Search

    Внимание! Срок действия регистрационного удостоверения UA/13197/01/01 закончился 26.11.2023

    Доцетаксел инструкция по применению

    Официальная инструкция лекарственного препарата Доцетаксел концентрат 40 мг/мл. Описание и применение Dotsetaksel, аналоги и отзывы. Инструкция Доцетаксел концентрат утвержденная компанией производителем.

    Состав

    действующее вещество: доцетаксел;

    1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг.

    Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат.

    Лекарственная форма

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

    Основные физико-химические свойства: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до светлого желтого цвета.

    Фармакологическая группа

    Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

    Код АТХ L01C D02.

    Фармакологические свойства

    Фармакологические.

    Доцетаксел является антинеопластическую препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

    Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

    Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не до всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В процессе исследований in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

    Фармакокинетика.

    Фармакокинетика доцетаксела изучались в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена ​​относительно медленным оттоком из периферической камеры. После приема 100 мг / м2, что вводилась инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л / м2 / час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%.

    У трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма третбутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Примерно 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

    Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс снижался в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

    При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

    Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси-5 -фторуридину).

    Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобный тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

    Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

    Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

    Клинические характеристики

    Доцетаксел Показания

    Рак молочной железы

    Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

    - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов

    - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

    Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если они подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

    Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

    Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

    Доцетаксел в сочетании с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

    Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

    Немелкоклеточным раком легких

    Доцетаксел предназначен для лечения больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

    Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

    Рак предстательной железы

    Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

    аденокарцинома желудка

    Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

    Рак головы и шеи

    Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

    Противопоказания

    - гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

    - Выходной уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3.

    -Тяжки нарушение функции печени (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

    - Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

    Особые меры безопасности .

    Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

    Обращение с этой потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.

    Приготовление растворов для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенной участки для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.

    Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

    Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

    Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.

    С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами.

    При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу / слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом / водой.

    Утилизация

    Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения доцетаксела, необходимо уничтожить соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

    Особенности пpuготування раствора для инфузий.

    Приготовление промежуточного раствора

    Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий.

    1. Соблюдая правила асептики, отбирают необходимое количество флаконов доцетаксела и растворителя - 13% спирта (если флаконы хранились в холодильнике, выдерживают их при комнатной температуре).

    2. Используя калиброванный шприц с иглой, соблюдая правила асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем (примерно 1,8 мл для доцетаксела концентрата для приготовления раствора для инфузий 0,5 мл во флаконе, и примерно 7,1 мл для доцетаксела, концентрата для приготовления раствора для инфузий по 2 мл во флаконе), содержащийся в одной упаковке с концентратом доцетаксела.

    3. Вводят растворитель в соответствующий флакон с концентратом доцетаксела.

    4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемешивают полученную смесь растворителя и концентрата в течение 45 с. НЕ встряхивать ! Полученный промежуточный раствор содержит 10 мг / мл доцетаксела.

    5. Оставляют флакон с приготовленным раствором при комнатной температуре на 5 мин, после этого проверяют гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат 80).

    6. С микробиологической точки зрения разведения / растворения препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный раствор, содержащий 10 мг / мл доцетаксела, следует использовать немедленно. Однако было показано, что промежуточный раствор, приготовленный в соответствии с рекомендациями, остается физически и химически стабильным на протяжении периода до 8:00 при условии хранения при температуре от 2 ° до 8 ° С или при комнатной температуре.

    Приготовление раствора для инфузий

    Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного раствора содержит 10 мг доцетаксела. Используя калиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного раствора вводят путем однократной инъекции (за один раз) в 250-миллилитров мешок или флакон для инфузий, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций для получения раствора для инфузий с концентрацией от 0,3 до 0,74 мг / мл. Если нужна доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела ни была выше 0,74 мг / мл.

    Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного мешка или флакона.

    Раствор для инфузий следует использовать в течение следующих 4-х часов путем инфузии, продолжается 1:00, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.

    Промежуточный раствор или раствор для инфузий, как и другие препараты для парентерального введения, следует визуально осмотреть перед применением. Если при осмотре обнаружен осадок, такой раствор нужно уничтожить.

    Раствор доцетаксела для инфузии является пресытившись раствором, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой раствор нельзя использовать, его следует уничтожить.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

    Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти препараты, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

    Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими препаратами формально не исследовали in vivo , по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты , сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксину.

    Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне этого показателя, были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

    Фармакокинетика доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела выявлено не было.

    Пациентам, принимающим препараты, потенциально ингибируют CYP3A4 (в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальнои азолов, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетаксела вдвое, возможно, потому, что CYP3A4 в метаболизме доцетаксела играет ключевую роль в главном (единственному) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже в более низких дозах.

    Спирт, содержащийся в доцетаксела, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

    Особенности применения

    У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность аллергических реакций. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала инфузии доцетаксела.

    Гематологические изменения при применении препарата

    Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мл3.

    Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мл3 течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

    У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под тщательным наблюдением.

    У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

    реакции гиперчувствительности

    Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов о возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, в очень редких случаях - анафилактический шок с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

    Со стороны кожи

    Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

    Задержка жидкости в организме

    Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

    Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

    При возникновении новых легочных симптомов или при усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

    Пациенты с нарушениями функции печени

    Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, в т.ч. с летальным исходом в результате токсического действия препарата (в частности через сепсис или летальные кишечные кровотечения), фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м2; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

    Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

    В процессе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени.

    Пациенты с нарушениями функции почек

    Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

    нервная система

    Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата.

    кардиотоксическое действие

    У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

    Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

    оговорки

    Во время лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

    Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

    Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

    осложнена нейтропения

    Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта

    Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

    Застойная сердечная недостаточность

    Во время лечения и периода последующего наблюдения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Было продемонстрировано, что у пациентов, получающих лечение по схеме ТАС по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, в течение первого года лечения существует повышенный риск возникновения застойной сердечной недостаточности (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

    лейкоз

    Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся по схеме TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

    Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы

    В процессе промежуточного анализа соотношения польза / риск для TAC для пациентов, которые имеют метастазы в ≥4 лимфатические узлы, полностью не выяснено.

    Пациенты пожилого возраста

    Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

    Существуют ограниченные данные по применению доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет.

    Во время одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые три недели, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов - в возрасте от 75 лет. При лечении доцетакселом каждые три недели у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была на> 10% больше по сравнению с таковой у молодых пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышение температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% выше у пациентов, возраст которых превышал 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

    Во время исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов (221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациентов в части клинического исследования II фазы), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 человека были в возрасте от 65 лет и 4 лица - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения тяжелых побочных явлений у пациентов пожилого возраста была выше по сравнению с молодыми пациентами. Частота развития таких побочных явлений (всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенической инфекции, была более чем на 10% выше у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, по сравнению с молодыми пациентами.

    При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

    Предостережение относительно вспомогательных веществ

    После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей, беременных женщин или женщин, которые кормят грудью и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

    Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

    Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

    Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

    Подготовка препарата к введения

    Подробная информация по приготовлению раствора для инфузий представлена ​​в разделе «Особые меры безопасности».

    Один флакон предназначен для одноразового использования и его следует использовать немедленно после открывания. Если препарат не был использован немедленно, то по продолжительности и условиями его хранения следить лицо, работающее с ним.

    Применение в период беременности или кормления грудью

    беременность

    Данных о применении доцетаксела беременным нет. В процессе экспериментов на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

    В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

    Период кормления грудью

    Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

    фертильность

    В процессе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.

    Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

    Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

    Спирт, содержащийся в приготовленном растворе доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

    Способ применения Доцетаксел и дозы

    Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначать исключительно врач, компетентный в применении противораковой химиотерапии.

    Рекомендуемые дозы

    При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней ; первая доза вводится за один день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

    При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должно включать назначение 8 мг за 12:00, по 3:00 и с 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

    Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1:00 каждые 3 недели.

    Рак молочной железы

    Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, вводимого через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / м2) и циклофосфамида (500 мг / м2) каждые 3 недели , всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

    Для лечения пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2).

    В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг / м2 каждые 3 недели. В процессе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела предназначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

    В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендуемой дозе 75 мг / м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг / м2 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

    Немелкоклеточным раком легких

    При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг / м2, сразу после чего вводится цисплатин 75 мг / м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованная монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м2.

    рак простаты

    Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»).

    аденокарцинома желудка

    Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг / м2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата применяются только в 1-й день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

    Рак головы и шеи

    Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых предназначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

    - Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (по данным исследования TAX 323).

    Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг / м2 инфузии в течение 1-3 часов ; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

    - Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиорадиотерапии (согласно данным исследования TAX 324).

    Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2, что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг / м2 инфузии в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (1000 мг / м2 / сут), что продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

    Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

    Коррекция дозы при лечении

    общие принципы

    Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток / мм 3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м2 и / или с 75 до 60 мг / м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м2, препарат следует отменить.

    Адъювантной терапии рака молочной железы

    Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.

    В комбинации с цисплатином

    Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток / мм 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

    В комбинации с капецитабином

    - Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

    - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и к тому времени, когда нужно проводить последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

    - Пациентам, у которых в любое время цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м2.

    - В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

    Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

    В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

    В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3, тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

    Таблица 1

    Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, которые принимают комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила:

    проявления токсичности

    коррекция доз

    Диарея 3 степени тяжести

    Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

    Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

    Диарея 4 степени тяжести

    Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и

    5-фторурацилу на 20 %.

    Второй эпизод: отменить терапию.

    Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести

    Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

    Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

    Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

    Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести

    Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

    Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

    Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

    Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 4 степени тяжести

    Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

    Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

    Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

    В процессе опорного клинического исследования доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатый день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с нарушениями функции печени

    Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг / м2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

    В процессе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано; препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости.

    Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени.

    Пациенты пожилого возраста

    Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

    При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

    Дети

    Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

    Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.

    Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

    Нет значащих доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

    Передозировка

    Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата.

    В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.

    При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек.

    После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

    Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен.

    Побочные эффекты

    Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний

    Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

    • 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозе 100 мг / м и 75 мг / м соответственно;
    • 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
    • 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
    • 92 пациенты, которые получали доцетаксел в сочетании с трастузумабом;
    • 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
    • 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
    • 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
    • 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, эт ' связанные с лечением)
    • 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

    Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3, степень выраженности 3-4 = G3 / 4, степень выраженности 4 = G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

    Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

    В составе каждой группы побочные эффекты указанные в порядке уменьшения проявлений.

    Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм 3) в среднем составляет 7 дней ), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

    При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 vs 31%) и частоту побочных эффектов 4 степени (34 vs 23%).

    Часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в процессе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указанные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

    При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные явления.

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснение кожи, сыпь (с свербeжем кожи или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

    Со стороны нервной системы

    Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовний синдром или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

    Общие нарушения и местные реакции

    Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

    Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, вызывая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

    Таблица 2

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 100 мг / м

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные заболевания (G3 / 4 5,7%, в том числе сепсис и пневмония, летальные - в 1,7% случаев)

    Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4

    G3 / 4: 4,6%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3 / 4 8.9%); фебрильная нейтропения

    тромбоцитопения

    (G4: 0,2%)

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 5,3%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 4%);
    дисгевзия (тяжелая: 0,07%)

    Со стороны сердца

    Аритмия (G3 / 4 0,7%)

    сердечная недостаточность

    Со стороны сосудов

    Артериальная гипотензия
    артериальная гипертензия;

    геморрагические осложнения

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Одышка (тяжелая 2,7%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Стоматит (G3/4: 5,3 %);

    диарея (G3 / 4: 4%);
    тошнота (G3 / 4: 4%);
    рвота (G3 / 4: 3%)

    Запоры (тяжелые 0,2%);
    боль в животе (тяжелый 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые 0,3%)

    Эзофагит

    (тяжкий:

    0,4 %)

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция кожные реакции

    (G3 / 4 5,9%); поражения ногтей (тяжелые 2,6%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (тяжелая: 1,4%)

    Артралгия

    Общие нарушения и местные реакции

    Задержка жидкости в организме (тяжелая 6,5%);

    астения (тяжелая 11,2%);

    боль

    Местные реакции после введения препарата

    некардиальных боль в груди (тяжелый: 0,4%)

    результаты исследований

    G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<5%);

    G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4%);

    G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3%);
    G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.

    Со стороны нервной системы

    Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования.

    73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

    Общие нарушения и местные реакции

    Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м2, а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени был отложен у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / м2) по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / м2); однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

    Таблица 3

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг / м

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные заболевания (G3 / 4: 5%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G4: 54,2%);

    анемия (G3 / 4 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%)

    фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 0,8%)

    Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4 2,5%)

    Со стороны сердца

    Аритмия (тяжелых не было)

    Со стороны сосудов

    артериальная гипотензия

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4 3,3%); стоматит (G3 / 4 1,7%);
    рвота (G3 / 4 0,8%);
    диарея (G3 / 4 1,7%)

    запоры

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция
    кожные реакции (G3 / 4 0,8%)

    поражение ногтей

    (Тяжелые 0,8%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    миалгия

    Общие нарушения и местные реакции

    Астения (тяжелая: 12,4%);
    задержка жидкости в организме (тяжелая 0,8%); боль

    результаты исследований

    G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<2%)

    Таблица 4

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные болезни

    (G3 / 4: 7,8%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3 / 4 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения

    (G4: 0,8%)

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 1,2%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%)

    Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4 0,4%)

    Со стороны сердца

    Сердечная недостаточность

    аритмия (тяжелых не было)

    Со стороны сосудов

    артериальная гипотензия

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4: 5%); стоматит (G3 / 4 7,8%); диарея (G3 / 4 6,2%); рвота (G3 / 4: 5%); запоры

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция поражения ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (тяжелых не было)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    миалгия

    Общие нарушения и местные реакции

    Астения (тяжелая 8,1%); задержка жидкости в орга-низме (тяжелая: 1,2%); боль

    Местные реакции после введения препарата

    результаты исследований

    G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<2,5%);

    G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5%)

    G3 / 4 Повышенный уровень АСТ (<1%);

    G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1%)

    Таблица 5

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные болезни

    (G3 / 4: 5,7%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G4: 51,5%);

    анемия (G3 / 4 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%)

    фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 2,5%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 2%)

    Со стороны сердца

    аритмия

    (G3 / 4: 0,7%)

    сердечная недостаточность

    Со стороны сосудов

    Артериальная гипо- тензия (G3 / 4 0,7%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4 9,6%); рвота (G3 / 4 7,6%);

    диарея (G3 / 4 6,4%); стоматит (G3 / 4: 2%)

    запоры

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция поражения ногтей (тяжелые 0,7%); кожные реакции (G3 / 4 0,2%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (тяжелая: 0,5%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелая 0,7%);
    лихорадка (G3 / 4 1,2%)

    Местные реакции после введения препарата боль

    результаты исследований

    G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1%);

    G3 / 4 повышенный уровень AЛТ (1,3%)

    G3 / 4 Повышенный уровень АСТ

    (0,5%); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3%)

    Таблица 6

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G3 / 4 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    Со стороны психики

    бессонница

    Со стороны нервной системы

    парестезии; головная боль; дисгевзия; гипестезия

    Со стороны органов зрения

    Лакримация, конъюнктивит

    Со стороны сердца

    сердечная недостаточность

    Со стороны сосудов

    Лимфоедема

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Носовые кровотечения фаринголарингеальная боль назофарингит; одышка кашель, ринорея

    Со стороны пищеварительной системы

    тошнота диарея рвота запоры; стоматит; диспепсия боль в животе

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция эритема сыпь, поражения ногтей

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    миалгия артралгия боль в конечностях; костный боль боль в спине

    Общие нарушения и местные реакции

    астения периферические отеки лихорадка, повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек боль острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб

    летаргия

    результаты исследований

    Увеличение массы тела

    Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени vs22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м2 нейтропения согласно имеющимся данным возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (соответственно до пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

    Со стороны сердца

    Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

    Таблица 7

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с капецитабин

    Классы систем органов в соответствии

    к MedDRA

    очень часто

    Часто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3 / 4 <1%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G3 / 4 63%); анемия (G3 / 4 10%)

    Тромбоцитопения (G3 / 4: 3%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    Анорексия (G3 / 4 1%);
    снижение аппетита

    Обезвоживания (G3 / 4: 2%)

    Со стороны нервной системы

    Дисгевзия (G3 / 4: <1%);
    парестезия (G3 / 4: <1%)

    головокружение
    головная боль (G3 / 4 <1%);

    периферическая нейропатия

    Со стороны органов зрения

    Лакримация

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Фаринголарингеальная боль (G3 / 4: 2%)

    Одышка (G3 / 4 1%);
    кашель (G3 / 4 <1%);
    носовые кровотечения (G3 / 4 <1%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Стоматит (G3 / 4 18%);
    диарея (G3 / 4 14%);
    тошнота (G3 / 4: 6%);
    рвота (G3 / 4: 4%);
    запоры (G3 / 4 1%);
    боль в животе (G3 / 4: 2%);
    диспепсия

    Боль в верхних отделах живота, сухость во рту

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Ладонно-пидошевний синдром (G3 / 4 24%);

    алопеция (G3 / 4: 6%);

    поражения ногтей (G3 / 4: 2%)

    дерматит
    эритематозные высыпания (G3 / 4 <1%);

    изменение цвета ногтей;
    онихолизис (G3 / 4 1%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (G3 / 4: 2%);
    артралгия (G3 / 4 1%)

    Боль в конечностях (G3 / 4 <1%);

    боль в спине (G3 / 4 1%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Астения (G3 / 4: 3%);
    лихорадка (G3 / 4 1%);
    повышенная утомляемость / общая слабость (G3 / 4: 5%);

    периферические отеки (G3 / 4 1%)

    летаргия; боль

    результаты исследований

    Увеличение массы тела
    G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (9%)

    Таблица 8

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с преднизоном или преднизолоном

    Классы систем органов в соответствии

    к MedDRA

    очень часто

    Часто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные заболевания (G3 / 4 3,3%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G3 / 4 32%);
    анемия (G3 / 4 4,9%)

    Тромбоцитопения (G3 / 4

    0,6%); фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 0,6%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    Анорексия (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 1,2%);

    дисгевзия (G3 / 4: 0%)

    Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%)

    Со стороны органов зрения

    Лакримация (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны сердца

    Ухудшение функции левого желудочка (G3 / 4 0,3%)

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Носовые кровотечения (G3 / 4: 0%);
    одышка (G3 / 4 0,6%);
    кашель (G3 / 4: 0%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4 2,4%);
    диарея (G3 / 4 1,2%);
    стоматит / фарингит

    (G3 / 4: 0,9%);

    рвота (G3 / 4 1,2%)

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция поражения ногтей (тяжелых не было)

    Высыпания с шелушением (G3 / 4 0,3%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Артралгия (G3 / 4 0,3%);
    миалгия (G3 / 4 0,3%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Повышенная утомляемость (G3 / 4 3,9%); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6%)

    Таблица 9

    Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) - сводные данные

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные болезни

    (G3 / 4 2,4%); нейтропенической инфекции (G3 / 4 2,6%).
    Летальных случаев в результате сепсиса не было

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Анемия (G3 / 4: 3%); нейтропения (G3 / 4: 59.2%); тромбоцитопения (G3 / 4 1,6%); фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    реакции гиперчувствительности

    (G3 / 4: 0,6%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    Анорексия (G3 / 4 1,5%)

    Со стороны нервной системы

    Дисгевзия (G3 / 4 0,6%);

    периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 <0,1%)

    Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%);
    нейрокортикальни расстройства (G3 / 4 0,3%); мозжечковые расстройства (G3 / 4 0,1%)

    Синкопе (G3 / 4: 0%); проявления Нейротоксические-сти (G3 / 4: 0%);

    сонливость (G3 / 4: 0%)

    Со стороны органов зрения

    конъюнктивит

    (G3 / 4: <0,1%)

    Лакримация

    (G3 / 4: <0,1%)

    Со стороны сердца

    Аритмия (G3 / 4 0,2%);

    застойная сердечная недостаточность

    Со стороны сосудов

    Расширение сосудов

    (G3 / 4: 0,5%)

    Артериальная гипотензия (G3 / 4: 0%);

    флебит (G3 / 4: 0%)

    Лимфоедема

    (G3 / 4: 0%)

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Кашель (G3/4: 0 %)

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4: 5%);
    стоматит (G3 / 4: 6%);
    рвота (G3 / 4 4,2%);
    диарея (G3 / 4 3,4%);
    запоры (G3 / 4 0,5%)

    Боль в животе

    (G3 / 4: 0,4%)

    колиты /

    энтерити /

    перфорация толстой кишки

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Алопеция (G3 / 4 <0,1%);
    кожные проявления токсичности

    (G3 / 4 0,6%); поражения ногтей

    (G3 / 4: 0,4%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (G3 / 4 0,7%);
    артралгия (G3 / 4 0,2%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Астения (G3 / 4 10%);
    лихорадка (G3 / 4 НЗ)

    периферические отеки

    (G3 / 4: 0,2%)

    Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

    Аменорея

    результаты исследований

    Увеличение массы тела (G3 / 4: 0%) уменьшение массы тела (G3 / 4 0,2%)

    Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

    Со стороны нервной системы

    В процессе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения в 10 из 84 пациентов, у которых возникло такое нарушение в конце химиотерапии.

    Со стороны сердца

    В ходе исследования ТАХ316 застойная сердечная недостаточность (СНН) возникла у 26 пациентов (3,5%) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2,3%) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована за более чем 30 дней после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.

    В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатационная кардиомиопатия.

    Со стороны кожи и подкожных тканей

    В процессе исследования ТАХ316 алопеция, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялись в течение периода последующего наблюдения, была зарегистрирована в 687 из 744 пациентов из группы ТАС и в 645 из 736 пациентов из группы FAC.

    В конце периода последующего наблюдения алопеция сохранялась у 29 (4,2%) пациентов из группы ТАС и 16 (2,4%) пациентов из группы FAC.

    На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

    В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована в 49 пациентов (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов ( 6,7%) в группе применения схемы FAC.

    Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

    Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

    В ходе исследования ТАХ316 аменорея, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась в 121 пациентки с 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.

    Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

    В ходе исследования ТАХ316 периферические отеки сохранялись в течение периода последующего наблюдения у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и в 4 из 23 пациентов в группе FAC.

    В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек сохранялся в 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком конце химиотерапии.

    В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии в 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и у 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

    Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

    За 10-летний период последующего наблюдения в исследовании ТАС316 острый лейкоз был зарегистрирован в 4 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC.

    Во время исследования GEICAM 9805 медиана периода последующего наблюдения в котором составила 10 лет, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не был диагностирован ни у одного из пациентов в одной из исследуемых групп.

    нейтропенической осложнения

    Приведенная ниже таблица показывает, что в ходе исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, которые получали первичную профилактику по применению Г-КСФ, нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной.

    Таблица 10

    Нейтропенической осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без таковой профилактики (исследование GEICAM 9805)

    осложнения

    Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ

    (n = 111) n (%)

    С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ

    (n = 421) n (%)

    Нейтропения (4 степень)

    104 (93,7)

    135 (32,1)

    фебрильная нейтропения

    28 (25,2)

    23 (5,5)

    нейтропеническая инфекция

    14 (12,6)

    21 (5,0)

    Нейтропеническая инфекция (3-4 степень)

    2 (1,8)

    5 (1,2)

    Таблица 11

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Нейтропенической инфекции;

    инфекционные заболевания (G3 / 4 11,7%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Анемия (G3 / 4 20,9%);

    нейтропения (G3 / 4 83,2%);

    тромбоцитопения

    (G3 / 4: 8,8%);

    фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 1,7%)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    Анорексия (G3 / 4 11,7%)

    Со стороны нервной системы

    Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 8,7%)

    Головокружение (G3 / 4 2,3%);

    периферическая моторная нейропатия (G3 / 4 1,3%)

    Со стороны органов зрения

    Лакримация (G3 / 4: 0%)

    Со стороны органов слуха и равновесия

    ухудшение слуха

    (G3 / 4: 0%)

    Со стороны сердца

    Аритмия (G3 / 4 1%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Диарея (G3 / 4 19,7%);

    тошнота (G3 / 4 16%);

    стоматит (G3/4: 23,7 %);

    рвота (G3 / 4 14,3%)

    Запоры (G3 / 4 1%);

    боль в животе (G3 / 4: 1%);

    эзофагит / дисфагия /

    одинофагия (G3 / 4 0,7%)

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Алопеция (G3 / 4 4%)

    Высыпания с зудом (G3 / 4 0,7%); поражения ногтей (G3 / 4 0,7%);

    усиленное шелушение кожного эпителия (G3 / 4: 0%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Летаргия (G3 / 4 19%);

    лихорадка (G3 / 4 2,3%);
    задержка жидкости в организме (тяжелая / опасна для жизни: 1%)

    Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

    Таблица 12

    Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

    Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные заболевания (G3 / 4 6,3%);

    нейтропенической инфекции

    Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

    Боли, обусловленные злокачественной опухолью (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G3 / 4 76,3%); анемия (G3 / 4 9,2%);

    тромбоцитопения

    (G3 / 4: 5,2%)

    фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    (G3 / 4: 0,6%)

    Со стороны нервной системы

    Дисгевзия / паросмия;

    периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 0,6%)

    головокружение

    Со стороны органов зрения

    Лакримация; конъюнктивит

    Со стороны органов слуха и равновесия

    ухудшение слуха

    Со стороны сердца

    ишемия миокарда

    (G3 / 4: 1,7%)

    Аритмия (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны сосудов

    поражения вен

    (G3 / 4: 0,6%)

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4 0,6%);

    стоматит (G3/4: 4 %);

    диарея (G3 / 4 2,9%);

    рвота (G3 / 4 0,6%)

    запоры; эзофагит / дисфагия

    / Одинофагия (G3 / 4 0,6%);

    боль в животе диспепсия

    желудочно-кишечные кровотечения (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    алопеция

    (G3 / 4: 10,9%)

    Высыпания с зудом;

    повышенная сухость кожи;

    усиленное шелушение кожного эпителия (G3 / 4 0,6%)

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (G3 / 4 0,6%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Летаргия (G3 / 4 3,4%);

    лихорадка (G3 / 4 0,6%);

    задержка жидкости в организме отеки

    результаты исследований

    Увеличение массы тела

    Таблица 13

    Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

    Классы систем органов в соответствии с MedDRA

    очень часто

    Часто

    Нечасто

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Инфекционные болезни

    (G3 / 4: 3,6%)

    нейтропенической инфекции

    Опухоли добро-качественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

    Боли, обусловленные злокачественной опухолью

    (G3 / 4: 1,2%)

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Нейтропения (G3 / 4 83,5%);

    анемия (G3 / 4 12,4%);

    тромбоцитопения

    (G3 / 4: 4%);

    фебрильная нейтропения

    Со стороны иммунной системы

    Реакции гипер-чувствительности

    Метаболические и нутритивные расстройства

    анорексия

    (G3 / 4: 12%)

    Со стороны нервной системы

    Дисгевзия / паросмия (G3 / 4 0,4%);

    периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 1,2%)

    Головокружение (G3 / 4: 2%); периферическая моторная нейропатия

    (G3 / 4: 0,4%)

    Со стороны органов зрения

    Лакримация

    конъюнктивит

    Со стороны органов слуха и равновесия

    Ухудшение слуха (G3 / 4 1,2%)

    Со стороны сердца

    аритмия

    (G3 / 4: 2,0%)

    ишемия миокарда

    Со стороны сосудов

    поражения вен

    Со стороны пищеварительной системы

    Тошнота (G3 / 4 13,9%);

    стоматит (G3/4: 20,7 %);

    рвота (G3 / 4 8,4%);

    диарея (G3 / 4 6,8%);

    эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3 / 4 12%);

    запоры (G3 / 4 0,4%)

    диспепсия

    (G3 / 4: 0,8%);

    боль в животе

    (G3 / 4: 1,2%);

    желудочно-кишечные кровотечения

    (G3 / 4: 0,4%)

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Алопеция (G3 / 4: 4%);

    высыпания с зудом

    Повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

    Миалгия (G3 / 4 0,4%)

    Общие нарушения и местные реакции

    Летаргия (G3 / 4: 4%);

    лихорадка (G3 / 4 3,6%);

    задержка жидкости в организме (G3 / 4 1,2%);

    отеки (G3 / 4 1,2%)

    результаты исследований

    Уменьшение массы тела

    Увеличение массы тела

    Данные постмаркетингового наблюдения

    Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

    Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации МДС.

    Со стороны крови и лимфатической системы

    Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

    Со стороны иммунной системы

    Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

    Со стороны нервной системы

    Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

    Со стороны органов зрения

    Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и обусловили усиленную слезотечение.

    У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).

    Со стороны органов слуха и равновесия

    Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

    Со стороны сердца

    Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

    Со стороны сосудов

    Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

    Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

    Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.

    Со стороны пищеварительной системы

    Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

    Со стороны пищеварительной системы

    Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

    Со стороны почек и мочевыводящих путей

    Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки

    Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли вызывать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях устойчивой алопеции (частота неизвестна).

    Общие нарушения и местные реакции

    Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

    Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

    Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

    Метаболические и алиментарные расстройства

    Сообщалось о случаях нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированы с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокалиемия - как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

    Сообщение о подозреваемых побочные реакции

    Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

    Срок годности Доцетаксел

    2 года.

    После вскрытия флакона

    Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

    После добавления препарата в раствор для инфузий

    С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

    Условия хранения Доцетаксел

    Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Упаковка

    Доцетаксел 20 мг

    Концентрат для приготовления раствора для и нфузий: 0,5 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.

    Растворитель: 1,8 мл во флаконе из стекла, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.

    1 флакон с концентратом Доцетаксел 20 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

    1 блистер в пачке из картона.

    Доцетаксел 80 мг

    Концентрат для приготовления раствора для и нфузий: 2,0 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.

    Растворитель: 7,1 мл во флаконе из стекла, закупоренной резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль первого вдкриття.

    1 флакон с концентратом Доцетаксел 80 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

    1 блистер в пачке из картона.

    Категория отпуска

    По рецепту.

    Производитель

    МАЙЛАН Лабораториз Лимитед (OTL)

    MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

    Местонахождение производителя

    Плот № 284-Б, Боммасандра Джиган Ссылка Роуд, Индастриал Ареа, Анекал Талука, Бангалор, Карнатака 560105, Индия.

    Участок No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India.

    Заявитель.

    М.Биотек Лтд.

    M.Biotech Ltd.

    Местонахождение заявителя.

    Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания.

    Gladstone House, 77-79 High Street, Eham TW20 9HY, Суррей, Великобритания.

    Дальнейшая информация

    Помните, храните эти и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте Доцетаксел только по назначению врача.

    Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам.

    Внимание: Перевод на русский язык, выполнен редакторской командой Tabletki.info.

    • МАЙЛАН Лабораториз Лимитед (OTL)
    Тип данныхСведения из реестра
    Торговое наименование: Доцетаксел
    Производитель: МАЙЛАН Лабораториз Лимитед (OTL)
    Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг / мл, 1 флакон с концентратом по 0,5 мл (20 мг) в комплекте с 1 флаконом с растворителем по 1,8 мл (этанол, вода для инъекций) в блистере, по 1 блистера в пачке; 1 флакон с концентратом по 2,0 мл (80 мг) в комплекте с 1 флаконом с растворителем 7,1 мл (этанол, вода для инъекций) в блистере, по 1 блистера в пачке из картона
    Регистрационное удостоверение: UA/13197/01/01
    Дата начала: 26.11.2018
    Дата окончания: 26.11.2023
    МНН: Docetaxel
    Условия отпуска: по рецепту
    Состав: 1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг
    Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.
    Код АТХ:L01CD02
    Заявитель: М. БИОТЕК ЛТД
    Страна заявителя: Великобритания
    Адрес заявителя: Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания
    Тип ЛС: Обычный
    ЛС биологического происхождения: Нет
    ЛС растительного происхождения: Да
    Гомеопатическое ЛС: Нет
    Тип МНН: Моно
    Досрочное прекращение Нет
    Код ATХНазвание группы
    LАнтинеопластические и иммуномодулирующие средства
    L01Противоопухолевые препараты
    L01CАлкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения
    L01CDТаксаны
    L01CD02 Доцетаксел