Тецентрик концентрат

Тецентрик инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Тецентрик концентрат 1200 мг/20 мл. Описание и применение Tetsentrik, аналоги и отзывы. Инструкция Тецентрик концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумабу;

Вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATH. L01H

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Meханизм действия

Aтезолизумаб является моноклональное антитело, что блокирует лиганд 1 программируемой смерти клеток (PD-L1). Aтезолизумаб является Fc-сконструированным гуманизированным негликозилированные IgG1 каппа-иммуноглобулином, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и / или пухлиноинфильтруючих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевой иммунного ответа в микросреде опухоли.

Связывания PD-L1 с PD-1 и B7.1 рецепторами, которые обнаружены на T-клетках и антигенпрезентуючих клетках, приводит к угнетению цитотоксической T-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработку цитокинов.

Aтезолизумаб связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1, следствием чего является устранение опосредованного PD-L1 / PD-1 подавления иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индукции антителозависимую клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокировки активности PD-L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

клиническая эффективность

Во всех указанных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с применением теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Уротелиальный рак

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом открытом исследовании IMvigor210 (когорта 1) с участием 119 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и ранее или не получавших лечения, или заболевание которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоад " ювантнои или адъювантной химиотерапии.

Медиана продолжительности последующего наблюдения в этом исследовании составила 14,4 месяца.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которые ранее получали лечение

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2), многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии или в которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев лечения платиносодержащих нЕОАДЪЮВАНТНАЯ или адъювантной химиотерапии.

Медиана продолжительности последующего наблюдения в этом исследовании составила 32,9 месяца.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклитинний НМКРЛ, ранее не леченных химиотерапевтическими препаратами

исследование IMpower150

Эффективность препарата Тецентрик® в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1: 1) открытом исследовании IMpower150 с участием пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ.

Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения.

• Группа А: Тецентрик® по 1200 мг паклитаксел по 175 мг / м2 или 200 мг / м2 и карбоплатин AUC 6 мг / мл / мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.
• Группа В: Тецентрик® по 1200 мг, бевацизумаб по 15 мг / кг, паклитаксел по 175 мг / м2 или 200 мг / м2 и карбоплатин AUC 6 мг / мл / мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов .
• Группа С: бевацизумаб по 15 мг / кг, паклитаксел по 175 мг / м2 или 200 мг / м2 и карбоплатин AUC 6 мг / мл / мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.

Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после завершения или отмены химиотерапии на основе препаратов платины, получали:

• Группа А: Тецентрик® по 1200 мг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.
• Группа В: Тецентрик® по 1200 мг и бевацизумаб 15 мг / кг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.
• Группа С: бевацизумаб 15 мг / кг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.

Таблица 3

Результаты эффективности для популяции ITT-WT в исследовании IMpower150

1 На основе результатов промежуточного анализа общей выживаемости.

2 Стратификация по полу, наличием метастазов в печень и статусом экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках и иммунных клетках, инфильтрируют опухоль.

3 На основе стратифицированной логрангового критерия по сравнению с группой C.

4 По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0174 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

5 По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0128 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

6 По оценке независимого контролирующей заведения по критериям RECIST v1.1.

7 По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,006 (двусторонним) для финального анализа выживаемости без прогрессирования.

ДИ - доверительный интервал.

исследование IMpower110

Meтастатичний НМКРЛ, ранее не леченных химиотерапевтическими препаратами с высоким уровнем экспрессии PD-L1

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом, международном рандомизированном, открытом исследовании IMpower110 с участием пациентов с НМКРЛ IV стадии.

Пациенты были рандомизированы (1: 1) получать один из следующих режимов лечения:

• Группа A: Тецентрик® по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Группа B: химиотерапия на основе препаратов платины.

Группа B (химиотерапия на основе препаратов платины, пациенты с неплоскоклитинним НМКРЛ) получала цисплатин (75 мг / м) + пеметрексед (500 мг / м) ИЛИ карбоплатин (AUC

6 мг / мл / мин) + пеметрексед (500 мг / м) в день 1 раз в 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением пеметрекседа 500 мг / м до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Группа B (химиотерапия на основе препаратов платины, пациенты с плоскоклеточным НМКРЛ) получала цисплатин (75 мг / м) в день 1 + гемцитабин (1250 мг / м2) в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла ИЛИ карбоплатин (AUC 5 мг / мл / мин) в день 1 + гемцитабин (1000 мг / м2) в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением лучшего поддерживающего лечения до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower110 у пациентов с НМКРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50% опухолевых клеток или ≥ 10% иммунных клеток) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или АLK

1 На основе промежуточного анализа общей выживаемости. Средний период наблюдения выживаемости пациентов составил 15,7 месяца.

2 стратифицированной по полу и показателем общего состояния по шкале ECOG.

3 На основе стратифицированной логрангового критерия по сравнению с группой A.

4 По сравнению с присвоенным альфа 0,0413 для этого промежуточного анализа.

ДИ - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке.

Ранее леченные метастатическим НМКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1) открытом исследовании (OAК), проводившегося с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после режима терапии на основе препаратов платины.

Результаты по эффективности в исследовании приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности в исследовании OAK

1 Стратификация по экспрессии PD-L1 иммунными клетками, инфильтрируют опухоль, по числу предварительных режимов химиотерапии и гистологической характеристикой.

2 На основе стратифицированной логрангового критерию.

3 сравнению с предварительно присвоенным α = 0,03 для этого анализа.

4 По RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

5 сравнению с присвоенным α = 0,0177 для этого промежуточного анализа на основе 86% информации с применением предельных критериев О'Брайена-Флеминга.

ДИ - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке.

Мелкоклеточный рак легких (ДКРЛ)

Эффективность препарата Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 рандомизированном (1: 1), многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 403 пациентов с ДКРЛ на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ), которые не получали химиотерапию с поводу распространенной стадии заболевания, с общим статусом ECOG 0 или 1. Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения:

• Тецентрик® по 1200 мг и карбоплатин AUC 5 мг / мл / мин в день 1 и eтопозид по 100 мг / м2 внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик® по 1200 мг один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Плацебо и карбоплатин AUC 5 мг / мл / мин в день 1 и этопозид 100 мг / м2 внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением плацебо один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

1 Как определено по оценке исследователя.

2 По критериям RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

3 стратифицированной по полу и общим статусом ECOG.

4 На основе стратифицированной логрангового критерию.

5 сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0193 для этого промежуточного анализа на основе 78% информации с применением предельных критериев О'Брайена - Флеминга.

6 сравнению с присвоенным α = 0,05 для этого анализа.

7 Подтверждена ответ.

ДИ - доверительный интервал.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Эффективность препарата Тецентрик® в сочетании с бевацизумабом изучалась в многоцентровом, международном, открытом рандомизированном исследовании IMbrave150 с участием пациентов с местно распространенной неоперабельной и / или метастатической ГЦК, которые не получали предыдущего системного лечения. Пациенты были рандомизированы (2: 1) получать или препарат Тецентрик® в виде внутривенной инфузии по 1200 мг с последующим введением бевацизумаба 15 мг / кг в тот же день каждые 3 недели, или сорафениб по 400 мг перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование включали пациентов класса А по шкале Чайлд - Пью и 0 или 1 по шкале ECOG, которые не получали предыдущего системного лечения.

Таблица 7

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMbrave150

1 Стратификация по географическим регионом (Азия, за исключением Японии, в других странах мира), МАКРОСОСУДИСТЫХ инвазией и / или вне ее распространением (наличие против отсутствия) и начальным уровнем альфа-фетопротеина (<400 против ≥ 400 нг / мл).

2 На основе стратифицированной двустороннего логрангового критерия, по сравнению с уровнем значимости 0,004 (двусторонний) на основе 161/312 = 52% используемой методом OBF.

3 На основе независимого рентгенологического анализа.

4 На основе двустороннего критерия Кохрана - Мантеля - Хенсель.

5 Подтвержденные ответа.

+ Цензуре показатель.

ДИ - доверительный интервал; mRECIST для ГЦК - модифицированные критерии RECIST для оценки ГЦК; NE - не подлежит оценке; N / A - не применимо; RECIST 1.1 - критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1.

Фармакокинетика.

У пациентов экспозиция атезолизумабу увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг / кг до 20 мг / кг, включая дозу 1200 мг, вводили каждые 3 недели. Клиренс (CV%) составлял 0,20 л / сутки (29%), объем распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л и терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Равновесное состояние достигается через 6-9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недели и каждые 3 недели был 3,3- и 1,9-кратным соответственно. Клиренс атезолизумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением (CV%) от исходного значения примерно 17% (41%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21-89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевое нагрузки, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл / мин / 1,73 м2 ), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВМН и AСT> ВМН или уровень билирубина от> 1 до 1,5 × ВГН и любой уровень AСT), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина> 1,5-

3 × ВГН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG) не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумабу. В исследованиях OAK, IMpower150 (только группа, получала лечения Тецентрик®, бевацизумабом, паклитакселом, карбоплатин) и IMpassion130 (группа пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® и паклитакселом, связанным с белком) и IMbrave150 (Тецентрик® и бевацизумаб ) клиренс атезолизумабу у пациентов, у которых были обнаружены антитела к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, был соответственно на 25%, 18%, 22% и 49% выше по сравнению с клиренсом у пациентов с отрицательным результатом тестирования на указанные антитела .

Влияние тяжелого нарушения функции почек или тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику атезолизумабу неизвестен.

Клинические характеристики

Тецентрик Показания

Уротелиальный рак

Лечение взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой:

• • которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и у которых опухоль экспрессирует PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 5% площади опухоли) или

• • которым не подходит ни одна платиносодержащих химиотерапия независимо от уровня экспрессии PD-L1 опухолью, или

• • в которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточным раком легких

Лечение первой линии в режиме монотерапии взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 50% или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 10% площади опухоли) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение взрослых пациентов с метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препарата Тецентрик® должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, одобрена для НМКРЛ с такими аберрациями.

Мелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ).

гепатоцеллюлярная карцинома

Лечение в комбинации с бевацизумабом пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, которые не получали предварительной системной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Потенциал по взаимодействию атезолизумабу с другими препаратами неизвестен.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумабу с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из кровяного русла в результате катаболизма, не ожидается метаболические взаимодействия атезолизумабу с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

иммуноопосредованных пневмонит

Тецентрик® может вызывать случаи, в том числе летальные, иммуноопосредованных пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующих применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов пневмонита с использованием рентгенологического обследования пациентов с подозрением на развитие пневмонита. При пневмоните степени 2 или высшего следует применять кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг / кг / сут или эквивалент, с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечения Тецентрик® следует отложить или отменить навсегда (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), пневмонит возникал в 2,5% пациентов, включая иммуноопосредованных пневмонит степени 3 (0,6%) , степени 4 (0,1%) и степени 5 (<0,1%). Медиана времени до возникновения пневмонита составила 3,6 месяца (от 3 дней до 20,5 месяца), медиана продолжительности пневмонита составила 1,4 месяца (от 1 дня до 15,1 месяца). Симптомы пневмонита исчезли у 67% пациентов. Пневмонит привел к отмене препарата Тецентрик® в 0,4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 1,5% пациентов, включая 0,8% пациентов,

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных пневмонит возникал в 5,5% пациентов, в том числе 3 4 степени у 1,4% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,2% пациентов, в том числе для 3,1%, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 5 дней (от 1 дня до 98 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

Имуноопосередкований гепатит

Тецентрик® может вызвать патологические изменения показателей функциональных проб печени и иммуноопосредованных гепатит, требующих применения системных кортикостероидов. Сообщалось о летальных случаях. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гепатита во время и после прекращения лечения Тецентрик®, включая клинический биохимический мониторинг. При повышении уровня АЛТ, АСТ и / или общего билирубина степени 2 или более высокого следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечения Тецентрик® следует отложить или отменить навсегда (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик® качестве монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), гепатит возникал у 9% пациентов, в т.ч. степени 3 (2,3%), степени 4 (0,6%) и степени 5 (<0,1%). Медиана времени до возникновения гепатита составила 1,4 месяца (от 1 дня до 25,8 месяца), медиана продолжительности составляла 24 дня (от 1 дня до 13 месяцев). Симптомы гепатита исчезли у 71% пациентов. Гепатит приводил к отмене препарата Тецентрик® в 0,4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 2% пациентов, для 1,3% пациентов было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 3 дня (от 1 дня до 35 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных гепатит возникал у 14% пациентов, в том числе 3-4 степени в 4,1% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,8% пациентов, в том числе для 3,4% пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент), медиана длительности применения 6 дней (от 1 дня до 144 дней), с последующей постепенной отменой ГКС.

иммуноопосредованных колит

Тецентрик® может вызвать иммуноопосредованных колит или диарею, требующих применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов диареи или колита. При возникновении диареи или колита степени 2 или 3 лечения Тецентрик® следует отложить. Если симптомы сохраняются более 5 дней или рецидивируют, следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг / кг / сут преднизона или эквивалента с последующей постепенной отменой кортикостероидов при диарее или колите степени 2. В зависимости от степени тяжести, лечения Тецентрик® следует прервать или отменить навсегда (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), диарея или колит возникали у 20% пациентов, включая случаи степени 3 (1,4%). Медиана времени до возникновения диареи или колита составила 1,5 месяца (от 1 дня до 41 месяца). Симптомы диареи и колита исчезли у 85% пациентов. Диарея или колит привели к отмене препарата Тецентрик® в 0,2% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 1,1% пациентов и для 0,4% пациентов было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 3 дня (от 1 до 11 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных диарея или колит возникали у 29% пациентов, в том числе 3 4 степени у 4,3% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,7% пациентов, в том числе для 2,9% пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 4 дня (от 1 дня до 170 дней), с последующей постепенной отменой ГКС.

иммуноопосредованных эндокринопатии

Тецентрик® может вызвать iмуноопосередковани эндокринопатии, в том числе нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз и гипофизит / недостаточность функции гипофиза.

Со стороны щитовидной железы

Следует контролировать функцию щитовидной железы до начала и периодически во время лечения Тецентрик®. Следует начать заместительную гормональную терапию или консервативное лечение гипертиреоза в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от степени тяжести следует продолжать лечение препаратом Тецентрик® при гипотиреозе и отменить лечение при гипертиреозе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал в 4,6% пациентов и для 3,8% пациентов было необходимо применение гормональной заместительной терапии. Гипертиреоз возникал в 1,6% пациентов. У одного пациента развился острый тиреоидит.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал в 11% пациентов, в том числе 3-4 степени в 0,3% пациентов; и для 8,2% с 2421 пациента было необходимым применение гормональной заместительной терапии. Частота и тяжесть гипертиреоза и тиреоидита были подобными при применении препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Недостаточность надпочечников

Следует наблюдать пациентов относительно возникновения симптомов недостаточности надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг / кг / сут или эквивалентом, с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии, недостаточность надпочечников возникала в 0,4% пациентов, включая степени 3 (<0,1%). Медиана времени до возникновения составила 5,7 месяца (от 3 дней до 19 месяцев). