Доцетаксел-Тева концентрат

Доцетаксел-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Доцетаксел-Тева концентрат 1 мл, 4 мл, 7 мл. Описание и применение Dotsetaksel-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Доцетаксел-Тева концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела 20 мг.

1 флакон концентрата содержит доцетаксела 20 мг или 80 мг, или 140 мг.

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, лимонная кислота, повидон.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый бледно-желтый раствор.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Таксаны.

Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Доцетаксел - противоопухолевая вещество, которое способствует сбору тубулина в стабильные микротрубочки i подавляет их распад, что вызывает значительное снижение концентрации свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентив. Доцетаксел in vitro разрушает в клетках микротубулярной сетку, которая необходима для жизненно важных митотических и интерфазових клеточных функций. В исследованиях
in vitroпродемонстрировано цитотоксичность доцетаксела по различным линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках длительное время. Kpiм того, доцетаксел оказывается активным в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируется геном множественной резистентности. В исследованиях
in vivo выявлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодом полувыведения α-, β- и γ-фаз 4 минуты,
36 минут и 11,1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным выведением доцетаксела с периферической камеры. После введения дозы 100 мг / м2 путем инфузии продолжительностью 1:00 средний пиковый уровень препарата в плазме крови составлял
3,7 мкг / мл с показателем AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»)
4,6 ч × мкг / мл. Средний уровень общего клиренса и объем распределения в фазе плато составили 21 л / ч / м2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных лиц составляет 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. У больных раком, проводили исследования по меченым 14С доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составила 6% и 75% от введенной дозы дозы соответственно. Примерно 80% радиоактивности, была обнаружена в кале, выводилась в течение 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех незначительных неактивных метаболитов и очень низкого количества неизмененного лекарственного средства.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У незначительного количества пациентов с биохимическим показателям, которые свидетельствовали о незначительном или умеренное нарушение функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы), общий клиренс был уменьшен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости, данных по клиренса препарата у пациентов с тяжелой задержкой жидкости нет.

комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов.

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридин).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с применением цисплатина был подобным тому, который наблюдался при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином.

При применении у пациентов с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности.

Изучали влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого с проведением стандартной премедикации дексаметазоном. Влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не установлено.

Клинические характеристики

Доцетаксел-Тева Показания

Рак молочной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином i циклoфocфaмiдoм показан для адъювантной тepaпии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином показан для лечения местно или метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Монотерапия препаратом Доцетаксел-Тева показана для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином показан для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неудачной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких.

Доцетаксел-Тева показан для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого заболевания.

Рак предстательной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентными метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательных веществ. Начальный уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию следует проводить препаратом дексаметазона для перорального применения в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее получавших многократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мм 3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мм 3 в течение 7 дней), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если профилактически применяли Г-КСФ. Пациентам, получающим ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, получающих ТCF, необходимо проводить тщательное наблюдение.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантной терапии доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечные реакции. Пациентам с нейтропенией, особенно с риском развития желудочно-кишечных осложнений рекомендуется осторожность. Хотя большинство случаев имели место во время первого или второго цикла применения доцетаксела, энтероколит мог развиться в любое время и мог привести к летальному исходу уже в первый день. Следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления ранних проявлений серьезной желудочно-кишечного токсичности (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Запрещается повторно лечить доцетакселом пациентов, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Для пациентов, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, существует риск возникновения реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. Для этих пациентов следует обеспечить тщательный мониторинг в начале терапии доцетакселом.

Со стороны кожи. Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и последующей десквамацией эпителия. Были зарегистрированы тяжелые симптомы, например кожные высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к прерыванию применения или полной отмены доцетаксела (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Со стороны органов дыхания . Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии возможно радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с поражениями печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м2 определяются повышенные уровни трансаминаз в плазме крови (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м2; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АлАТ и АсАТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и / или АсАТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более чем в 1 раз по сравнению с ВГН; соответственно, для таких пациентов, снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять больным этой категории, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Нет данных по лечению доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие . Сердечную недостаточность наблюдали у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском летального исхода (см раздел «Побочные реакции»).

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. За деталями следует обращаться к «Общей характеристики лекарственного средства» трастузумаба.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется до начала лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Со стороны органов зрения. Сообщалось о случаях кистоподибного отека макулы (КНМ) у больных, получавших доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При установлении диагноза КНМ следует прекратить применение доцетаксела и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Первично-множественные злокачественные опухоли. Сообщалось о первично-множественные злокачественные опухоли, когда доцетаксел применяли в комбинации с противоопухолевой терапией, которая ассоциируется с возникновением первично-множественных злокачественных опухолей. Первично-множественные злокачественные опухоли (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинской лимфомой) могут возникнуть через несколько месяцев или лет после комбинированной с доцетакселом терапии, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении (см. Раздел «Побочные реакции»).

Др. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (только для мужчин).

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетаксела (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предосторожности при применении для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнена нейтропения. Необходимо рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела у пациентов, у которых развилась осложненная нейтропения (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Со стороны пищеварительного тракта. Такие симптомы как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея с нейтропенией и без нейтропении могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечного токсичности и подлежат обязательной оценке и немедленному лечению.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Лейкоз. Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), вызывает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в четыре и более лимфоузлы не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза / риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет, регистрировали на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Во время постмаркетингового опыта сообщали о большом количестве отсроченных инфузионных побочных реакций для доцетаксела 20 мг / мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Хотя механизм развития этих реакций в настоящее время неизвестно, было обнаружено, что они возникают вблизи места инфузии, в течение нескольких дней после введения доцетаксела и имеют «опикоподибний» вид. В некоторых случаях сообщали о возникновении пузырьков и гиперпигментации вен. Не было отмечено корреляции с количеством циклов доцетаксела, и повторное появление данных реакций не всегда наблюдалась при последующем введении. В большинстве случаев у пациентов происходило восстановление или восстановления на момент составления отчетности.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть 400 мг (0,5 мл) на 1 мл концентрата; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива (эквивалентный объем пива номинально рассчитывают, исходя из содержания этанола 5% от общего объема) или 4 мл вина (эквивалентный объем вина номинально рассчитывают, исходя из содержания этанола 12% от общего объема).

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Особые меры безопасности.

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать, такая комбинированная терапия требует тщательного клинического наблюдения за больным и может потребовать корректировки дозы доцетаксела . В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетику доцетаксела на фоне применения преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовали in vivo , по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин , салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы крови дигитоксину.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При использовании комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне этого показателя, были определены на фоне монотерапии карбоплатин в ранее проведенных исследованиях.

Алкоголь, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

Особенности применения

Доцетаксел-Тева - противоопухолевый препарат, поэтому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении i приготовлении растворов доцетаксела. Цитотоксические средства готовит к вводу лишь персонал, прошедший подготовку по безопасному обращению с такими препаратами. Беременных женщин не следует допускать к работе с цитотоксическими веществами. Перед началом применения следует ознакомиться с местными рекомендациями по применению цитотоксических средств. Рекомендуется надевать перчатки.

Если концентрат, полуготовый раствор или раствор для инфузий Доцетаксел-Тева попадает на кожу, ее необходимо немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, полуготового раствора или раствора для инфузий доцетаксела на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Раствор, который был разлит, должен быть устранен в максимальном объеме квалифицированным персоналом, одетым в соответствующий индивидуальную защитную одежду, используя устройство для сбора цитотоксических препаратов или специальные абсорбенты. Поверхность следует обработать большим количеством воды. Все материалы, использованные для уборки, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на кормлении грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Этиловый спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, и побочные реакции лекарственного средства могут нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поэтому следует предупредить пациентов относительно потенциального воздействия алкоголя и побочных реакций этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также рекомендовать не руководить автотранспортом или другими механизмами, если эти побочные реакции имеют место в период лечения.

Способ применения Доцетаксел-Тева и дозы

Применение доцетаксела должна ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел необходимо назначать исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт лечения с применением противораковой химиотерапии!

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должна включать назначения 8 мг за 12:00, по 3:00 и с 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1:00 каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, вводимого через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / м2) и циклофосфамида (500 мг / м2) каждые 3 недели , всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Для лечения у пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м2 следует применять в комбинации с доксорубицином
(50 мг / м2).

В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел следует применять в рекомендованной дозе 100 мг / м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначали немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился пациентом. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел следует применять в рекомендуемой дозе 75 мг / м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей недельного перерыва. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточным раком легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг / м2, сразу после чего следует вводить цисплатин 75 мг / м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованная монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, вводить инфузионно в течение 1:00, сразу после чего следует назначать цисплатин 75 мг / м2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата можно применять только в первый день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска развития гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять
Г-КСФ. Все пациенты, которым назначали доцетаксел, с профилактической целью получали антибиотики.

• Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать лучевую терапию.

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, которую следует вводить инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в первый день цикла назначать цисплатин 75 мг / м2 инфузии в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина следует начинать инфузию 5-фторурацила (750 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо получать лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать химиорадиотерапии.

Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в первый день цикла следует назначать цисплатин 100 мг / м2 инфузии в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начать инфузию 5-фторурацила (1000 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение трех циклов. После химиотерапии пациентам следует получать химиорадиотерапии.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы при лечении

общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток / мм 3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более 1 недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м2 и / или с 75 до 60 мг / м2. Если подобные реакции наблюдают и на фоне приема дозы 60 мг / м2, препарат следует отменить.

Ад " ювантна терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был <25000 клеток / мм 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и в то время, когда следует проводить последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м2.
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности
  IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

В сочетании с трастузумабом

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, доза снижается с 60 до 45 мг / м2. В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3, тромбоцитов - до уровня
> 100000 клеток / мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Сообщалось, что пациентам, которым применяли доцетаксел и у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатому сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.Особливости коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным по изучению фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг / м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АлАТ и АсАТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка при повышении уровней АЛТ и / или АсАТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более чем в 1 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять пациентам этой категории, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Приготовление раствора для инфузий

Для приготовления необходимой для пациента дозы может понадобиться более 1 флакона с полуготовом раствором. С учетом необходимой пациенту дозы в миллиграммах в асептических условиях следует набирать в градуированный шприц через иглу соответствующий объем доцетаксела, используя необходимое количество флаконов. Например, для получения дозы 140 мг доцетаксела нужно 7 мл доцетаксела-Тева, концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг / мл.

Если необходимая доза доцетаксела ниже 192 мг, следует ввести необходимый объем
доцетаксел-Тева, концентрата для приготовления раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетаксела превышает 200 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела ни была выше 0,74 мг / мл.

Перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузий колебательными движениями.

Готовый раствор доцетаксела-Тева необходимо вводить в асептических условиях путем инфузии продолжительностью 1:00 при комнатной температуре (ниже 25 ° C) и при нормальном освещении помещения.

Как i любые другие препараты для парентерального применения, раствор доцетаксела-Тева необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его введение не разрешается и раствор необходимо уничтожить.

Неиспользованный препарат и отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными стандартных процедур.

Дети

Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет в настоящее время не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка

Зарегистрировано несколько сообщений о передозировке. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестно. В paзи передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательно контролировать признаки жизнедеятельности. В случаях передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Основные ожидаемые проявления передозировки включают угнетение костного мозга, периферические нейротоксические нарушения i воспаление слизистых оболочек. После обнаружения передозировки пациентам необходимо как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует проводить другие симптоматические меры.

Побочные эффекты

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований при участии таких пациентов:

• 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозе 100 мг / м и 75 мг / м соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациенты, которые получали доцетаксел в сочетании с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках
  III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, эт ' связанные с лечением)
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального института рака [National Cancer Institute, NCI] (степень выраженности 3 = 3G, 3-4 степень выраженности = 3 / 4G, степень выраженности 4 = 4G), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100 и <1/10), нечасто ( > 1/1000 и <1/100), редко ( > 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты указанные в порядке уменьшения проявлений.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (оборотная и некумулятивные; наименьшее количество клеток наблюдается в среднем на 7-й день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, то есть <500 клеток / мм 3, составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций доцетаксела может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом при применении такой комбинации увеличивалась частота развития серьезных побочных эффектов (40% против 31%) и частота развития побочных эффектов IV степени (34% против 23%).

Что касается комбинации с капецитабином, то частые реакции, связанные с лечением (≥5%), были зарегистрированы в ходе исследования III фазы у больных раком молочной железы, не реагировали на лечение антрациклином (см. «Общую характеристику лекарственного средства» ).

Побочные реакции, которые часто наблюдались при лечении доцетакселом

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно возникали в первые несколько минут после начала инфузии доцетаксела и обычно были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего сообщали о таких симптомах как приливы, кожные высыпания с зудом или без, чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требовал снижения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии, боль, в том числе жгучий. Нейромоторного реакции проявлялись главным образом общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, включая ограниченные высыпания, преимущественно на коже ступней i кистей (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также предплечий, лица i груди, и часто сопровождались зудом. Высыпания обычно появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетаксела. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Нарушение общего и реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом, экстравазацией, отеком вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, вызывая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы, при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м2

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м2 в качестве монотерапии

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении 3/4 степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м2, а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени замедляется у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / м2) по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у пациентов с немелкоклеточным раком легких при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м2

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м2 в комбинации с трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность при применении комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32% случаев развития нейтропении 3/4 степени vs22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общие критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м2 нейтропения согласно имеющимся данным возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (соответственно до пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию Герцептина и доцетаксела
(23 vs 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у пациентов, больных раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) - сводные данные

Описание отдельных побочных реакций при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) с 84 пациентов (11,3%) в группе ТАС (15 пациентов (2%) в группе FAC), в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов (1,3%) из группы ТАС эта нейропатия сохранялась и в течение периода последующего наблюдения (у 2 пациентов (0,3%) из группы FAC). В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, наблюдалась у 10 пациентов (1,9%) в группе ТАС и у 4 пациентов (0,8%) в группе FAC. Эта нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 3 пациентов (0,6%) в группе ТАС и у 1 пациента (0,2%) в группе FAC.

Со стороны сердца

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения в 3 пациенток
(0,6%) в группе применения схемы TAC и в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. В конце периода наблюдения ЗСН в группе применения схемы TAC не отмечено ни у одной из пациенток, но одна пациентка умерла через дилатационная кардиомиопатия; в группе FAC ЗСН наблюдалась у 1 пациентки (0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 с 744 пациентов (92,3%) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87,6%) в группе применения схемы FAC, в которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения .

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась в период лечения и сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована в 49 пациентов (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC. В конце периода наблюдения алопеция наблюдалась в 3 пациенток (0,6%) в группе TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании TAX 316 в 202 с 744 пациенток (27,2%) в группе TAC и в 125 из 736 пациенток (17,0%) в группе FAC аменорея началась в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. В 121 пациентки (16,3%) в группе TAC и в 86 пациенток (11,7%) в группе FAC аменорея сохранялась и в течение периода последующего наблюдения. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась в период лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) наблюдалась в 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1 0%) в группе применения схемы FAC. В конце периода наблюдения аменорея наблюдалась в 7 пациенток (1,3%) в группе TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе FAC.

Общие нарушения и местные реакции

В исследовании TAX 316 в 119 с 744 пациентов (16,0%) в группе TAC и 23 из 736 пациентов (3,1%) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. У 19 пациентов (2,6%) в группе TAC и у 4 пациентов (0,5%) в группе FAC периферические отеки сохранялись и в течение периода последующего наблюдения.

В исследовании TAX 316 в 11 с 744 пациентов (1,5%) в группе TAC и 1 из 736 пациентов (0,1%) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдались у 6 пациентов (0,8%) в группе TAC и у 1 пациента (0,1%) в группе FAC.

В исследовании TAX 316 в 236 из 744 пациентов (31,7%) в группе TAC и 180 из 736 пациентов (24,5%) в группе FAC наблюдалась астения, которая возникла в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения астения наблюдалась у 29 пациентов (3,9%) в группе TAC и у 16 ​​пациентов (2,2%) в группе FAC.

В исследовании GEICAM 9805 в 4 пациенток (0,8%) в группе TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферические отеки наблюдались у 1 пациентки (0,2%) в группе FAC и у одной пациентки (0%) в группе TAC. У 5 пациенток (0,9%) в группе TAC и 2 пациенток (0,4%) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдались у 4 пациенток (0,8%) в группе TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе FAC. В 12 пациенток (2,3%) в группе TAC и 4 пациенток (0,8%) в группе FAC наблюдалась астения, которая возникла в период лечения и сохранялась в период последующего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев). В конце периода наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4%) в группе TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациентов (0,4%) в группе применения схемы TAC и у одного из 736 пациентов (0,1%) в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе ТАС (0,1%) и 1 пациент в группе FAC (0,1%) умерли из-за острого миелолейкоз в период наблюдения (средний срок наблюдения - 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования GEICAM 9805 острый лейкоз возник у одного из 532 (0,2%) пациентов в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечение не диагностировано МДС.

нейтропенической осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, уменьшилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенической осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без таковой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у пациентов, больных аденокарциному желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных аденокарциному желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать применение Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактику с помощью
Г-КСФ не проводили.

Таблица 12

Побочные реакции у пациентов, больных раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Сообщалось о первично-множественные злокачественные опухоли (частота неизвестна), включая неходжкинской лимфомой, когда доцетаксел сочетался с другими противоопухолевыми методами лечения, связанными с первичными злокачественными опухолями. Сообщалось о острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (частота неизвестна) в опорном клиническом исследовании ТАС схемы лечения рака груди.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) были зарегистрированы при применении доцетаксела у пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Поражение нервной системы

Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и обусловили усиленную слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдали случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

поражение сердца

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи (частота неизвестна) желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным исходом.

поражение сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс - синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдали редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорацию пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли вызывать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях устойчивой алопеции (частота неизвестна).

Сообщалось (частота неизвестна) о случаях замедленных побочных реакций в месте введения инфузии, внешне проявлялось как ожог.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Реакцию возвращение симптомов в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте предыдущей экстравазации после введения доцетаксела в другом месте) наблюдали в месте предыдущей экстравазации (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщалось о случаях дисбаланса электролитов. Наблюдали случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированы с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Также наблюдали гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии, как правило, в связи с желудочно-кишечными расстройствами, в частности, диареей.

Срок годности Доцетаксел-Тева

2 года.

После вскрытия флакона

Раствор должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения раствора несет пользователь.

После добавления концентрата в емкость для инфузий

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность готового раствора для инфузий (0,74 мг / мл) в рекомендованных растворах (5% раствора глюкозы для инфузий или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций) в течение 3 дней при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте и в течение 8:00 у не ПВХ емкостях при температуре ниже 25 ° C при нормальном освещении.

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения раствора несет пользователь; и обычно не следует хранить дольше 24 часов при температуре от
2 до 8 ° С, если разведение происходило в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Раствор доцетаксела для инфузий перенасыщенным, и поэтому со временем может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор пригоден для использования и должен быть утилизирован.

Условия хранения Доцетаксел-Тева

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте. Не охлаждайте но не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Это лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особенности применения».

Упаковка

По 1 мл или по 4 мл, или по 7 мл во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Актавис Итали С.п.А.

Местонахождение производителя

Виа Пастер 10 20014 Нервьяно (провинция Милан), Италия.