Зикадия капсулы

Зикадия инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Зикадия капсулы 150 мг. Описание и применение Zikadija, аналоги и отзывы. Инструкция Зикадия капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: ceritinib;

1 капсула содержит церитиниба 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), индиготин (E 132), чернила черные.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета с надписью черного цвета по кругу »LDK 150MG" на крышке и "NVR" на корпусе; содержит порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATХ L01X E28.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Церитиниб является пероральным высокоселективным и мощным ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK-ингибитором). Церитиниб подавляет аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирования белков нисходящих сигналов и пролиферацию ALK-зависимых раковых клеток, как in vitro , так и in vivo .

Транслокация ALK обусловливает биосинтез конечного белка слияния и дальнейших аберрантных ALK сигналов в немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ (EML4) является партнером транслокации для ALK; это генерирует белок слияния EML4-ALK, содержащий домен протеинкиназы ALK, который соединяется с N-терминальным отделом EML4. Церитиниб оказался эффективным против действия EML4-ALK в клеточной линии НМРЛ (H2228), что приводило к угнетению пролиферации клеток in vitro и регресса опухолей в H2228 производных ксенотрансплантатах у животных.

Клиническая эффективность и безопасность

Раньше не леченные ALK-положительный распространенный НМРЛ, рандомизированное исследование фазы 3 A2301 (ASCEND-4)

Эффективность и безопасность Зикадии® для лечения пациентов, страдающих ALK-положительный распространенный НМРЛ и не получали ни одного предыдущего системного противоракового лечения (в частности ALK-ингибитором), за исключением неоадъювантного или адъювантной лечения были продемонстрированы в международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 A2301.

Всего 376 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 (стратифицировано по оценкам общего состояния здоровья по классификации Всемирной организации здравоохранения, частотой проведения адъювантной / неоадъювантной химиотерапии и наличием / отсутствием метастазов в головной мозг на этапе скрининга) в группу церитинибу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) или химиотерапии (на выбор исследователя, пеметрексед [500 мг / м2] плюс цисплатин [75 мг / м2] или карбоплатин [AUC 5-6], которые применялись в течение 21 дня ). Пациенты, завершившие 4 цикла химиотерапии (индукционной) без прогрессирования заболевания, впоследствии получали пеметрексед (500 мг / м2) как поддерживающее лечение одним препаратом каждый 21 день.

Исследование соответствовало главной цели, демонстрируя статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценкам BIRC (см. Таблицу 1). По оценкам исследователя, улучшение ВБП при применении церитинибу наблюдалось одинаково в разных подгруппах по таким начальными характеристиками, как возраст, пол, раса, опыт курения, общее состояние здоровья по шкале ECOG и тяжесть заболевания.

Таблица 1.

ASCEND-4 (исследования A2301): результаты оценки эффективности у пациентов, ранее не получавших лечения ALK положительного распространенного НМРЛ

Медиана ВБП по оценкам BIRC в соответствии с RECIST 1.1 была длиннее в группе церитинибу по сравнению с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головной мозг и без них. Медиана ВБП у пациентов с метастазами в головной мозг составила 10,7 месяца (95% ДИ: 8,1, 16,4) по сравнению с 6,7 месяца (95% ДИ: 4,1, 10,6) в группах церитинибу и химиотерапии соответственно при ВР - 0,70 (95% ДИ: 0,44, 1,12). Медиана ВБП у пациентов без метастазов в головной мозг составила 26,3 месяца (95% ДИ: 15,4, 27,7) по сравнению с 8,3 месяца (95% ДИ: 6,0, 13,7) в группах церитинибу и химиотерапии соответственно при ВР - 0,48 (95% ДИ: 0,33, 0,69).

Ранее леченные ALK-положительный распространенный НМРЛ, рандомизированное исследование фазы 3 A2303 (ASCEND-5)

Эффективность и безопасность Зикадии® для лечения пациентов, страдающих ALK-положительный распространенный НМРЛ и получали предварительное лечение кризотинибом, были продемонстрированы в международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3 A2303.

В общем 231 пациент, страдающий ALK-положительный распространенный НМРЛ и получал предварительное лечение кризотинибом и химиотерапию (одну или две схемы, в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины), был включен в анализ. Сто пятнадцать (115) пациентов были рандомизированы в группу Зикадии® и сто шестнадцать (116) пациентов были рандомизированы в группу химиотерапии (пеметрекседом или доцетакселом). Семьдесят три (73) пациенты получали доцетаксел и 40 пациентов получали пеметрексед. В группе церитинибу лечения получало 115 пациентов. Средний возраст составил 54,0 лет (диапазон: 28 - 84 года); 77,1% пациентов были в возрасте до 65 лет. В общем 55,8% пациентов были женского пола. 64,5% участников исследования были европеоидами, 29,4% - монголоидной расы, 0,4% - негроидной расы и 2,6% - представителями других рас. Большинство пациентов имели аденокарциному (97,0%) и никогда не курили или курили раньше (96,1%). Показатель общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) составил 0/1/2 в 46,3% / 47,6% / 6,1% пациентов соответственно, а 58,0% пациентов имели метастазы в мозг на момент включения в исследование. Все пациенты получали предварительное лечение кризотинибом. Все, кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитинибу и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания. Показатель общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) составил 0/1/2 в 46,3% / 47,6% / 6,1% пациентов соответственно, а 58,0% пациентов имели метастазы в мозг на момент включения в исследование. Все пациенты получали предварительное лечение кризотинибом. Все, кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитинибу и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания. Показатель общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) составил 0/1/2 в 46,3% / 47,6% / 6,1% пациентов соответственно, а 58,0% пациентов имели метастазы в мозг на момент включения в исследование. Все пациенты получали предварительное лечение кризотинибом. Все, кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитинибу и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания. кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитинибу и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания. кроме одного пациента, получавших химиотерапию ранее (в том числе двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины) для лечения прогрессирующего заболевания; 11,3% пациентов в группе церитинибу и 12,1% пациентов в группе химиотерапии получали две предыдущие схемы химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания.

