с использованием инфузионного мешка, который изготовлен не из поливинилхлорида, в течение не менее 3, но не более 10 минут, чтобы минимизировать риск тромбоза или перивенозной экстравазации, которые вызывают тяжелое целлюлит, образование пузырей и некроз тканей. При этом нужно убедиться в правильности введения иглы в вену. Данный метод снижает риск утечки препарата и обеспечивает промывание вены в конце введения. При инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз. Доксорубицин можно применять внутривенно как разовую дозу в течение нескольких минут как кратковременную инфузию продолжительностью до 1:00 или как длительную инфузию продолжительностью до 96 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендуемая доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-75 мг / м2 площади поверхности тела. Препарат применять путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом учитывая состояние крови и костного мозга пациента, при условии нормализации состояния после влияния препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Ниже доза (60 мг / м2) рекомендована пациентам с пониженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или в результате предыдущего лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендуемая доза на цикл может быть введена за 1 раз, быть разделена на 2-3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг / м2 / сут в течение 3 дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели. График дозирования и дозы можно корректировать в соответствии с протоколом. Точную информацию о дозировке см. в текущих протоколах.

Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, возможно снижение дозы доксорубицина до 30-60 мг / м2 каждые 3-4 недели. Не следует превышать максимальную кумулятивную дозу 450-550 мг / м2 независимо от схемы лечения (включая комбинацию с другими противоопухолевыми средствами, например с даунорубицина). Для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, которые получают средостения лучевую терапию и / или облучения сердца, для пациентов, которые предварительно лечились алкилирующими агентами, и пациентов из групп повышенного риска (пациенты, страдающие артериальной гипертензией уже более 5 лет, пациенты с коронарными, клапанными или миокардиальной сердечными нарушениями, старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м2,

Внутрипузырного инстилляции. Доксорубицина гидрохлорид можно применять в виде внутрипузырном инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и предупреждения рецидива после трансуретральной резекции. Интравезикальне введение не назначать при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Ограничения по внутривенного лечения Доксорубицин-Тева не распространяются на интравезикальне применения, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступления в кровоток чрезвычайно низкие.

Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

• препарат нужно вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов;
• оптимальная концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять ≈1 мг / мл
• во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12:00 до инстилляции. Это должно уменьшить выделение мочи до примерно 50 мл в час;
• после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую оболочку мочевого пузыря.

После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Продолжительность лечения определяет врач индивидуально. Инстилляцию можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендуется снижать дозу для пациентов с нарушением функции печени для предупреждения увеличения общей токсичности:

• уровень билирубина в плазме крови 1,2-3 мг / 100 мл (20-50 мкмоль / л) и содержание бромосульфонфталеину (BSP) на уровне 9-15% - применять 50% обычной дозы
• уровень билирубина в плазме крови 50-85 мкмоль / л - применять 25% обычной дозы
• уровень билирубина в плазме крови ˃85 мкмоль / л - прекратить.

Доксорубицин-Тева не следует назначать больным с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости менять рекомендованную дозу препарата при применении у пациентов с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой выведение доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл / мин) следует назначать 75% запланированной дозы.

Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца

Для пациентов с повышенным риском развития сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследования фракции выброса левого желудочка.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

В случае иммуносупрессии дозу снижать, альтернативная доза - 15-20 мг / м2 в неделю.

Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг

Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут потребовать снижения дозы.

дети

В связи с существенным риском доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности в детском возрасте следует применять определенные максимальные кумулятивные дозы, которые зависят от возраста пациентов. Для детей (до 12 лет) максимальная кумулятивная доза обычно составляет 300 мг / м2, в то время как для подростков (от 12 лет) максимальная кумулятивная доза достигает 450 мг / м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы все еще не установлены, но считается, что у них переносимость еще ниже.

Для детей дозу препарата необходимо уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно удаленной. Следует ожидать развитие миелотоксичности на 10-14-й день после начала лечения.

Препарат можно разводить (в диапазоне концентраций 0,05-0,5 мг / мл) с помощью воды для инъекций, 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или хлорида натрия, для восстановления 50 мг 25 мл указанных растворов.

После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхивать, а не переворачивая флакон, в течение 30 секунд.

Химическая и физическая стабильность после открытия и разведения в концентрации 0,5 мг / мл в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций или в 5% растворе глюкозы для инфузий была продемонстрирована в течение 7 дней при хранении раствора при условии защиты от света при комнатной температуре (15-25 ° C) и при температуре 2-8 ° C.

После разведения в концентрации 0,05 мг / мл, следует немедленно применить разведенный раствор.

С микробиологической точки зрения после разведения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовано немедленно, то ответственность за время и условия хранения препарата перед применением ложится на лицо, осуществляющее его введения. Время хранения, как правило, не должен составлять более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 ° C, если разведение осуществлялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях. При хранении раствора для инфузий в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа в условиях комнатной температуры (не выше 25 ° С) и покачивания флакона с раствором.

Дети

Препарат применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка

Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 часов с такими проявлениями как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Другими признаками передозировки тяжелая миелосупрессия, которая, как правило, развивается на 10-14-й день после начала терапии и тяжелое воспаление слизистых оболочек. При значительной миелосупрессии необходима госпитализация и создание условий защитной изоляции пациента. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать в себя заместительную и антибактериальную терапию. Если появляются признаки интоксикации, введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Признаками хронической интоксикации являются, указанные выше признаки кардиотоксичности. В случае сердечной недостаточности необходима консультация кардиолога.

При интоксикации, вызванной доксорубицином, гемодиализ, вероятно, не нужен, поскольку доксорубицин имеет очень высокий объем распространения и только 5% дозы выводятся почками.

экстравазация

Ошибочное перивенозной введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозной введения.

В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем вынуть после кратковременной аспирации.

В случае возникновения экстравазации начинать инфузию дексразоксану следует не позднее 6:00 после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендовано применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, вдвое превышает размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела) процедуру следует проводить три раза в сутки в течение не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очистку раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, принимающим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Побочные эффекты

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьезные, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Основными побочными проявлениями являются угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. Раздел «Особенности применения»). Угнетение костного мозга является острой дозолимитирующим побочным реакцию, но в большинстве случаев кратковременной. Клиническими последствиями костномозговой / гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровоизлияния, тканевая гипоксия или летальный исход. Почти у всех пациентов наблюдается тошнота и рвота.

Частым побочным эффектом, возникающим в 86% случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.

Примерно через 5-10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой оболочке под языком. Частота и степень тяжести выше в схемах дозирования, по которым доксорубицин следует вводить 3 дня подряд.

Внутрипузырное введение может вызвать такие побочные реакции: гематурия, раздражение пузыря и уретры, жжение в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и поллакиурия. Как правило, эти реакции средней тяжести и непродолжительные.

Внутрипузырное введения доксорубицина иногда может вызвать геморрагический цистит это может привести к снижению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может привести к тяжелому целлюлита, образование волдырей, тромбофлебита, лимфангита и локального некроза тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <l / 100), редко
(от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция; часто - сепсис, септицемия.

Доброкачественные и злокачественные неоплазмы * и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто - острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия **, включая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции; неизвестно - анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - аменорея, олигоспермия, азооспермия, приливы.

Со стороны метаболизма и обмена веществ : часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела очень редко - гиперурикемия; неизвестно - дегидратация, анорексия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит неизвестно - кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: очень часто - кардиотоксичность ***, которая может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ; часто - застойная сердечная недостаточность, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг / м2), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы, брадикардия, аритмия, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; очень редко - неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента ST , низкий вольтаж, удлинение интервала QT), Отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита / миокардита с летальным исходом; неизвестно - блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы: часто - кровотечение нечасто - тромбоэмболия; неизвестно - флебит, тромбофлебит, приливы, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно - бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - мукозит / стоматит, эзофагит, гастроинтестинальные нарушения ****, диарея, тошнота, рвота, колит часто - боль в животе нечасто - гастроинтестинальная кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями; очень редко - эрозии / язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Гепатобилиарной системы: неизвестно - гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, дозозависимая алопеция (в большинстве случаев обратима), покраснение, фотосенсибилизация; часто - местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд редко - сыпь, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлита, образование волдырей, тромбофлебита, лимфангита и местного некроза тканей); очень редко - образование пузырей; неизвестно - воспаление кожи, актинический кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно - артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто - окраска мочи в красный цвет а; часто - некроз стенки мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, дизурия, цистит вследствие интравезикального введения препарата (с такими симптомами как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия, гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит); очень редко - острая почечная недостаточность, гиперурикемия и дальнейшая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, астения, лихорадка, часто - реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз) нечасто - дегидратация; редко - тремор, головокружение неизвестно - дискомфорт, тяжелый целлюлит.

Обследование очень часто - отклонение показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение / уменьшение массы тела b.

Хирургические и медицинские процедуры: неизвестно - повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.

a течение 1-2 дней после введения.

b Отмечают у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантной терапии с применением доксорубицина.

* Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, получавших антрациклины (включая доксорубицин). Чаще вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, деривативами платины), при применении радиотерапии, при предыдущем применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов. Такая лейкемия может возникнуть после задержки в 1-7 лет.

** Одним из дозообмежувальних эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы 60 мг / м2 каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщали о тромбоцитопения, нейтропения и анемия. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетения функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14-й день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем ​​наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелыми.

*** Доксорубицин является Кардиотоксическое. Риск кардиотоксического побочных эффектов повышенный во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксического средств (например антрациклинов, циклофосфамид), а также у пациентов пожилого возраста (более 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией .

Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.

острая форма

Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии они не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения ST , низкий вольтаж и удлинение интервала QT ). Эти изменения в целом являются обратимыми, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой для жизни; в отдельных случаях сообщали о острая левожелудочковая недостаточность, перикардит или перикардит / миокардит с летальным исходом.

вялотекущая форма

Побочные эффекты замедленного формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов зависимой от дозы, что в целом является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявятся в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин имеет выраженный эметогенного эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже. Затем может возникнуть потеря аппетита (часто) и образование пузырей на слизистых оболочках рта и глотки, пищевода и желудочно-кишечного тракта. В тяжелых формах это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может вторично после ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщалось о некроз толстой кишки с массивным кровоизлиянием и тяжелыми инфекциями (не часто) в связи с одновременным применением цитарабина. После радиотерапии эзофагит (не часто) может возникнуть при терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода.

Срок годности Доксорубицин-Тева

2 года.

Условия хранения Доксорубицин-Тева

Хранить при температуре 2-8 ° C, в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Доксорубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофилином, цефалотином, флуороурацилом, гидрокортизоном. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и флуороурацилом, рекомендуется промывать катетер после применения этих препаратов. Следует избегать контакта с алюминием. До появления детальной информации о совместимости, доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл / 10 мг или 10 мл / 20 мг, или по 25 мл / 50 мг во флаконе, флакон покрыт защитным покрытием TevaGuard. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.