Тивикей таблетки

Тивикей инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Тивикей таблетки 50 мг. Описание и применение Tivikej, аналоги и отзывы. Инструкция Тивикей таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество : долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия.

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29 / 32, натрия стеарилфумарат, натрия крахмала;

оболочка таблетки: Opadry® ИИ желтый 85F92461.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SV 572» с одной стороны и «50» - с другой стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир.

Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразы, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось ни антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравиру с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами ставудином, абакавиром, Эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавиром, енфувиртидом, маравирок и ралтегравира. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравиру и Адефовир, а рибавирин не производил видимого влияния на действие долутегравиру.

Влияние сыворотки человека

В 100% сыворотке человека была в среднем 75-кратная смена IC (МПК), в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг / мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводило к максимальной изменения чувствительности, равной 4 (диапазон 2-4). Эти мутации НЕ отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. В штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравира, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с привлечением культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипы культур C (n = 2) и A / G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R - в двух культурах. О мутации R263K сообщалось в двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro . Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы ИИИ.

Первичные мутации для ралтегравира / элвитегравира (Q148H / R / K, N155H, Y143R / H / C, E92Q и T66I) не влияли на in vitroчувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира / элвитегравира), добавлялись к этим первичных мутаций в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC <2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5-10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H / R / K) также был подтвержден в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассажи со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не менялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны,

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравира, были проанализированы по чувствительности к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не лечившихся и получали долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48 -96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечения, но которые принимали долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI течение 48 недель (n = 716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось.

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались в 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), избранным исследователем. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V / I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. Выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированы фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L / M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K / A / T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H / K / R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E / Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, которая возникла во время лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). В пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и в 2 из этих 5 зафиксировано мутации, возникшие во время лечения. Мутации, которые возникли во время лечения, или комбинации мутаций: L74I (n = 1),

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипическими резистентностью к ингибиторам интегразы, которую обнаружили при скрининге 30 субъектов. Было обнаружено такие же мутации, возникшие во время лечения, как и в исследовании VIKING-3.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравиру примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавших лечения

Эффективность долутегравиру для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основанный на анализе данных, полученных в течение 96 недель, с двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, которые контролировались по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]) , а также подтверждена данными с 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными с открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравиру в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными первичный конечной точки 48-й недели, полученных из двух 148-недельных рандомизированных многоцентровых, двойных слепых исследований отсутствии меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследование SPRING-2 были рандомизированы 822 взрослые пациенты, которые получили хотя бы одну дозу долутегравиру 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC / 3TC или TDF / FTC. Выходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14% пациентов были женского пола, 15% - представители не европеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и / или С и 2% принадлежали к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравиру 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавиру-ламивудина (DTG + ABC / 3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренза-тенофовир-эмтрицитабина (EFV / TDF / FTC) . Выходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32% - представители не европеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимыми переменными), показано в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм, <50 копий / мл)

* Уравновешенным для исходных факторов стратификации.

† Включает пациентов, изменили ФГ на новый класс препаратов или изменили ФР, не разрешено протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, прекративших лечение до 48 недели в связи с отсутствием или утратой эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копий в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенный средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p <0,001).

Долутегравир на 48-м недели не уступал ралтегравира, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC / 3TC превосходил эфавиренз / TDF / FTC (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса был короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р <0,0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравира (угнетение вируса в 81% против 76% пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток / мм 3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC / 3TC еще превосходил EFV / TDF / FTC (угнетение вируса в 80% против 72%, разница лечения 8,0% (2,3, против 13,8), р = 0,006) с Корректированный средней изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток / мм 3 соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологического подавления: в группе долутегравиру + ABC / 3TC оно составило 71% и был выше, чем в группе EFV / TDF / FTC (63%), разница в лечении составила 8,3 ( 2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без антиретровирусной терапии получили одну дозу или долутегравиру 50 мг один раз в день (n = 242), или дарунавира / ритонавира (DRV / r) 800 мг / 100 мг один раз в день (n = 242), в обоих случаях с введением или ABC / 3TC, или TDF / FTC. В начале средний возраст пациентов составил 34 года, 15% составляли женщины, 28% представители не европеоидной расы, 10% были инфицированы гепатитом В с совместным или отдельным инфекцией гепатита С и 3% принадлежали к классу С по CDC; эти характеристики были похожи в группах лечения. Вирусологический угнетение (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) в группе долутегравиру (90%) была выше супрессии в DRV / r группе (83%) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорции и 95% ДИ составляли 7,1% (0,9, 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе вирологического подавления в группе долутегравиру (80%) был выше, чем в группе DRV / r (68%), разница в лечении [DTG- (DRV + RTV)] составила: 12,4%; 95% ДИ: [4,7, 20,2].

В идентичных 148-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI- 2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъекты, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу по схеме с двумя препаратами, которая включала прием долутегравиру 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу по схеме с тремя препаратами, которая включала прием долутегравиру 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовир / эмтрицитабина (TDF / FTC). В исследование включали субъектов, в которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп / мл до ≤ 500 000 коп / мл. На момент включения в исследование в совместном анализе средний возраст пациентов составил 33 года, среди которых 15% пациентов составляли женщины, 32% - представители не европеоидной расы, в 6% была коинфекция гепатита С и в 9% - 3 стадия заболевания по классификации ЦКЗ. Примерно треть пациентов были инфицированы никак B подтипами ВИЧ; эти характеристики были сходными у групп, получавших разное лечение. На 48-й неделе угнетение виремии (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не менее эффективной, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир / эмтрицитабин (TDF / FTC) , как показано в таблице 2. Результаты сочетанного анализа совпадали с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в пропорции <50 копий / мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе сиюминутного алгоритма) . Скорректированная разница составляла -2.6% (95% ДИ -6.7; 1.5) для GEMINI- 1 и -0.7% (95% ДИ: -4.3, 2.

Таблица 2

Ответ (<50 копий / мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 + 2, обобщенные данные.

a скорректирована с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп / мл по сравнению с> 100000 коп / мл) и число CD4 + клеток (≤ 200 кл / мм 3 сравнению с> 200 кл / мм 3) .

b Подтверждена количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп / мл после предварительно подтвержденной супрессии до <200 коп / мл.

Резистентность, которая возникла во время лечения в ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравиру не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, которая возникла во время лечения, к ферментов классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такую ​​же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших дарунавир / ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырех пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравира; в исследовании SINGLE в шести пациентов с лечением EFV / TDF / FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация.

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравиру в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т.ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Выходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% - представители не европеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и / или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к менее двух классов препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классов препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным выходными переменными), показано в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(Snapshot алгоритм, <50 копий / мл)

‡ уравновешенным для исходных факторов стратификации.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием разногласий в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипическими индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, в которых вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные <10.

В исследовании SAILING на 48 неделе угнетение вирусемии (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл) в группе Тивиком (71%) была статистически больше (p = 0,03) по сравнению с группой ралтегравира (64%).

В статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тивиком в процессе лечения (4/354, 1%), чем в ралтегравира (17/361, 5%) (p = 0,003) (для получения детальной информации см. раздел «Резистентность in vivo »).

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологический реакцию, а также резистентность к ралтегравира и / или элвитегравира на данный момент или в анамнезе , получали Тивиком в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациентов, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 были доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир / элвитегравира был частью неэффективного сейчас режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предыдущего неэффективного лечения в других). Выходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% - не европеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и / или С Средний исходный показатель количества CD4 + Т-лимфоцитов составил 140 клеток / мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ - 14 лет и 56% пациентов принадлежали к классу с по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность в классы препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% - до ≥ 1 NNRTI и 71% - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус. средняя продолжительность предыдущей АРТ - 14 лет и 56% пациентов принадлежали к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность в классы препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% - до ≥ 1 NNRTI и 71% - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус. средняя продолжительность предыдущей АРТ - 14 лет и 56% пациентов принадлежали к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность в классы препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% - до ≥ 1 NNRTI и 71% - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день (первичная конечная точка) составляло 1,4log10 копий / мл (95% ДИ -1,3 - -1,5log10, p <0,001). Реакция была связана с исходным путем мутаций INI, как показано в таблице 4.

Таблица 4

Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL / EVG был частью неэффективного сейчас режима лечения, исследования VIKING 3

* С 98-ми пациентов на RAL / EVG как части настоящего режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки.

a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C / H / R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A / C / S, E138A / K / T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N = 60) (т.е. RAL / EVG не является частью неэффективной сейчас терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий / мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составила 69% (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель - 116/183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot ). При выключении пациентов, прекративших терапию из причин ее неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильное дозирование долутегравиру, применение запрещенных препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (Vо-популяция), соответствующая частота ответа составила 75% (120 / 161, 24-я неделя) и 69% (111/160, 48-я неделя).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена ​​в начале, а особенно - в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечение не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение за исходной резистентностью, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл, алгоритм Snapshot)

1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C / H / R, T66A, E92Q.

3 G140A / C / S, E138A / K / T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4 + T-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку / мм 3 на 24-й неделе и 110 клеток / мм 3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали АРТ с первичной генотипическими резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравиру в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на данный момент лечение в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составил 49 лет, 20% - женщины, 58% - представители не европеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатита В и / или С Средний начальный уровень CD4 + составлял 160 клеток / мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63% были класса по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80% имели ≥ 2 NRTI, 73% - ≥ 1 NNRTI и 67% - ≥ 2 РИ основные мутации; 83% имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий / мл (95% ДИ: 1,5 - -0,8log10 копий / мл, p <0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий / мл (95% ДИ: 1,5 - -0,8log10 копий / мл, p <0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий / мл (95% ДИ: 1,5 - -0,8log10 копий / мл, p <0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий / мл (95% ДИ: 1, 5 - -0,8log10 копий / мл, p <0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективным, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий / мл (95% ДИ: 1, 5 - -0,8log10 копий / мл, p <0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40%) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий / мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) пропорция субъектов с РНК ВИЧ <50 копий / мл на 48-й неделе была 123/186 (66%). Пропорция субъектов с РНК ВИЧ <50 копий / мл была 96/126 (76%) для субъектов без Q148 мутаций, 22/41 (54%) для субъектов с Q148 + 1 вторичными мутациями и 5/19 ( 26%) для субъектов с Q148 + ≥ 2 вторичными мутациями.

дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I / II (P1093 / ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивиком в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая Тивиком (70 мг 35 мг два раза в сутки, n = 1, 50 мг один раз в сутки, n = 5, 35 мг один раз в сутки, n = 6, 25 мг раз в сутки, n = 8, 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравиру аналогичная у здоровых и ВИЧ-инфицированных. Вариабельность ФК долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~ 20 до 40%, а Ct - от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

всасывания

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь со средним Tmax 2-3 часа после приема.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax к 3, 4 и 5:00 с 2:00 в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивиком рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Биодоступность долутегравиру не определялось.

распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99%) с белками плазмы, было установлено на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и сейчас находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем составляла 18 нг / мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронирования ферментом UGT1A1 и незначительно - ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует, преимущественным образом, в плазме; выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53% общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированными препаратом или экскреции с желчью конъюгату глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, введенной перорально, выводится с мочой в виде глюкуронида долутегравиру (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловый углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50> 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир НЕ индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир ни был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

вывод

Период полувыведения долутегравиру составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс из плазмы крови (CL / F) составляет около 1 л / час у пациентов, инфицированных ВИЧ, было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравиру зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь таблетированной лекарственной формы в общем долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику менее чем дозопропорцийним увеличением содержания в плазме при дозировке от 2 до 100 мг однако увеличение концентрации долутегравиру является дозопропорцийним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении в дозе 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамики

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир качестве монотерапии (ING111521). Было показано быструю и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после приема последней дозы в группе, получавшей 50 мг.

особые популяции

дети

Фармакокинетика долутегравиру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза Тивиком 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравиру, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдается у взрослых, которые перорально получали Тивиком в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравиру с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравиру.

Фармакокинетические данные долутегравиру у пациентов в возрасте> 65 лет ограничены.

почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества - это второстепенный путь вывода долутегравиру. Исследования фармакокинетики долутегравиру проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравиру уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекции дозы не считается необходимым для пациентов с почечной недостаточностью. Тивиком не исследовали у пациентов, находящихся на диализе.

печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравиру 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд - Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравиру в плазме крови аналогичной у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравиру в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекции дозы не считается необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивиком не исследовали.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизируются препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизируются препарат, создает существенный клинический влияние на фармакокинетику долутегравиру, отсутствуют. В мета с использованием образцов фармакогеномика, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n = 7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравиру, имели клиренс долутегравиру, на 32% ниже, и AUC на 46% выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n = 41).

Стать

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и III фазы у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравиру.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и III фазы у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравиру.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравиру. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерный тесте у крыс in vivo . Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг / кг / сут, высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC ).

Пероральное применение долутегравиру в дозе до 1000 мг / кг / сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсического воздействия на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравиру в дозе до 1000 мг / кг / сут с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на плод либо не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемой человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество / отсутствие физиологических испражнений / диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечался при дозе 1000 мг / кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемой человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравиру оценивался в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравиру в дозах, которые создают системное воздействие и являются высшими примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая клинически применяется человеку и определена на основе показателя AUC, связывался с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг / кг или мг / м2 является соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, в 15 раз выше, чем эквивалентная доза в человека,

Клинические характеристики

Тивикей Показания

Тивиком показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей старше 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь фампридином (также известным как далфампридин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру (см. Таблицу 6).

Всасывания долутегравиру уменьшается определенными антацидными препаратами (см. Таблицу 6).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам - детектор CYP3A4. На основе иn vivo и иn vitro данных, не ожидается влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок - переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. Таблицу 6).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовир на фармакокинетику ОАТ in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовался in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой «концентрация-время» - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ.

Таблица 6

взаимодействия препаратов

Дети.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная угнетение вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравиру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148 + ≥ 2 от G140A / C / S, E138A / K / T, L74I ( см. раздел «Фармакологические»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая сильный сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ретинит, генерализованные и / или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (согласно наставлений по лечению), если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов следует предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Итак, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравиру. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру (таких как антациды, содержащие магний / алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустованих ингибиторов протеазы), типранавир / ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактатацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл / мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и / или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. Раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудина или подозрения на нее.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста перед применением препарата долутегравир должны пройти тест на беременность. Женщин детородного возраста, принимающих препарат Тивиком, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании наблюдения результатов народжености в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 1683 (0,3%) родов среди матерей, придерживались схемы лечения, содержала долутегравир, с момента оплодотворения, по сравнению с 15 случаями среди 14792 родов (0,1%) у матерей, придерживались схемы лечения, не содержит долутегравиру, с момента оплодотворения (разность распространенности 0.20%; 95% ДИ 0.01-0.59). В этом же исследовании один из новорожденных от матери, принимавшей долутегравир во время беременности, среди 3840 родов (0,03%), имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями с 5952 (0,05%) родов среди матерей, придерживались схемы лечения, не содержит долутегравиру.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 родившихся (0,05-0,1%). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые принимали долутегравир на момент зачатия и на ранней стадии беременности. Через потенциальный риск дефектов нервной трубки связан с долутегравиром, если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравиру и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов воздействия долутегравиру на женщин на втором и третьем триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов. Долутегравир можно применять на втором и третьем триместре беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравиру на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту животных.

Кормления грудью.

Неизвестно, выводится долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали выведение долутегравиру с молоком. У лактирующих крыс, получавших единую дозу 50 мг / кг перорально через 10 дней после родов, долутегравир проявляли в молоке при концентрациях, которые обычно выше, чем в крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравиру на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравиру на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования, которые изучали способность долутегравиру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статус пациента и профиль нежелательных реакций, когда принимается решение о возможности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Тивикей и дозы

Тивиком должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (эфавиренз, невирапин, типранавир / ритонавир или рифампицин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемым).

Рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравиру таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. Раздел «Фармакологические»).

Пропущена доза.

Если пациент пропускает дозу Тивиком, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу нужно принимать в течение следующих 4:00. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4:00, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравиру составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравиру пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что у пациентов пожилого возраста необходима другая доза, чем более молодым взрослым пациентам, отсутствуют (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clсr (клиренс креатинина) <30 мл / мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий фармакокинетики для этой популяции не ожидается (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд - Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд - Пью) таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Тивиком можно применять независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тивиком необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тивиком детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовались. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Тивиком детям, недостаточно.

Передозировка

На сегодня опыт передозировки долутегравиру ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было обнаружено других специфических симптомов или признаков, кроме указанных как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась в отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелый влияние на печень (см. Раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения были тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравиру, указанные по системам организма, классами органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1 / 1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 7

* См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, что составляло 9,96 мкмоль / л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследование фазы ИИИ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С разрешалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) больше, чем в 5 раз. В общем профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и / или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого был отменен лечения гепатита В (см.

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности Тивикей

2 года.

Условия хранения Тивикей

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 90 таблеток, покрытых оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой завинчивающейся и имеет защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Веллком С.А., Испания / Glaxo Wellcome SA, Spain.

Местонахождение производителя

Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, Пол. И все. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.

Glaxo Wellcome SA, Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Бургос, Испания.