Результаты оценки эффективности в рамках исследования A2303 приведены в таблице 2.

Таблица 2.

ASCEND-5 (исследования A2303): результаты оценки эффективности, полученные у пациентов, страдающих ранее леченные ALK-положительный метастатический / распространенный НМРЛ

Медиана ВБП по оценкам BIRC в соответствии с RECIST 1.1 была длиннее в группе церитинибу по сравнению с группой химиотерапии в обеих подгруппах пациентов с метастазами в головной мозг и без них. Медиана ВБП у пациентов с метастазами в головной мозг составила 4,4 месяца (95% ДИ: 3,4, 6,2) по сравнению с 1,5 месяца (95% ДИ: 1,3, 1,8) в группах церитинибу и химиотерапии соответственно при ВР - 0,54 (95% ДИ: 0,36, 0,80). Медиана ВБП у пациентов без метастазов в головной мозг составила 8,3 месяца (95% ДИ: 4,1, 14,0) по сравнению с 2,8 месяца (95% ДИ: 1,4, 4,1) в группах церитинибу и химиотерапии соответственно при ВР - 0,41 (95% ДИ: 0,24, 0,69).

Несравнимых исследования X2101 и A2201

Применение Зикадии® для лечения пациентов, страдающих ALK-положительный НМРЛ и предварительно лечились с помощью ALK-ингибитора, были исследованы в двух глобальных многоцентровых открытых неконтролируемых исследованиях фазы 1/2 (исследования X2101 и исследования A2201).

Основные данные эффективности с обеих исследований представлены в таблице 3. Окончательные данные по общей выживаемости (ОВ) представлено по исследованию A2201. Данные исследования X2101 по общей выживаемости не были готовы на момент анализа.

Таблица 3.

ALK-положительный распространенный НМРЛ, краткое описание результатов эффективности по исследованиям X2101 и A2201

Гистология, не обнаружила аденокарциному

Есть ограниченная информация о пациентах с ALK-позитивным НМРЛ с гистологией, не обнаружила аденокарциному.

Пациенты пожилого возраста

Данные об эффективности для пациентов пожилого возраста ограничены. Нет никаких данных об эффективности для пациентов старше 85 лет.

дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать выполнения обязательств по представлению результатов исследований с применением Зикадии® во всех подгруппах детей с карциномой легких (мелкоклеточная и немелкоклеточного карцинома).

Фармакокинетика

абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) церитинибу в плазме крови достигается через 4 - 6:00 после приема разовой дозы. По количеству метаболитов в кале установлено, что пероральная абсорбция составляет ≥ 25%, на основании процентов метаболитов в кале. Биодоступность церитинибу НЕ устанавливалась.

Системное воздействие церитинибу увеличивается при приеме с пищей. Значение AUCinf церитинибу были примерно на 58% и 73% выше (Cmax примерно на 43% и 41% выше) у здоровых добровольцев при приеме разовой дозы 500 мг церитинибу с пищей с низким содержанием жира (содержащий около 330 ккал и 9 г жира) и при приема пищей с высоким содержанием жира (содержащий около 1000 ккал и 58 г жира) соответственно. Информация о точном влияние пищи, если ее употреблять через 1:00 после приема церитинибу, отсутствует.

По данным исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, принимающих препарат Зикадия в дозе 450 мг или 600 мг один раз в сутки вместе с едой (примерно 100-500 ккал и 1,5-15 г жира), и пациентов, принимающих препарат Зикадия в дозе 750 мг один раз в сутки натощак (доза и пища, которые были одобрены впервые), не выявлено клинически значимой разницы в системной экспозиции равновесного состояния церитинибу в группе пациентов, принимавших препарат в дозе 450 мг вместе с пищей (N = 36) по сравнению с пациентами, которые принимали препарат в дозе 750 мг натощак (N = 31). Наблюдалось незначительное снижение равновесного состояния показателей AUC (90% ДИ) на 4% (13%, 24%) и Cmax (90% CI) на 3% (14%, 22%). Вместе с тем, показатели AUC (90% ДИ) и Cmax (90% ДИ) в равновесном состоянии у пациентов, принимавших препарат в дозе 600 мг с пищей (N = 30), увеличились соответственно на 24% (3%, 49%) и 25% (4%, 49%) по сравнению с пациентами, которые принимали препарат в дозе 750 мг натощак. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Зикадия составляет 450 мг при приеме внутрь один раз в сутки вместе с едой (см. Раздел «Дозы и способ применения»).

После однократного приема церитинибу содержание церитинибу в плазме крови, как определено по показателям Cmax и AUClast, увеличивался пропорционально дозе в интервале дозы от 50 до 750 мг при приеме натощак. Концентрация препарата в крови при приеме очередной дозы (Cmin) после многократных ежедневных доз очевидно увеличивалась в большей степени, чем пропорционально дозе, в отличие от данных по однократной дозы.

распределение

Связывание церитинибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно

97% независимо от концентрации, от 50 нг / мл до 10000 нг / мл. Церитиниб также незначительный преференциальный распределение эритроцитов относительно плазмы, со средним соотношением концентрации препарата в крови и плазме in vitro 1,35. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что церитиниб является субстратом для P-гликопротеина (P-gp), однако не для белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или для мультирезистентного белка 2 (MRP2). In vitro видимая пассивная проницаемость церитинибу была установлена как низкая. У крыс церитиниб проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер с соотношением воздействия на мозг и влияния на кровь (AUCinf) около 15%. Нет данных о соотношении влияния на мозг и влияния на кровь для людей.

метаболизм

Исследования in vitro показали, что CYP3A является главным ферментом, участвующим в метаболическом клиренсе церитинибу.

После приема однократного приема дозы радиоактивного церитинибу 750 мг натощак церитиниб был основным циркулирующим компонентом в плазме крови человека. Было обнаружено, что все 11 метаболитов циркулируют в плазме в низких концентрациях со средним содействии AUC радиоактивности ≤ 2,3%. Основные пути метаболизма, установленные у здоровых добровольцев, включали монооксигенацию, O-дезалкилирования и N-формилування. Вторичные пути метаболизма с привлечением первичных продуктов метаболизма включали глюкуронирования и дегидрогенизации. Также наблюдалось добавления тиольной группы к O-дезалкилированный церитинибу.

вывод

После применения однократных пероральных доз церитинибу при приеме натощак от 400 до 750 мг геометрический средний установлен плазменный терминальный период полувыведения (T½) церитинибу находился в диапазоне от 31 до 41 часа. При ежедневном приеме внутрь церитинибу равновесное состояние достигается на 15 сутки и остается стабильным с геометрическим средним соотношением накопления 6,2 через 3 недели ежедневного приема. Геометрический средний воображаемый клиренс (CL / F) церитинибу был меньше в равновесном состоянии (33,2 л / ч) после ежедневного приема 750 мг, чем после однократной пероральной дозы 750 мг (88,5 л / ч), что свидетельствует о нелинейную фармакокинетику со временем.

Основным путем выведения церитинибу и его метаболитов вывода с калом. Доля неизмененного церитинибу в кале составляет в среднем 68% пероральной дозы. Лишь 1,3% принятой внутрь дозы обнаруживается в моче.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику после приема разовой дозы церитинибу (750 мг натощак) оценивали у пациентов с нарушением функции печени слабой (класс А по шкале Чайлд-Пью, N = 8), умеренного (класс В по шкале Чайлд-П " ю, N = 7) или тяжелой степени (класс с по шкале Чайлд-Пью, N = 7), а также у 8 пациентов с нормальной функцией печени. Средний геометрический показатель системного влияния AUCinf (несвязанный AUCinf) церитинибу был увеличен на 18% (35%) и 2% (22%) у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Средний геометрический показатель системного влияния AUCinf (несвязанный AUCinf) церитинибу был увеличен на 66% (108%) у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Специальное исследование фармакокинетики в равновесном состоянии с привлечением пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, вывод церитинибу почками незначительно (1,3% однократной перорально принятой дозы).

Согласно анализу популяционной фармакокинетики в 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до <90 мл / мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени (CLcr от 30 до <60 мл / мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (≥90 мл / мин) влияние церитинибу был похож у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и с нормальной функцией почек, говорит о том, что корректировки дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr <30 мл / мин) не были включены в этих исследований Зикадии®.

Влияние возраста, пола и расы

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что возраст, пол и раса не имеют клинически значимого влияния на действие церитинибу.

Кардиоелектрофизиология

Потенциал церитинибу удлинять интервал QT было оценено в семи клинических исследованиях Зикадии®. Была сделана серия ЭКГ после применения однократной дозы и в равновесном состоянии для оценки влияния церитинибу на интервал QT. Центральный анализ данных ЭКГ обнаружил новый интервал QTc> 500 мс у 12 пациентов (1,3%). В 58 пациентов
(6,3%) интервал QTc увеличился по сравнению с исходным уровнем на> 60 мс. Анализ центральной тенденции данных по QTc при средних концентрациях в равновесном состоянии по результатам исследования A2301 показал, что при средних концентрациях в равновесном состоянии верхняя граница 2-сторонней 90% ДИ для увеличения QTc по сравнению с исходным уровнем составило 15,3 мс при приеме Зикадии® в дозе 750 мг. Анализ фармакокинетики свидетельствует о том, что церитиниб вызывает увеличение QTc, зависящие от концентрации.

Данные доклинических исследований безопасности

Исследование фармакологической безопасности свидетельствуют о том, что маловероятно, что церитиниб влияет на жизненные функции дыхательной и центральной нервной систем. Данные in vitro показывают, что показатель IC50 для угнетающего действия церитинибу на калиевый канал hERG составил 0,4 мкмоль. Телеметрическое исследование in vivo на животных выявило умеренное удлинение QT в 1 животные с 4 после приема крупнейшей дозы церитинибу. Исследование ЭКГ на животных после 4-недельного или 13-недельного приема церитинибу не выявили удлинения QT или ЭКГ с отклонениями от нормы.

Микроядерный тест в клетках TK6 был положительным. В других исследованиях генотоксичности церитинибу in vitro и in vivo не наблюдалось никаких признаков мутагенеза или кластогенности. Поэтому генотоксический риск для людей не ожидается.

Исследования канцерогенности церитинибу не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности (то есть исследования эмбрионально-фетального развития) на беременных животных не выявили фетотоксичности или тератогенности после приема церитинибу во время органогенеза; однако содержание вещества в плазме крови матери был меньше, чем тот, что наблюдался в рекомендуемой дозе для человека. Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитинибу на фертильность не проводились.

Основным токсическим эффектом в животных, связанным с приемом церитинибу, было воспаление внепеченочных желчевыводящих путей, сопровождалось увеличением нейтрофилов в периферической крови. Смешанное воспаление клеток / нейтрофилов внепеченочных путей распространялось на поджелудочную железу и / или двенадцатиперстную кишку при высоких дозах. Наблюдалась желудочно-кишечное токсичность у животных, характеризовалась потерей веса тела, уменьшенным потреблением пищи, рвотой, диареей и, при высоких дозах, гистопатологичних изменениями, включая эрозию, воспаления слизистой оболочки и пенистый макрофаг в полостях двенадцатиперстной кишки и подслизистом слое. Печень также была поражена при воздействиях, приближающихся к воздействиям при рекомендуемой дозе 750 мг и включали минимальное увеличение трансаминаз печени в нескольких животных и вакуолизацию эпителия внепеченочных желчевыводящих путей. Альвеолярные пенистые макрофаги (подтвержденный фосфолипидоз) наблюдались в легких, а лимфоузлы у животных имели макрофагальными скопления. Наиболее уязвимы органы и системы продемонстрировали частичное или полное восстановление.

