Тасигна капсулы

Тасигна инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Тасигна капсулы 150 мг, 200 мг. Описание и применение Tasigna, аналоги и отзывы. Инструкция Тасигна капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит 165,45 мг Нилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг Нилотиниб безводной основы; или 220,6 мг Нилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 200 мг Нилотиниб безводной основы;

вспомогательные вещества : лактоза, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), для капсул по 150 мг - железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 150 мг - красные непрозрачные капсулы с черным аксиальным надписью «NVR» и «BCR», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.

капсулы по 200 мг - светло-желтые непрозрачные капсулы с красным аксиальным надписью «NVR» и «TKI», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТX L01X E08.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Нилотиниб - мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеинов Bcr-Abl, что действует в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматиниба мутирующих форм Bcr-Abl. В результате такой биохимической активности Нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только Нилотиниб наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличения продолжительности жизни.

Фармакодинамические эффекты.

Нилотиниб влияет немного или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназы, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназнои активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторних киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназного профиль Нилотиниб (фосфорилирования IC50 нМ)

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения Нилотиниб пиковая концентрация достигается в течение 3:00; абсорбция составляет примерно 30%. При применении вместе с пищей максимальная концентрация и площадь под кривой зависимости концентрации Нилотиниб в сыворотке от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличивается на 112% и 82% соответственно. При применении Нилотиниб через 30 минут 2:00 после еды биодоступность Нилотиниб увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция Нилотиниб (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Распределение .

Соотношение Нилотиниб в крови / плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro , составляет примерно 98%.

Метаболизм.

Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен Нилотиниб. Ни один из метаболитов не играется существенной роли в фармакологической активности Нилотиниб. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4, возможно частично - CYP2C8.

Вывод.

После разового применения здоровым добровольцам Нилотиниб, меченого радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94% дозы). Выходной препарат составил 69% дозы.

Воображаемый период полувыведения рассчитывался для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составил около 17 час. Выраженность вариабельности фармакокинетики Нилотиниб у разных пациентов колеблется от умеренной до высокой.

Линейность / нелинейность.

Экспозиция Нилотиниб в равновесном состоянии дозозависимая с менее дозопропорцийним повышением системной экспозиции при дозе, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция Нилотиниб при применении в дозе 400 мг дважды сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) Нилотиниб в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации Нилотиниб течение 12 месяцев были примерно на 15,7% и на 14,8% выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции Нилотиниб при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.

Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции Нилотиниб между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки.

Исследование биодоступности / биоэквивалентности

Доказано, что однократная доза 400 мг Нилотиниб, 2 капсулы по 200 мг, при условии, что содержание каждой капсулы был высыпаний в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентна однократной дозе двух закрытых капсул по 200 мг.

Доклинические данные по безопасности.

Нилотиниб изучали в ходе исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности, фототоксично и канцерогенности (мыши, крысы).

Исследование фармакологической безопасности.

Нилотиниб не влиял на центральную нервную систему или функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали удлинение интервала QT и увеличение продолжительности потенциала действия на модели изолированного сердца кролика под влиянием Нилотиниб. Не наблюдалось влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 недель или в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.

Исследование токсичности повторной дозы.

Исследование токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 недель и на яванских макаках продолжительностью до 9 месяцев обнаружили, что печень является основным целевым органом для токсичности Нилотиниб. Изменения включали повышение активности АЛТ и щелочной фосфатазы, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазию / гипертрофию синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальний фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были оборотными в течение четырехнедельного периода восстановления, а оборачиваемость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при низких уровнях дозировки, при которых наблюдалось влияние на печень, была ниже, чем экспозиция у человека при дозе 800 мг / сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 недель, отмеченные только незначительные изменения в печени. У крыс,

Исследование генотоксичности.

Исследование генотоксичности с использованием бактериальных систем in vitro и систем in vitro и in vivo систем млекопитающих, с применением и без применения метаболической активации, не выявили доказательств мутагенного потенциала Нилотиниб.

Исследования канцерогенности.

Во время 2-летнего исследования канцерогенности у крыс основным органом-мишенью неопухолевых поражений была матка (расширение, сосудистая эктазия, гиперплазия эндотелиальных клеток, воспаление и / или эпителиальная гиперплазия). Признаков канцерогенности при введении Нилотиниб в дозах 5, 15 и 40 мг / кг / д не было. Влияние (по AUC) высокой дозы представлял собой 2-3-кратный влияние на человека в состоянии покоя (800 мг / д Нилотиниб).

Во время 26-недельного исследования канцерогенности у мышей Tg.rasH2, где Нилотиниб вводили в дозах 30, 100 и 300 мг / кг / с, папилломы кожи / карциномы были обнаружены при дозе 300 мг / кг, что представляет собой 30-40-кратный влияние на человека (на основе AUC) в максимальной утвержденной дозе 800 мг / с (что вводится по 400 мг дважды в сутки). Уровень, не вызывает видимых негативных эффектов (по опухолевых поражений кожи), составлял 100 мг / кг / с, что представляет собой примерно от 10-20-кратный влияние на человека в максимальной утвержденной дозе 800 мг / с (что вводится по 400 мг дважды в сутки). Основными органами-мишенями неопухолевых поражений были кожа (эпидермальная гиперплазия), зубы в процессе роста (дегенерация / атрофия эмалевого органа верхних резцов и воспаление десен / одонтогенного эпителия резцов) и тимус (увеличение частоты и / или тяжести снижение уровня лимфоцитов).

Исследование токсического действия на репродуктивную функцию и фертильность.

Нилотиниб ни был тератогенным, но проявлял эмбрио- и фетотоксичность при дозах, также являются токсичными для матери. Повышенная частота случаев потери зародыша в писляимплантацийний период наблюдалась во время исследований фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в ходе исследования эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В ходе исследований эмбриотоксичности наблюдались ембриолетальнисть и влияние на плод (преимущественно снижение массы плода, изменения внутренних органов и скелета) у крыс и повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. В исследованиях до- и послеродового развития у крыс при введении матерям Нилотиниб вызвал снижение массы тела у потомства с соответствующими изменениями физических параметров развития, а также снижение индексов спаривания и фертильности в потомстве.

Влияния на количество / подвижность сперматозоидов или фертильность у самцов и самок крыс, получавших максимальные протестированы дозы, которые примерно в 5 раз превышают рекомендованную дозу для человека, не отмечено.

Исследования на ювенильных животных.

В ходе исследования Нилотиниб вводили с помощью перорального зонда Неполовозрелые крысам начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2, 6 и 20 мг / кг / сут. Помимо стандартных параметров исследования, оценивали основные этапы развития, влияния на ЦНС, спаривания и фертильности. Исходя из снижения массы тела у обоих полов и замедленное развитие крайней плоти у самцов (что может быть связано с уменьшением веса), считается, что у крыс уровень дозы, при котором не наблюдалось побочных эффектов, составил 6 мг / кг / сут. В общем профиль токсичности у неполовозрелых крыс был сопоставим с профилем, который наблюдался у взрослых крыс.

Исследование фототоксично.

Доказано, что Нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя Фототоксические потенциал in vitro . При этом подобных эффектов in vivo не наблюдалось. Таким образом, есть основания полагать, что риск фотосенсибилизации в пациентов, принимающих Нилотиниб, является очень низким.

Клинические характеристики

Тасигна Показания

Капсули по 150 мг:

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.

Капсули по 200 мг:

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.

Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой, в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к Нилотиниб и другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тасигна можно применять по клиническим показаниям в сочетании с гематопоэтических факторами роста, такими как эритропоэтин или колоний-стимулирующий фактор гранулоцитов (G-CFS). При клинической необходимости его можно применять с гидроксисечовиною или анагрелидом.

Нилотиниб преимущественно метаболизируется в печени, и ожидается, что CYP3A4 выступает основным фактором окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для ефлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Итак, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного Нилотиниб могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и / или Pgp.

Препараты, которые могут повышать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови.

Одновременное применение Нилотиниб с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4 вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и / или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов, AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC Нилотиниб - на 18-40%.

Биодоступность Нилотиниб у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Препараты, которые могут снижать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови.

Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышает на 64% максимальной концентрации и сокращает на 80% AUC Нилотиниб. Рифампицин и Нилотиниб не должны применять одновременно.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию Нилотиниб. В случае, если пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.

Нилотиниб свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимости при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышенным, но абсорбция Нилотиниб лишь умеренно снизилась (снижение на 27% максимальной концентрации и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости Тасигна можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.

В ходе проведения исследований у здоровых добровольцев не наблюдали значительных изменений фармакокинетики Нилотиниб, если дозу 400 мг Нилотиниб однократно принимали за 10:00 после фамотидина или 2:00 до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение Н2 блокаторов, последний можно принимать примерно за 10:00 к применению Нилотиниб или через 2:00 после этого.

В ходе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид / магния гидроксид / симетикон) по 2:00 до или после применения дозы 400 мг однократно не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики Нилотиниб. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать примерно за 2:00 до применения Нилотиниб или через 2:00 после этого.

Препараты на системную концентрацию которых может влиять Нилотиниб.

Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro , с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 микро).

В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг Нилотиниб не привел к каким-либо изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении ПВ (PT) и международного нормализованного отношения (INR ). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между Нилотиниб и варфарином менее вероятной при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения Нилотиниб (по крайней мере в течение первых 2 недель).

У пациентов с ХМЛ Нилотиниб, что применялся в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), который применялся внутрь в 2,6 раза и 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. Как результат, экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например определенные ингибиторы ГМГ-СоА редуктазы), может быть повышена при совместном применении с Нилотиниб. При совместном применении с Нилотиниб препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может буди необходимым надлежащий мониторинг и корректировка дозы.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитримицин, галоперидол, метадон и моксифлоксацин) (см. Р. « особенности применения »).

Взаимодействия с пищей

При использовании вместе с пищей абсорбция и биодоступность Нилотиниб повышаются, что приводит к высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Особенности применения

Для дозирования 150 мг.

Миелосупрессия.

Лечение с применением Нилотиниб часто сопровождается тромбоцитопения, нейтропения и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения Нилотиниб или снижением дозы (см. Р. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT.

Полученные данные свидетельствуют о том, что Нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В ходе исследования фазы III по участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, наблюдавшееся в группе Нилотиниб (300 мг дважды в сутки), составляла 6 мс. Ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTсF, что превышает 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии ( torsade de pointes ) не наблюдалось.

В исследовании с участием здоровых добровольцев с экспозицией, сравнимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения QTcF от начального уровня, за исключением плацебо, составило 7 мс (ДИ ± 4 мс). Ни у одного из участников продолжительность QTcF не превышала 450 мс. Кроме того, в ходе исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не обнаружено эпизодов двусторонней желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда Нилотиниб применяют неправильно: одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT и / или с пищей. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.

Для дозирования 200 мг.

Миелосупрессия.

Лечение с применением Нилотиниб часто сопровождается тромбоцитопения, нейтропения и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения Нилотиниб или снижением дозы (см. Р. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT.

Полученные данные свидетельствуют о том, что Нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В ходе исследования фазы III по участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, наблюдавшееся в группе Нилотиниб (300 мг дважды в сутки), составляла 6 мс. Ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTsF, что превышает 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В ходе исследования фазы II во пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении Нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающей 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов). В клинических исследованиях эпизоды двусторонней желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составило 7 мс. (ДИ ± 4 мс). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда Нилотиниб применяют неправильно - вместе с пищей и / или сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT (см. Р. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу.

Для дозирования 150 мг и 200 мг.

Тасигна следует применять с осторожностью пациентам с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинение QT, а именно:

- пациентам с врожденным синдромом пролонгации QT;

- пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;

- тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, приводящие к увеличению QT.

Рекомендуется проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала лечения Тасигна и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия нуждаются в коррекции к назначению Нилотиниб и периодического контроля в течение лечения.

Внезапная смерть.

В ходе клинических исследований получено сообщение о нечастых случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые применяли Тасигна и в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушение реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы ИИИ при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.

Задержка жидкости и отеки.

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот наблюдались нечасто (от 0,1 до 1%) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение веса тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости во время лечения Нилотиниб необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. Р. «Способ применения и дозы» рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Сердечно-сосудистые явления.

Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании Нилотиниб фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в пост-маркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4% и 1,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно), ишемической болезнь сердца (2,2% и 6,1% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1% и 2,2% при применении 300 мг и 400 мг два раза в день , в соответствии). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых явлений, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии Нилотиниб в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. Р. «Способ применения и дозы» рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Реактивация гепатита B.

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная ходом, что приводило к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом лечения Нилотиниб пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении с помощью Нилотиниб, следует тщательно проверять на предмет наличия симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. р. «Побочные реакции»).

Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph + ХМЛ, достигших длительной глубокой молекулярной ответа.

Критерии для прекращения лечения.

Можно судить возможность прекращения лечения для пациентов, которые демонстрируют экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2 / b2a2 или e14a2 / b3a2. У пациентов должны присутствовать типичные транскрипты BCR-ABL, которые позволяют провести количественное определение BCR-ABL, оценку глубины молекулярной ответы и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после отмены Нилотиниб.

Мониторинг пациентов, прекративших лечение.

Частый мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL у пациентов, которые являются подходящими кандидатами для прекращения лечения, должно осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярной ответы, с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS). Необходимо оценивать уровни транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. Р. «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Потеря большой молекулярной ответы (MMR = BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS) у больных ХМЛ, получавших Нилотиниб как терапию первой или второй линии, или подтверждена потеря MR4 (по результатам двух последовательных сеансов измерения с интервалом не менее 4 недели , которые указывают на потерю MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS) у больных ХМЛ, получавших Нилотиниб как терапию второй линии, является основанием для возобновления лечения в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. Во время фазы без лечения возможен молекулярный рецидив, следовательно, долгосрочные результаты пока отсутствуют. Поэтому очень важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов с целью выявления возможной потери ремиссии (см. р. «Способ применения и дозы»). Для пациентов,которые не могут достичь MMR после трех месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена киназы BCR-ABL.

Лабораторные тесты и мониторинг.

Липидный профиль крови.

В исследовании Фазы III, в пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в 1,1% пациентов, получавших 400 мг Нилотиниб дважды в день, установлено повышение уровня холестерина

3-4 степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг Нилотиниб дважды в день, повышение уровня холестерина 3-4 степени не отмечено. Рекомендуется определять профиль липидов до начала терапии Нилотиниб, и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и, по меньшей мере, ежегодно при длительном лечении. При возникновении необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемические средствами), перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и CYP3A4.

Глюкоза крови.

В исследовании фазы III, в пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в 6,9% пациентов, получавших 400 мг Нилотиниб дважды в день, и в группе пациентов (7,2%), получавших 300 мг Нилотиниб дважды в день, установлено повышение уровня глюкозы 3 - 4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии Нилотиниб, во время лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При возникновении необходимости лечения следует применять стандартные схемы лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать назначения Нилотиниб вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию Нилотиниб (см. Р. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если временное прерывание применения Нилотиниб невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT (см. Р. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Применение», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение Нилотиниб с препаратами, являются мощными индукторами CYP3A4 (например фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведет к клинически значимому снижению экспозиции Нилотиниб. Таким образом, для одновременного применения пациентам, которые применяют Тасигна, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. Р. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Влияние пищи.

Пища повышает биодоступность Нилотиниб. Препарат Тасигна нельзя принимать вместе с пищей.

Препарат следует применять через 2:00 после еды. Пищу не следует принимать по крайней мере в течение одного часа после приема. Употребление грейпфрутового сока и пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт.

Нарушение функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Применение разовой дозы Нилотиниб 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии максимальная концентрация Нилотиниб показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. С клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и / или АсАТ, что больше чем в 2,5 раза (или больше чем в

5 раз, при наличии заболевания) превышают верхнюю границу нормы и / или уровнем общего билирубина, больше чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Метаболизм Нилотиниб происходит преимущественно в печени, вследствие этого пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию Нилотиниб. Итак, рекомендуется с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. Р. «Способ применения и дозы » ).

Сывороточная липаза.

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия.

Биодоступность Нилотиниб может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдения состояния таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения Нилотиниб (см. Р. «Побочные реакции » ).

Лактоза.

Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет соответствующих данных по применению Тасигна беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять препарат Тасигна во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Если препарат применяют при беременности, пациентку нужно проинформировать о возможном риске для плода.

Если женщина, которая получает Нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Применение» и «Особенности применения». Данные по беременности у пациенток, которые пытаются достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность запланированная на этапе TFR, пациентка должна быть информирована о возможной необходимости возобновления лечения Нилотиниб во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста . Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении Нилотиниб и в течение двух недель после окончания терапии.

Кормления грудью. Неизвестно, выделяется Нилотиниб в грудное молоко. Исследования на животных показывают, что препарат выводится в молоко. Поскольку риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен, женщинам не следует кормить грудью во время лечения Тасигна и в течение 2 недель после последней дозы.

Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Тасигна не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, которые испытывают головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющих на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются (см. Р. «Побочные реакции » ).

Способ применения Тасигна и дозы

Для дозирования 150 мг.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозировки.

Терапию необходимо продолжать, пока пациент будет получать пользу или к развитию неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу в соответствии с назначением.

Дозировка для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг дважды в сутки.

Для применения дозы 400 мг один раз в сутки (см. «Коррекция дозы» ниже) используют твердые капсулы по 200 мг.

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой, получавших препарат Тасигна как терапию первой линии и достигли длительной глубокой молекулярной ответы (MR4.5).

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой (Ph +), получавших лечение Нилотиниб в дозе 300 мг дважды в сутки в течение не менее 3 лет, в случае глубокой молекулярной ответы в течение не менее одного года непосредственно к прекращению лечения. Отмены Нилотиниб должно быть инициировано врачом, который имеет опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Пациенты, прекративших лечение Нилотиниб, должны проходить дифференциальный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, в дальнейшем - каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должно осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярной ответы по международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты, которые во время фазы без лечения потеряли MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS), но не потеряли MMR (MMR = BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS), должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возвращения уровней BCR-ABL к диапазону от MR4 к MR4.5. Пациенты, у которых равны BCR-ABL варьируются между MMR и MR4 течение не менее 4 последовательных сеансов обследования, могут вернуться к первоначальному графику мониторинга.

Пациенты, потерявшие MMR, должны повторно начать лечение в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. Применение Нилотиниб следует восстановить в дозе 300 мг дважды в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки, если к прекращению терапии пациент получал средство в уменьшенной дозе. Пациенты, которые повторно начали лечение Нилотиниб, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно к возвращению MMR, далее - каждые 12 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Коррекция или модификация дозы

Возможна временная отмена лечения и / или уменьшения дозы Нилотиниб для снижения гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения), которая не связана с самой лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

1 АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

Если возникает клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, лечение следует прекратить. Нужно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение. Если предыдущая доза составляла 300 мг дважды в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг дважды в сутки у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба, и после нормализации состояния возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 400 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать снова повысить дозу до 300 мг дважды в сутки.

При повышении сывороточной липазы до 3-4 степени дозу снижают до 400 мг один раз в сутки или прекращают прием препарата. Уровни сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4-й степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов .

Пациенты пожилого возраста.

Возраст примерно 12% участников клинического исследования составлял 65 лет и больше. Существенных различий по эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте 18 - 65 лет не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Поскольку Нилотиниб и его метаболиты выделяются почками, оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек нет.

Пациенты с нарушением функции печени .

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Считается, что необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью (см. Р. «Особенности применения»).

Пациенты с заболеваниями сердца

С клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например, недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или клинически значимая брадикардия). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с заболеваниями сердца (см. Р. «Особенности применения»).

Во время терапии Нилотиниб было зарегистрировано повышение общего уровня холестерина в сыворотке крови (см. Р. «Особенности применения»). Липидные профили следует определить до начала терапии Нилотиниб, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии Нилотиниб было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. Р. «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии Нилотиниб и контролировать его течение курса лечения.

Способ применения.

Препарат Тасигна следует применять 2 раза в сутки, с интервалом примерно 12:00; препарат не следует принимать во время еды. Твердые капсулы глотают целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2:00 до приема дозы и в течение не менее одного часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое капсул можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт, отличный от яблочного пюре (см. Р. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Для дозирования 200 мг.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозировки.

Терапию необходимо продолжать, пока пациент будет получать пользу или к развитию неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу в соответствии с назначением.

Дозировка для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемая доза составляет:

• 300 мг дважды в сутки для пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе.
• 400 мг дважды в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущих терапий.

Для применения дозы 300 мг дважды в сутки используют твердые капсулы 150 мг.

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой, которые получали Нилотиниб как терапию первой линии и достигли длительной глубокой молекулярной ответы (MR4.5).

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой (Ph +), получавших лечение Нилотиниб в дозе 300 мг дважды в сутки в течение не менее 3 лет, в случае глубокой молекулярной ответы в течение не менее одного года непосредственно к прекращению лечения. Отмены Нилотиниб должно быть инициировано врачом, который имеет опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. Р. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекративших лечение Нилотиниб, должны проходить дифференциальный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, в дальнейшем - каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должно осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярной ответы по международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты, которые во время фазы без лечения потеряли MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS), но не потеряли MMR (MMR = BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS), должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возвращения уровней BCR-ABL к диапазону от MR4 к MR4.5. Пациенты, у которых равны BCR-ABL варьируются между MMR и MR4 течение не менее 4 последовательных сеансов обследования, могут вернуться к первоначальному графику мониторинга.

Пациенты, потерявшие MMR, должны повторно начать лечение в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. Применение Нилотиниб следует восстановить в дозе 300 мг дважды в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки, если к прекращению терапии пациент получал средство в уменьшенной дозе. Пациенты, которые повторно начали лечение Нилотиниб, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно к возвращению MMR, далее - каждые 12 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой, которые достигли длительной глубокой молекулярной ответы (MR 4.5) на фоне терапии Нилотиниб после предшествующей терапии иматинибом.

Следует учесть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосомой (Ph +), получавших лечение Нилотиниб в дозе 300 мг в течение не менее 3 лет, в случае глубокой молекулярной ответы в течение не менее одного года непосредственно к прекращению лечения. Отмены Нилотиниб должно быть инициировано врачом, который имеет опыт в лечении пациентов с ХМЛ (см. Р. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, прекративших лечение Нилотиниб, должны проходить дифференциальный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, в дальнейшем - каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должно осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярной ответы по международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS).

Пациенты с подтвержденной потерей MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤0,01% IS) во время фазы без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недели показали потерю MR4) или потерей основной молекулярной ответы (MMR = BCR-ABL / ABL ≤0,1% IS) имеют возобновить лечение в течение 4 недель с момента сообщения о потере ремиссии. Следует возобновить лечение Нилотиниб в дозе 300 мг или 400 мг дважды в сутки. Пациенты, восстановили лечения Нилотиниб, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возврата основной молекулярной ответы или уровня MR4, далее - каждые 12 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Коррекция или модификация дозы

Может возникнуть необходимость временного прекращения применения Нилотиниб и / или уменьшения дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), которая не связана с самой лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении.

1 АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

Если возникает клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, лечение следует прекратить. Нужно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение. Если предыдущая доза составляла 300 мг дважды в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг дважды в сутки у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба, а после нормализации состояния возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 400 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать вновь увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностирована Рh + ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph + ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматиниба или непереносимостью лечения) дважды в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы . При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям (см. Р. «Особенности применения»).

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз . При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста .

Возраст примерно 12% участников клинических исследований III фазы, которые проводились с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30% участников клинических исследований фазы II, которые проводились с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, составил

65 лет или больше. Существенных различий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. С клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, что более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы.

Поскольку Нилотиниб и его метаболиты выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевания сердца.

С клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. Р. «Особенности применения»).

Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении Нилотиниб (см. Р. «Особенности применения»). Липидные профили следует определить до начала терапии Нилотиниб, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии Нилотиниб было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. Р. «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии Нилотиниб и контролировать его течение курса лечения.

способ применения

Препарат Тасигна следует применять дважды в сутки с интервалом примерно 12:00; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2:00 до приема препарата и в течение не менее одного часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт (см. Р. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены

Передозировка

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренного передозировки Нилотиниб, когда неуточненную количество капсул Нилотиниб принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвота и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявления гепатотоксичности не сообщалось. О результатах случаев сообщено, как о выздоровлении.

В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные эффекты

Дозировка 150 мг.

Данные, приведенные ниже, отражают влияние Нилотиниб во время рандомизированного исследования III фазы с участием 279 пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ в хронической фазе, получавших рекомендованную дозу 300 мг дважды в сутки. Также предоставлена ​​информация по безопасности, полученную в ходе исследования прекращения лечения Нилотиниб у пациентов с ХМЛ, получавших Тасигна как терапию первой линии.

Средняя экспозиция составила 60,5 месяца (от 0,1 до 70,8 месяца).

Частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхних отделах живота. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, астения, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, рвота, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и ≥5%) и были легкой или средней тяжести, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы.

Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (8%). Биохимические побочные реакции включают повышение уровней аланинтрансферазы (24%), гипербилирубинемию (16%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемией (3%) и гипертриглицеридемией (<1%). Плевральные и перикардиальные выпоты независимо от причины наблюдались в 2% и <1% пациентов, получавших препарат Тасигна в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения из различных причине наблюдались у 3% пациентов.

Изменение начального уровня продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия при применении Нилотиниб в рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки составляла 6 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мс. Продление QTcF, что превышает 60 мс, зафиксировано в <1% пациентов. Случаев внезапной смерти или двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось. Снижение от начального уровня средней фракции выброса левого желудочка во время лечения не наблюдалось. Ни в одной из групп не было пациентов с ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением фракции выброса левого желудочка 15% или более.

Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 10% пациентов.

Нежелательные реакции упорядочены по частоте в порядке убывания с использованием такой классификации: очень часто (≥1 / 10) или часто (≥1 / 100, ≤1 / 10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко ( ≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В рамках каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции на препарат, сообщение о которых наиболее частыми в ходе клинических исследований препарата Тасигна.

Негематологические побочные реакции на препарат (за исключением отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщение о полученных крайней мере в отношении 5% пациентов, получавших 300 мг Нилотиниб дважды в сутки во время рандомизированного клинического исследования фазы ИИИ Тасигна, представлены ниже.

Негематологические побочные реакции (≥ 5% всех пациентов) 1)

1) Проценты, представленные в таблице, округлены до целых. Однако проценты с одним десятичным знаком используются для идентификации сроков с частотой не менее 5% и классификации сроков в соответствии с категориями частоты.

В клинических исследованиях фазы ИИИ препарата Тасигна наблюдались ниже перечисленные побочные реакции с частотой менее 5%. Об отклонении лабораторных показателей от нормы также сообщалось как об очень частые явления (³1 / 10), не включены в вышеприведенной таблице. Эти побочные реакции указано в порядке убывания серьезности и разделен на группы по частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), редко (≥1 / 1000 до <1/100), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов во время проведения клинического исследования фазы ИИИ препарата Тасигна (<5% всех пациентов)

Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови у пациентов, участвовавших в исследовании, приведены ниже.

Отклонение лабораторных показателей от нормы 3-4 степени 1)

1) Проценты используются с одним десятичным знаком и округлены для представления в данной таблице.

Прекращение лечения у пациентов с Ph + ХМЛ в хронической фазе, которые достигли длительной глубокой молекулярной ответа.

После отмены Нилотиниб в рамках попытки достичь ремиссии без лечения (TFR) такие симптомы со стороны костно-мышечной системы, как миалгия, боль в конечностях, артралгия, боль в костях, боли в спине и скелетно-мышечная боль, могут возникать чаще, чем к прекращению лечения.

В клиническом исследовании фазы II с участием взрослых пациентов с впервые выявленной Ph + ХМЛ в хронической фазе (N = 190) симптомы со стороны костно-мышечной системы наблюдались в течение года после отмены Нилотиниб в 24,7% против 16,3% в течение предыдущего года лечения Нилотиниб.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация гепатита В

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, приводит к необходимости трансплантации печени или летальных исходов (см. Р. «Особенности применения»).

Послерегистрационный опыт.

Следующие побочные реакции были определены с послерегистрационного опыта применения Нилотиниб путем получения спонтанных сообщений случаев, описанных в литературе, программ расширенного доступа и клинических исследований отличных от глобальных регистрационных клинических исследований. Поскольку эти реакции добровольно полученные из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь влияния Нилотиниб.

Редкие случаи Случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Тасигна.

Сообщение о побочных эффектах, подозреваемых.

Сообщение о побочных эффектах, подозреваемых, после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это дает возможность длительного мониторинга соотношения польза / риск для лекарственного средства. Медицинские работники также должны сообщать о любых подозрениях относительно нежелательных реакций с помощью национальной системы информирования.

Дозировка 200 мг.

Данные, приведенные ниже, отражают влияние препарата Тасигна всего в 737 пациентов во время рандомизированного исследования III фазы, в частности пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ в хронической фазе, получавших рекомендованную дозу 300 мг дважды в сутки (n = 279), и под время открытого многоцентрового исследования II фазы с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью иматиниба в хронической фазе (n = 321) и в ускоренной фазе (ФА) (n = 137), получавших рекомендованную дозу 400 мг дважды в сутки.

У пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе .

Средняя продолжительность экспозиции составила 60,5 месяца (от 0,1 до 70,8 месяца).

Частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхних отделах живота. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, астения, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, рвота, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и ≥5%) и были легкой или средней тяжести, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы.

Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (8%). Биохимические побочные реакции включают повышение уровней аланинтрансферазы (24%), гипербилирубинемию (16%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемией (3%) и гипертриглицеридемией (<1%). Плевральные и перикардиальные выпоты независимо от причины наблюдались в 2% и <1% пациентов соответственно, принимавших Нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения по разным причинам наблюдались у 3% пациентов.

Изменение начального уровня продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия при применении Нилотиниб в рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки составляла 6 мс.

Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мс. Продление QTcF, что превышает 60 мс, зафиксировано в <1% пациентов. Случаев внезапной смерти или двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось. Снижение от начального уровня средней фракции выброса левого желудочка во время лечения не наблюдалось. Ни в одной из групп не было пациентов с ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением фракции выброса левого желудочка 15% или более.

Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 10% пациентов.

Пациенты с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе при наличии резистентности или непереносимости иматиниба

Данные, приведенные ниже, отражают экспозиции Нилотиниб в 458 пациентов в открытом многоцентровом исследовании II фазы, в частности с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе (n = 321) и в фазе акселерации (n = 137), получавших рекомендованную дозу 400 мг дважды в сутки.

Наиболее частыми (> 10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и> 5% ) и были легкой и средней тяжести (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 16% пациентов с хронической фазой и 10% пациентов с ускоренной фазой.

Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, получавших Тасигна, развивались плевральные и перикардиальные выпоты, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Сообщение о желудочно-кишечные кровотечения и о кровоизлияния в ЦНС получены относительно 1% и <1% пациентов соответственно.

Интервал QTcF, превышающей 500 мс, зафиксирован в <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось.

Нежелательные реакции упорядочено по частоте в порядке убывания с использованием такой классификации: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, ≤1 / 10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко ( ≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В рамках каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции на препарат Тасигна, сообщение о которых наиболее частыми в ходе клинических исследований.

В таблице ниже представлены негематологические побочные реакции на препарат (за исключением отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщение о полученных крайней мере в отношении 5% пациентов во время клинических исследований Нилотиниб.

Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований.

Негематологические побочные реакции (≥ 5% всех пациентов) 1)

1) Проценты, представленные в таблице, округлены до целых. Однако, проценты с одним десятичным знаком используются для идентификации сроков с частотой не менее 5% и классификации сроков в соответствии с категориями частоты.

2) Также включает преимущественное срок анорексия.

Представлены в таблице ниже побочные реакции наблюдались у пациентов во время проведения клинических исследований препарата Тасигна, которые являются основой для утвержденных показаний, с частотой возникновения менее 5%. Об отклонении лабораторных показателей от нормы также сообщалось как об очень частые явления (³1 / 10), не включены в вышеприведенной таблице.

Представлены в таблице ниже побочные реакции включены на основе клинической уместности.

Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов при проведении клинических исследований препарата Тасигна (<5% всех пациентов)

Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

Отклонение лабораторных показателей от нормы 3-4 степени 1)

1) Проценты используются с одним десятичным знаком и округлены для представления в данной таблице.

** Данных нет.

Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph + ХМЛ в хронической фазе, которые достигли длительной глубокой молекулярной ответа.

После отмены Нилотиниб в рамках попытки достичь ремиссии без лечения (TFR) такие симптомы со стороны костно-мышечной системы, как миалгия, боль в конечностях, артралгия, боль в костях, боли в спине и скелетно-мышечная боль, могут возникать чаще, чем к прекращению лечения.

В клиническом исследовании фазы II с участием взрослых пациентов с впервые выявленной Ph + ХМЛ в хронической фазе (N = 190) симптомы со стороны костно-мышечной системы наблюдались в течение года после отмены Нилотиниб в 24,7% против 16,3% в течение предыдущего года лечения Нилотиниб.

В клиническом исследовании фазы II с участием взрослых пациентов с Ph + ХМЛ в хронической фазе, которые принимали препарат Тасигна и ранее получали иматиниб (N = 126), симптомы со стороны костно-мышечной системы наблюдались в течение года после прекращения лечения в 42,1% против 14,3% в течение предыдущего года лечения Нилотиниб.

Описание отдельных побочных реакций.

Внезапная смерть.

В ходе клинических исследований Нилотиниб были получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ХМЛ в ускоренной фазе при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.

Реактивация гепатита В.

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, приводит к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Послерегистрационный опыт.

Следующие побочные реакции выявлены на основании спонтанных сообщений литературных данных, программ расширенной оценки и клинических исследований, не входивших в общих регистрационных испытаний. Поскольку об этих реакциях сообщалось для популяций не определенного размера, не всегда возможно реально установить их частоту или причинно-следственная связь с Нилотиниб.

Жидкие реакции: сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, получавших Тасигна.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

После регистрации медицинского продукта важны сообщение о подозреваемых побочные реакции. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза / риск медицинского продукта. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности Тасигна

3 года.

Условия хранения Тасигна

Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 150 мг).

По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке из картона упаковочного. Упаковка календарная. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 200 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.