Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг таблетки

Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг таблетки . Описание и применение Dolutegravir 50 mg, lamivudin 300 mg i tenofovir 300 mg, аналоги и отзывы. Инструкция Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество : долутегравир, ламивудин, тенофовир дезопроксилу фумарат;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия, ламивудина 300 мг и тенофовир дезопроксилу фумарата 300 мг, что эквивалентно тенофовир дезопроксилу 245 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, железа оксид красный (Е172), натрия крахмала, натрия стеарилфумарат, натрия кроскамелоза, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

оболочка таблетки: Opadry II Pink 85F94172 (титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (Е172) и железа оксид черный (Е172) частично гидролизованный поливиниловый спирт).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. С отражением «N33» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях.

Код АТХ J05A R.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Долутегравир.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразы, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин + тенофовир

Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-деокси-3 'тиацитину, является аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовир дезопроксилу фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) - аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами для образования ламивудина

трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратной транскриптазы (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовир и мутация K65R в обратной транскриптазы были отобраны in vitro . Она может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, включающей тенофовир.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовир против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидных ингибиторов. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с аналогом тимидина ( thymidine-analogue associated mutations - TAMs ), включавшие или M41L, или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение тенофовиром.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином неэффективна (хотя и менее часто, когда схема лечения включает ингибитор протеазы, стимулированный ритонавиром), мутации M184V могут проявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудина (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем в неизмененном вируса. Данные in vitroсвидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными / нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. Для зидовудина и ставудина сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламивудина ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную действие против резистентного к ламивудина ВИЧ-1, имеет только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину до 4-х раз; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. В случае применения тенофовир и ламивудина вместе с эфавирензом ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК <50 копий / мл составляли 76,3% и 67,8% на 48 и 144 недели соответственно.

Фармакокинетика.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравиру аналогичная у здоровых и ВИЧ-инфицированных. Вариабельность фармакокинетики долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы и у здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~ 20 до 40%, а Ct - от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

всасывания

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь со средним Tmax 2-3 часа после приема.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax к 3, 4 и 5:00 с 2:00 в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Биодоступность долутегравиру не определялось.

распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99%) с белками плазмы крови, было установлено на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и сейчас находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем составляла 18 нг / мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронирования ферментом UGT1A1 и незначительно - ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53% общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированными препаратом или экскреции с желчью конъюгату глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, введенной перорально, выводится с мочой в виде глюкуронида долутегравиру (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловый углероде (3% общей дозы).

вывод

Период полувыведения долутегравиру составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс из плазмы крови (CL / F) составляет около 1 л / час у пациентов, инфицированных ВИЧ, было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовир дизопроксил фумарат

Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

всасывания

После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После приема однократной дозы комбинации ламивудина / тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг / 300 мг здоровым добровольцам среднее значение Cmax (± SD) для тенофовир составило 312 (± 68) нг / мл, AUC - 2754 (± 586) нг · ч / мл. Средняя значения (± SD) Тmax тенофовир составило 2,06 (± 0,61) часа.

При пероральном применении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Прием тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. Однако введение тенофовир дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

распределение

После введения постоянный объем распределения тенофовир составил примерно 800 мл / кг. Связывания in vitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.

вывод

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне примерно 230 мл / ч / кг (около 300 мл / мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации примерно 160 мл / ч / кг (около 210 мл / мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путем активной канальцевой секреции, проходя проксимальных канальцах клетки с помощью транспортеров органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью резистентного ко многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовир дизопроксила фумарат не является субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол

Ограниченные данные исследований тенофовир у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовир. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводили.

почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина(УК) (нормальная функция почек, если КК> 80 мл / мин; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл / мин; умеренные - при КК 30-49 мл / мин и тяжелые - при КК 10-29 мл / мин) . По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовир увеличилась с 2185 (12%) нг · ч / мл у лиц с КК> 80 мл / мин до соответствии 3064 (30%) нг · ч / мл, 6009 (42%) нг · ч / мл и 15 985 (45%) нг · ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл / мин), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовир между диализом значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг / мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нг · ч / мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин и у пациентов, которые уже имеют терминальную стадию нарушения функции почек и требуют диализа (см. Раздел «Способ применения и дозы» ).

Фармакокинетика тенофовир у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл / мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формах диализа, не исследовались.

Со стороны печени. Разовую дозу тенофовир дизопроксила 245 мг вводили инфицированных ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Туркота. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0% ) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10:00.

ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после приема внутрь.

Биодоступность ламивудина составляет 80-85%.

После однократного применения комбинации ламивудина / тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг / 300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (± SD) ламивудина Cmax составило 2,24 мкг / мл (± 0,69), а соответствующее значение AUC составляло 10,54 мкг / ч / мл (± 2,94). Среднее значение (± SD) ламивудина Tmax составило 2,15 часа (± 0,87). Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к увеличению максимальной концентрации и снижение Cmax на 47%. Однако количество ламивудина, что всасывается (согласно показателю AUC), не меняется.

распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л / кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограничено связывания с основными белками плазмы крови (<36% сывороточного альбумина in vitro ).

метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг вывода. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5-10%) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7:00. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата - примерно 22 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л / ч / кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70%), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения.

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин.

Клинические характеристики

Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг Показания

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилида.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Долутегравир.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру. Всасывания долутегравиру уменьшается определенными антацидными препаратами (см. Таблицу 1).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам - детектор CYP3A4. На основе иn vivo и иn vitro данных, не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок - переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов, подавляет также MATE-1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1.

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовир на фармакокинетику ОАТ in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовался in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой «концентрация-время» - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ.

Таблица 1

Дети.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Ламивудин и тенофовир

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовир, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредуются CYP450, с участием тенофовир и других лекарственных средств низкая.

Ламивудинопосередковани взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм / сульфаметоксазол увеличивает на 40% концентрацию ламивудина. Корректировка дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, который применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia , и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Тенофовиропосередковани взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовир и / или препаратов, одновременно применяются, в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2).

Несмотря на то, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовир дизопроксила фумарата и ламивудина в дозе 300 мг / 300 мг и ингибиторами ВИЧ протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеаз, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔) .

Таблица 2

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина / тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг / 300 мг с индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустованим ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимом / этинилэстрадиола.

Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, так как пища повышает биодоступность тенофовир.

Особенности применения

Долутегравир

Хотя было доказано, что эффективная угнетение вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении лекарственного средства, в составе которого есть долутегравир, при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148 + ≥2 от G140A / C / S, E138A / K / T, L74I. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или реакция повышенной чувствительности (включая сильный сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в г. мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек и т.д.). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ретинит, генерализованные и / или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С С особой осторожностью следует относиться к началу или поддержания эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см . раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов следует предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Итак, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравиру. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру (таких как антациды, содержащие магний / алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустованих ингибиторов протеазы), типранавир / ритонавир, рифампицин, и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактатацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл / мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и / или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Ламивудин и тенофовир.

Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно, следует быть осторожным при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом этих пациентов.

Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам анализ на антитела к ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать принимать адекватные меры безопасности.

Одновременное назначение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовир дизопроксила фумарат, Адефовир дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования 250 мг диданозина, который вводили во время терапии тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Тройная терапия с нуклеозидами / нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек.

Тенофовир главным образом выводятся почками за счет сочетания клубочковой фильтрации и клубочковой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек уменьшается. Безопасность применения тенофовир по почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин). Пациентам с нарушением функции печени следует применять Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовира дизопроксила Фумарат 300 мг, только если польза превышает потенциальный риск от применения препарата.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек в связи со снижением почечного клиренса период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл / мин рекомендуется снижение дозы.

Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл / мин применение препарата Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовира дизопроксила Фумарат 300 мг не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек во время лечения в случае клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовир дизопроксила фумаратом пациентам с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл / мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л).

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например аминогликозидами, амфотерицином B, Фоскарнет, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Влияние на кости

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с начальными показателями были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и эфавиренц), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе до 96 недели лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждение клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Костные аномалии (редко способствуют возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии. Если есть подозрение на аномалии костей, следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и / или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C.

У пациентов с хроническим гепатитом B или С, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. В случае совместного применения с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в Состав антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг / 300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг / 300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовир дизопроксила фумаратом 300 мг / 300 мг следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени.

Больные с уже имеющимися заболеваниями печени дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. В случае появления признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз -это редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут повлечь лактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низкий для тенофовир дизопроксила фумарата. Однако этот риск не может быть исключено, поскольку тенофовир структурно подобен аналогов нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИОТ. Гиперлактатемия у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактатацидоза обычно имеют равные молочной кислоты> 5 ммоль / л, таким пациентам лечение следует прекратить. Уровень молочной кислоты> 10 ммоль / л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция характерна для других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовир на возникновение липодистрофии не доказан. При переходе с аналога тимидина (например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофии. Высокий риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушениях обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерения уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также надлежащее лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivoвызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодня неизвестно, имеют неврологические расстройства преходящий или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. В случае появления соответствующих симптомов нужно провести полное обследование для возникновения митохондриальных дисфункций.

Панкреатит.

Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции, что может привести тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia .

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Это лекарственное средство содержит манит, который может оказать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности или кормления грудью

Долутегравир.

Беременность.

Данные о применении долутегравиру беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравиру на беременность у человека неизвестен. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир показал способность проникать через плаценту (см. Раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Через потенциальный риск возникновения дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра беременности. Долутегравир необходимо применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, выводится долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали выведение долутегравиру с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Ламивудин и тенофовир

беременность

Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия тенофовир на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные относительно влияния тенофовир на беременность ограничены. Было исследовано достаточное количество беременных в первом триместре, чтобы выявить по крайней мере двойное увеличение риска общих врожденных пороков. Рост врожденных дефектов не наблюдалось.

Рост врожденных дефектов не наблюдалось также после применения ламивудина. Однако нельзя полностью исключить риск влияния на плод.

Ламивудин и тенофовир дизопроксила фумарат 300 мг / 300 мг следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода / ребенка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например рекомендации ВОЗ).

кормление грудью

Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, попадает тенофовир в грудное молоко. Ламивудин попадает в грудное молоко.

Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, которые получают препарат, не кормили грудью.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и кормления грудью (например рекомендации ВОЗ). Лучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования, которые изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Способ применения Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг и дозы

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобных долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг и тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приема пищи.

Дети

Данный лекарственное средство не назначают детям.

Передозировка

Долутегравир.

В настоящее время опыт передозировки долутегравиру ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам долутегравиру) не было обнаружено других специфических симптомов, кроме указанных как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности. В случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл / мин. Вывод тенофовир с помощью перитонеального диализа не исследовался.

Ламивудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводили.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравиру, указано по системам организма, классами органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1 / 1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 3

Ламивудин + тенофовир

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудина или тенофовир, указанные по системам организма, классами органов и абсолютной частоте возникновения.

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена из доступных данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма: очень часто - гипофосфатемия; редко - лактоацидоз; неизвестно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, симптомы простуды; очень редко - одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - диарея , тошнота, рвота часто - боль в животе / спазмы, метеоризм редко - панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны пищеварительной системы: редко - транзиторное повышение уровня печеночных ферментов редко - гепатит неизвестно - стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто - сыпь, алопеция неизвестно - рабдомиолиз, остеомаляция (что проявляется как боль в костях и редко приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко - острый трубчатый некроз неизвестно - нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенной сахарным диабетом.

Общие нарушения: часто - усталость, недомогание, лихорадка, очень редко - астения неизвестно - синдром иммунного восстановления.

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

Вследствие проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть такие побочные реакции, указанные выше: рабдомиолиз, остеомаляция (которая проявляется как боль в костях и редко является причиной переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовир дизопроксила фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом B проявлялись клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушении обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочной железы и накопление жира в дорзоцервикальний области ( «горб буйвола»)

Срок годности Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг

2 года.

Условия хранения Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° C в оригинальной упаковке.

Упаковка

По 30 таблеток, покрытых оболочкой, в пластиковом флаконе с крышечкой и с контролем первого вскрытия. По 1 пластиковом флакону в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит-VII / Aurobindo Pharma Limited-Unit VII.

Местонахождение производителя

Специальная экономическая зона, ТСИИК, Плот № S1, Sу. № 411 / Р, 425 / Р, 434 / Р, 435 / Р и 458 / Р, Грин Индастриал Парк Полепалли Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, Штат Телангана, 509302, Индия / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411 / Р, 425 / Р, 434 / Р, 435 / Р and 458 / Р Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar Distric, Telangana State, 509302, India.