Влияние на щитовидную железу наблюдался как в одной исследуемой группе животных (незначительное увеличение концентраций тиреотропного гормона и трийодтиронина / тироксина T3 / T4 без микроскопического корреляты), так и в другой (коллоидное истощение у самцов в 4-недельном исследовании и диффузная гиперплазия фолликулярной клетки и увеличение уровня тиреотропного гормона в 13-недельном исследовании в 1 животного, которому давали высокую дозу). Поскольку эти доклинические влияния были незначительными, переменными и несогласованными, связь между церитинибом и изменениями щитовидной железы у животных является неопределенным.

Клинические характеристики

Зикадия Показания

Лекарственное средство Зикадия®, как монотерапия показан как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов, страдающих ALK (киназа анапластической лимфомы) -положительный распространенный немелкоклеточным раком легких (НМРЛ).

Препарат в качестве монотерапии назначают для лечения взрослых пациентов, страдающих ALK (киназа анапластической лимфомы) - положительный распространенный немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), ранее лечили с помощью кризотинибу.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Средства, которые могут увеличить концентрации церитинибу в плазме

Мощные ингибиторы CYP3A

У здоровых пациентов одновременный прием однократной дозы церитинибу 450 мг натощак с кетоконазолом (200 мг дважды в день в течение 14 дней), что является сильным ингибитором CYP3A / P-gp, приводило к увеличению в 2,9 раза и 1,2 раза AUCinf и Cmax церитинибу соответственно по сравнению с приемом только церитинибу. Установлено, что показатель AUC в равновесном состоянии при применении церитинибу в уменьшенной дозе с кетоконазолом 200 мг дважды в сутки в течение 14 дней подобный AUC в равновесном состоянии при применении только церитинибу. Во время лечения Зикадия® следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A (включая: ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон), нужно уменьшить дозу церитинибу примерно на треть, округлив до ближайшего числа, кратного 150 мг концентрации дозировки. После отмены сильного ингибитора CYP3A следует восстановить дозу церитинибу, которая принималась до начала применения сильного ингибитора CYP3A.

Ингибиторы P-gp

По данным in vitro , церитиниб является субстратом для ефлюксного переносчика P-гликопротеина (P-gp). В случае применения церитинибу одновременно с лекарственными средствами, угнетающими P-gp, вероятно повышение концентрации церитинибу. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов P-gp и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

Средства, которые могут уменьшить концентрации церитинибу в плазме

Мощные индукторы CYP3A и P-gp

У здоровых пациентов одновременный прием однократной дозы церитинибу 750 мг с рифампицином (600 мг в сутки в течение 14 дней), что является сильным стимулятором CYP3A / P-gp, приводил к уменьшению на 70% и 44% AUCinf и Cmax церитинибу соответственно по сравнению с приемом только церитинибу. Одновременное применение церитинибу с сильными стимуляторами CYP3A / P-gp уменьшает концентрации церитинибу в плазме. Следует избегать одновременного применения сильных стимуляторов CYP3A, включая: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой ( Hypericum perforatum ). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении стимуляторов P-gp.

Препараты, которые негативно влияют на pH желудка

Церитиниб демонстрирует зависимую от pH растворимость и становится слаборастворимые при увеличении pH in vitro. Средства, снижающие кислотность (например ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), могут изменить растворимость церитинибу и снизить его биодоступность. Одновременное применение разовой дозы церитинибу 750 мг натощак с ингибитором протонной помпы (эзомепразол) в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 6 дней здоровыми добровольцами натощак снижало AUC церитинибу на 76% и Cmax - на 79%. Исследование межлекарственного взаимодействия было разработано для определения влияния ингибитора протонной помпы по наихудшему сценарию, но при применении в клинической практике влияние ингибитора протонной помпы на экспозицию церитинибу менее выраженным. Специальное исследование по оценке влияния средств, которые снижают секрецию желудочного сока, на биодоступность церитинибу в равновесном состоянии не проводилось. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ингибиторов протонной помпы, поскольку экспозиция церитинибу может быть снижена. Нет данных об одновременном применении блокаторов H2 - рецепторов или антацидов. Однако риск клинически значимого снижения биодоступности церитинибу, вероятно, снижается на фоне одновременного применения блокаторов H2 - рецепторов, если они применяются по 10:00 до или через 2:00 после приема церитинибу, и с антацидами, если они применяются по 2:00 до или через 2:00 после приема церитинибу.

Средства на концентрацию в плазме которых может влиять церитиниб

Субстраты CYP3A и CYP2C9

По данным in vitro, церитиниб конкурентно угнетает метаболизм субстрата CYP3A, мидазолама и субстрата CYP2C9 диклофенака. Также наблюдалось угнетение CYP3A в зависимости от продолжительности терапии.

По классификации in vivoцеритиниб является мощным ингибитором CYP3A4 и имеет потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A, что может привести к повышению концентрации другого препарата в сыворотке крови. Одновременное применение разовой дозы мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) через три недели после назначения церитинибу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) повышало показатель AUCinf (90% ДИ) мидазолама в 5,4 раза (4,6; 6,3) по сравнению с приемом мидазолама в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитинибу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируется CYP3A или субстратами к CYP3A, и имеют узкий терапевтический диапазон (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанилом и сиролимус) в случае необходимости, следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые являются менее чувствительными к подавлению CYP3A4. Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A и имеют узкий терапевтический диапазон.

По классификации in vivoцеритиниб является слабым ингибитором CYP2C9. Одновременное применение разовой дозы варфарина (субстрата CYP2C9) через три недели после назначения церитинибу (в дозе 750 мг один раз в сутки натощак) повышало AUCinf (90% ДИ) S-варфарина на 54% (36%, 75%) по сравнению с приемом варфарина в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения церитинибу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируется CYP2C9 или субстратами к CYP2C9 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, фенитоин и варфарин). Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами к CYP2C9, и имеют узкий терапевтический диапазон. Следует увеличить частоту мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), если одновременное применение с варфарином необходимо.

Субстраты CYP2A6 и CYP2E1

По данным in vitro, церитиниб также подавляет CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, главным образом метаболизируются этими ферментами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

Невозможно полностью исключить риск индукции других ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов при одновременном применении может быть снижена.

Средства, являющиеся субстратами для переносчиков

По данным in vitro, церитиниб в терапевтических концентрациях не угнетает апикальный ефлюксний переносчик MRP2, печеночная поглощения переносчиков OATP1B1 или OATP1B3, почечное поглощения переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3 или катионного поглощения органических переносчиков OCT1 или OCT2. Поэтому клиническая взаимодействие маловероятно. На основании данных in vitroсчитается, что церитиниб в терапевтических концентрациях подавляет интестинальный P-gp и BCRP. Поэтому церитиниб может увеличивать концентрации в плазме сопутствующих лекарственных средств, переносятся этими белками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов BCRP (например, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) и субстратов P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) и тщательно мониторить побочные реакции на лекарственное средство.

фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях при применении церитинибу наблюдалось удлинение интервала QT. Поэтому церитиниб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим или в которых может возникнуть удлинение интервала QT, включая тех пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства, такие как антиаритмические лекарственные средства I класса (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или III класса (например амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид) или другие лекарственные средства, которые могут привести к удлинению интервала QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Рекомендуется мониторить интервал QT при применении комбинаций таких лекарственных средств.

Взаимодействия с пищей / напитками

Зикадию® следует применять вместе с пищей. Биодоступность церитинибу увеличивается в присутствии пищи.

Пациентам, имеющим сопутствующие заболевания и не могут принимать препарат Зикадия® вместе с пищей, препарат Зикадия® можно применять натощак как альтернативный режим длительного лечения, при котором пищу следует принимать не менее чем за 2:00 до и через час после приема. Пациенты не должны чередовать дозы натощак и после приема пищи. Дозу необходимо корректировать соответствующим образом, то есть пациентам, которые получали 450 мг или 300 мг вместе с пищей, дозу следует увеличить до 750 мг или 450 мг, в случае применения натощак (см. Раздел «Фармакокинетика»), а пациентам, которые получали 150 мг вместе с пищей, лечение следует прекратить. Информацию о корректировке других доз, а также рекомендации по лечению побочных реакций см. в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Максимальная допустимая доза при приеме натощак составляет 750 мг (см.

Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока, поскольку они могут подавлять CYP3A в стенке кишечника и могут увеличить биодоступность церитинибу.

Особенности применения

гепатотоксичность

Случаи гепатотоксичности наблюдались в 1,1% пациентов, принимавших церитиниб в клинических исследованиях. Повышение до 3 или 4 степени уровней АЛТ наблюдались у 25% пациентов. Большинство случаев контролировались путем временного прекращения терапии и / или уменьшения дозы. Несколько случаев требовали полного прекращения лечения.

Перед началом лечения пациентов следует мониторить с помощью лабораторных печеночных проб (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин) каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и 1 раз в месяц в дальнейшем. Пациентам, у которых наблюдается повышение трансаминаз, следует чаще мониторить трансаминазы печени и общий билирубин в соответствии с клиническими показаниями.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с тяжелым нарушением функции печени также нужно корректировать дозу препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Ограниченный опыт применения у этих пациентов показал ухудшение течения основного заболевания (печеночной энцефалопатии) в 2 из 10 пациентов, которые принимали разовую дозу 750 мг церитинибу натощак. Другие факторы, кроме лечения в рамках исследования, могли бы влиять на наблюдаемые случаи печеночной энцефалопатии, однако связь между лечением в рамках исследования и случаями нельзя полностью исключить. Не нужно корректировать дозу препарата пациентам с легкой или умеренным нарушением функции печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Интерстициальная болезнь легких / пневмония

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмония наблюдались у пациентов, лечившихся церитинибом, во время клинических исследований. Большинство этих тяжелых, угрожающих жизни случаев уменьшились или исчезали после прекращения лечения.

Пациентов следует мониторить относительно легочных симптомов ИХЛ, указывающие на пневмонию. Следует исключить другие возможные причины ИХЛ / пневмонии, а пациентам, у которых диагностирована пневмония, связанную с лечением, любой степени следует прекратить прием Зикадии®.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QTc наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов, лечившихся церитинибом. Это может привести к повышенному риску желудочковой тахиаритмии (например, двунаправленная-веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)) или внезапной смерти.

Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует избегать применения Зикадии®. Перед началом терапии следует оценить соотношение пользы и потенциальных рисков пациентам, которые уже страдают брадикардии (ЧСС менее 60 ударов в минуту), пациентам, имеющим в анамнезе удлинение QTc или склонность к увеличению QTc, пациентам, принимающим антиаритмические препараты или другие лекарственные средства , что, как известно, удлиняют интервал QT, а также пациентам с существенным уже существующим заболеванием сердца и / или нарушениями электролитного баланса. Этим пациентам рекомендуется проводить периодический мониторинг с помощью ЭКГ, а также периодический мониторинг электролитов (например калия). В случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек следует откорректировать уровень электролитов в соответствии с клиническими показаниями. пациентам, в которых наблюдается QTc> 500 мс или изменение по сравнению с исходным уровнем> 60 мс и двунаправленная-веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), или полиморфная желудочковая тахикардия или признаки / симптомы серьезной аритмии, следует прекратить прием Зикадии ®. Пациентам, у которых наблюдается QTc> 500 мс по крайней мере на двух отдельных ЭКГ, следует временно прекратить прием Зикадии® к восстановлению первоначального уровня или QTc ≤480 мс, затем возобновить прием препарата в дозе, уменьшенной на 150 мг.

брадикардия

Бессимптомные случаи брадикардии (ЧСС менее 60 уд. / Мин) наблюдались у 21 из 925 (2,3%) пациентов, принимавших церитиниб в клинических исследованиях.

По мере возможности, следует избегать применения Зикадии® в комбинации с другими средствами, которые, как известно, вызывают брадикардию (например, бета-блокаторы, недигидропиридинови антагонисты кальция, клонидин и дигоксин). Следует регулярно мониторить частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае симптоматической брадикардии, не угрожает жизни, прием Зикадии® следует временно прекратить до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд. / Мин или выше. Нужно оценить применения сопутствующих лекарственных средств и скорректировать дозу Зикадии® в случае необходимости. В случае брадикардии, угрожающего жизни, прием Зикадии® следует прекратить полностью, если не обнаружено ни одного лекарственного средства, вызывает брадикардию; однако при одновременном применении с лекарственным средством, которое, как известно, вызывает брадикардию или гипертензией, прием Зикадии® следует приостановить до исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд. / мин или выше. Если прием сопутствующего лекарственного средства можно скорректировать или прекратить, прием Зикадии® следует восстановить в дозе, уменьшенной на 150 мг при исчезновении симптомов брадикардии или достижении ЧСС 60 уд. / Мин или выше с частым мониторингом состояния пациента.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы в 74,2% из 89 пациентов, получавших препарат Зикадия® в рекомендованной дозе 450 мг при приеме вместе с пищей. Эти побочные реакции в 49,4% случаях были явлениями 1 степени тяжести. У одного пациента (1,1%) наблюдалась диарея 3 степени тяжести. Семи пациентам (7,9%) потребовалось временно приостановить применение лекарственного средства через диарею или тошноту. Частота и степень тяжести побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта были выше у пациентов, получавших препарат Зикадия в дозе 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%, 12% явлений были 3/4 степени тяжести), чем у пациентов, получавших препарат Зикадия в дозе 450 мг с пищей (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1,1% явлений были 3/4 степени тяжести).

Ни один пациент не нуждался снижение дозы или полного прекращения лечения Зикадия® через диарею, тошноту или рвоту (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентов следует мониторить и лечить с использованием стандартов лечения, включая противодиарейные препараты, средства против рвоты или восстановления жидкости, в соответствии с клиническими показаниями. В случае необходимости следует временно прекратить терапию и уменьшить дозу. Если возникла рвота во время курса лечения, пациенты не должны принимать дополнительную дозу, а продолжить применение препарата (принять следующую дозу) по графику.

гипергликемия

О случаях гипергликемии (всех степеней) сообщалось в менее чем 10% пациентов, которые лечились церитинибом в клинических исследованиях; о гипергликемии 3 - 4 степени сообщалось в 5,4% пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом и / или при одновременном применении стероидов.

У пациентов следует мониторить уровень глюкозы в плазме натощак перед началом терапии Зикадиею®, а также периодически его контролировать течение терапии в соответствии с клиническим показаниям. Согласно показаниям следует начать или оптимизировать прием гипогликемических лекарственных средств.

Повышение уровня липазы и / или амилазы

Повышение уровня липазы и / или амилазы наблюдалось у пациентов, получавших церитиниб во время клинических исследований. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии Зикадиею® и периодически после этого в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи панкреатита.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет данных или существует ограниченное количество данных о применении церитинибу беременным женщинам.

Исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности.

Зикадию® не следует принимать во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения с помощью церитинибу.

кормление грудью

Неизвестно, церитиниб / метаболиты выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного младенца.

Решение о прекращении кормления грудью или прекращения / удержание от терапии с помощью Зикадии® следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу терапии для женщины.

фертильность

Неизвестно о потенциале Зикадии® вызвать бесплодие у пациентов мужского и женского пола.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости применения высокоэффективного средства контрацепции во время приема Зикадии® и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Зикадия® имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с механизмами во время лечения, так как возможно возникновение усталости или нарушения зрения.

Способ применения Зикадия и дозы

Лечение с помощью Зикадии® нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении лекарственных средств против рака.

Зикадия® предназначается для перорального применения. Капсулы следует принимать перорально один раз в сутки вместе с едой в один и то же время каждый день. Важно принимать препарат Зикадия® вместе с едой для достижения соответствующей экспозиции. Еда может варьироваться от легкой до тяжелой (см. Раздел «Фармакокинетика»). Их следует глотать целиком, запивая водой. Капсулы нужно жевать или измельчать.

Пациентам, у которых развиваются сопутствующие заболевания и которые не могут принимать препарат Зикадия® вместе с пищей, следует см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Тест ALK

Для отбора пациентов, страдающих ALK-положительный НМРЛ, необходимо провести точное и валидированного исследования ALK.

Статус ALK-положительного НМРЛ следует установить до начала терапии с помощью Зикадии®. Оценку ALK-положительного НМРЛ следует провести в лабораториях с подтвержденным опытом применения специальной технологии.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Зикадии® составляет 450 мг, принимаемый перорально вместе с пищей один раз в сутки в одно и то же время каждый день.

Максимальная рекомендованная доза составляет 450 мг один раз в сутки при приеме внутрь вместе с пищей. Лечение следует продолжать, пока не будет наблюдаться клинический результат.

В случае пропуска приема дозы пациенту следует компенсировать эту дозу, если к моменту приема следующей дозы осталось не менее 12:00.

Прием Зикадии® следует прекратить пациентам, которые не могут переносить 150 мг в сутки при приеме вместе с пищей.

Корректировка дозы в связи с побочными реакциями

Для индивидуальной безопасности и переносимости препарата может потребоваться временное прекращение терапии и / или уменьшения дозы Зикадии®. Если нужно уменьшить дозу в связи с побочной реакцией на лекарственное средство, не указанных в таблице 4, следует уменьшать ее на 150 мг в день. Следует рассмотреть необходимость мер раннего выявления и лечения побочных реакций на лекарственное средство со стандартной поддерживающей терапией.

При применении Зикадии® в дозе 450 мг с пищей 10% пациентов имели побочную реакцию, которая требовала хотя бы одного уменьшение дозы, и 42% пациентов имели побочную реакцию, которая требовала меньшей мере одного прекращения терапии. Среднее время до первого уменьшения дозы через любую причину составлял 8 недель.

В таблице 4 изложены рекомендации относительно временного прекращения терапии, уменьшения дозы или полного прекращения применения Зикадии® при лечении отдельных побочных реакций на препарат.

Таблица 4. Корректировка дозы Зикадии® и рекомендации по лечению побочных реакций на лекарственное средство

Мощные ингибиторы CYP3A

Избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время лечения с помощью Зикадии®. Если одновременного применения сильного ингибитора CYP3A избежать невозможно, уменьшить дозу примерно на треть (доза клинически проверена), округлив до ближайшего числа, кратного 150 мг концентрации дозировки. Следует тщательно мониторить состояние таких пациентов.

Если есть необходимость в длительном одновременном лечении с помощью сильного ингибитора CYP3A и если пациент хорошо переносит уменьшенную дозу, во избежание неэффективности лечения дозу можно снова повысить с тщательным мониторингом состояния пациента.

После отмены сильного ингибитора CYP3A следует возобновить прием в дозе, которая применялась до начала приема сильного ингибитора CYP3A.

Субстраты CYP3A

Если церитиниб применяется одновременно с другими лекарственными средствами, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению иного лекарственного средства по рекомендациям относительно одновременного применения с ингибиторами CYP3A4.

Следует избегать одновременного применения церитинибу с препаратами, которые, главным образом, метаболизируется CYP3A или субстратами к CYP3A, и имеют узкий терапевтический диапазон (например, альфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанилом и сиролимус). В случае необходимости следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые являются менее чувствительными к подавлению CYP3A4. Если одновременное применение необходимо, следует учесть возможность снижения дозы сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами к CYP3A и имеют узкий терапевтический диапазон.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Специальное исследование фармакокинетики с привлечением пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По имеющимся данным, церитиниб выводится почками в незначительном количестве. Поэтому корректировки дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку нет опыта применения церитинибу в этой группе пациентов.

Нарушение функции печени

По имеющимся данным, церитиниб в первую очередь выводится через печень. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, а дозу следует уменьшить примерно до одной трети дозы, округленной до ближайшей кратной 150 мг (см. Разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакокинетика»). Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности церитинибу для пациентов в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о том, что нужно корректировать дозу для пациентов пожилого возраста. Данных о пациентов старше 85 лет нет.

Дети

Безопасность и эффективность применения церитинибу детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

Нет сообщений о передозировке у людей. Во всех случаях передозировки следует принять общих поддерживающих мер.

Побочные эффекты

Побочные реакции, описанные ниже, отражают влияние Зикадии® в 925 пациентов, страдающих ALK-положительный распространенный немелкоклеточным раком легких и получали начальную дозу 750 мг перорально один раз в сутки во время семи клинических исследований, включая два рандомизированных активно-контролируемые исследования фазы 3 (исследование A2301 и A2303).

Медиана длительности воздействия Зикадии® составила 44,9 недели (диапазон: от 0,1 до 200,1 недели).

Побочными реакциями на лекарственные средства с частотой ≥ 10% были диарея, тошнота, рвота, усталость, отклонения лабораторных проб печени, боли в животе, снижение аппетита, уменьшение массы тела, запор, повышение уровня креатинина в крови, сыпь, анемия и нарушения в пищеводе .

Побочными реакциями на препарат 3 - 4 степени с частотой ≥ 5% были отклонения лабораторных проб печени, рвота, гипергликемия, тошнота и диарея.

Во время исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, страдающих ALK-положительный распространенный немелкоклеточным раком легких и получали или не получали лечения, общий профиль безопасности препарата Зикадия® при приеме в рекомендуемой дозе 450 мг с пищей (N = 89) совпадал с профилем безопасности препарата Зикадия® при приеме в дозе 750 мг натощак (N = 90), за исключением уменьшения частоты возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при достижении сравнимой экспозиции в равновесном состоянии (см. раздел «Фармакологические» и подпункт «Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта» ниже).

В таблице 5 представлены частоту возникновения побочных реакций на лекарственное средство, о которых сообщения при приеме Зикадии® пациентами, которые лечились с применением дозы 750 мг натощак (N = 925) в семи клинических исследованиях. Частота развития отдельных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) основана на информации полученной от пациентов, которые принимали дозу 450 мг один раз в сутки вместе с едой (N = 89).

Побочные реакции на лекарственное средство перечислены по классам систем органов по Международным словарем стандартной медицинской терминологии (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции определены следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Побочные реакции на лекарственное средство у пациентов, лечившихся с помощью Зикадии®

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В семи клинических исследованиях 168 пациентов с 925 (18,2%), которые лечились с помощью Зикадии®, были в возрасте от 65 лет. Профиль безопасности для пациентов в возрасте от 65 лет был подобен профилю безопасности для пациентов в возрасте до 65 лет. Данных по безопасности для пациентов старше 85 лет нет.

гепатотоксичность

Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ более 3 × ВГН и общего билирубина более 2 × ВГН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях церитинибу. Повышение уровня АЛТ в 3 или 4 степени наблюдалось у 25% пациентов, принимавших церитиниб. Гепатотоксичность лечили путем временного прекращения терапии или снижение дозы в 40,6% пациентов.

1% пациентов нуждались полного прекращения лечения в клинических исследованиях церитинибу.

Следует проводить лабораторные пробы печени, включая АЛТ, АСТ и общий билирубин, перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и один раз в месяц потом, с проведением более частых лабораторных испытаний для 2-го, 3-го или 4 й степени повышения. Состояние пациентов следует мониторить на предмет отклонений от нормы лабораторных проб печени и лечить, как рекомендовано.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея и рвота были наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Во время исследования подбора дозы A2112 (ASCEND-8) с участием пациентов, страдающих ALK-положительный распространенный немелкоклеточным раком легких и получали или не получали лечения церитинибом в рекомендованной дозе 450 мг с пищей (N = 89), такие побочные реакции, как диарея, тошнота, рвота, были преимущественно 1 степени тяжести (49,4%). Случаи диареи 3 степени были зарегистрированы у одного пациента (1,1%). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта лечили, главным образом, сопутствующими лекарственными средствами, включая противорвотные и противодиарейные лекарственные средства. Семи пациентам (7,9%) потребовалось временно приостановить применение лекарственного средства через диарею или тошноту. Ни один пациент не нуждался снижение дозы или полного прекращения лечения исследуемым препаратом через диарею, тошноту или рвоту. Частота и степень тяжести побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижались у пациентов, принимавших препарат Зикадия® в дозе 450 мг с пищей (диарея 56%, тошнота 45%, рвота 35%; 1,1% явлений были 3 / 4 степени тяжести) по сравнению с пациентами, которые применяли дозу 750 мг натощак (диарея 76%, тошнота 50%, рвота 56%, 12% явлений были 3/4 степени тяжести).

Пациентов следует лечить, как рекомендовано в разделах: «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Удлинение интервала QT

У пациентов, лечившихся с помощью церитинибу, наблюдалось удлинение интервала QTc. В семи клинических исследованиях у 9,7% пациентов, лечившихся с помощью церитинибу, наблюдалось удлинение интервала QT (любой степени), включая случаи 3-го или 4-й степени у 2,1% пациентов. Эти случаи требовали уменьшения дозы или временного прекращения терапии в 2,1% пациентов и привели к полному прекращению терапии в 0,2% пациентов.

Лечение с помощью церитинибу не рекомендуется пациентам, которые имеют врожденный синдром удлиненного интервала QT или которые принимают лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QTc. Следует быть особенно осторожными при применении церитинибу пациентам с повышенным риском возникновения двунаправлено-веретенообразной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsade de pointes) при лечении с помощью лекарственного средства, удлиняет интервал QTc.

Состояние пациентов следует мониторить на предмет удлинение интервала QT и лечить, как рекомендовано.

брадикардия

В семи клинических исследованиях случаи брадикардии и / или синусовой брадикардии (ЧСС менее 60 уд / мин) (все 1-й степени) были в 2,3% пациентов. Эти события привели к снижению дозы или к приостановке терапии в 0,2% пациентов. Ни одна из этих событий не привела к полному прекращению лечения церитинибом. Применение сопутствующих лекарственных средств на фоне брадикардии следует тщательно оценить. Пациентов, у которых возникает симптоматическая брадикардия, следует лечить, как рекомендовано.

Интерстициальная болезнь легких / пневмония

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмония наблюдались у пациентов, лечившихся с помощью церитинибу. В семи клинических исследованиях ИХЛ / пневмония любой степени были в 2,1% пациентов, лечившихся с помощью церитинибу, а случаи 3-го или 4-й степени случались в 1,2% пациентов. Эти состояния требовали уменьшения дозы или временного прекращения терапии в 1,1% пациентов и привели к полному прекращению лечения в 0,9% пациентов. Следует мониторить состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на ИХЛ / пневмонию. Следует исключить другие потенциальные причины ИХЛ / пневмонии.

гипергликемия

Гипергликемия (всех степеней) наблюдалась в 9,4% пациентов, лечившихся с помощью церитинибу в семи клинических исследованиях; о случаях 3-го или 4-й степени были в 5,4% пациентов. Эти случаи требовали уменьшения дозы или временного прекращения терапии в 1,4% пациентов и привели к полному прекращению лечения в 0,1% пациентов. Риск гипергликемии был выше у пациентов с сахарным диабетом и / или при одновременном применении стероидов. Следует мониторить уровень глюкозы в плазме натощак перед началом терапии церитинибом и периодически после терапии в соответствии с клиническим показаниям. Следует начать или оптимизировать прием гипогликемических лекарственных средств в соответствии с показаниями.

Повышение уровня липазы и / или амилазы

Повышение уровня липазы и / или амилазы наблюдалось у пациентов, получавших церитиниб во время клинических исследований. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления повышения уровня липазы и амилазы перед началом терапии Зикадиею® и периодически после этого в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, получавших церитиниб, наблюдались случаи панкреатита.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после получения регистрационного удостоверения важно. Это позволяет постоянно мониторить соотношение риск-польза лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции на лекарственное средство через национальную систему сообщения.

Срок годности Зикадия

2 года.

Условия хранения Зикадия

Хранить при температуре не выше 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland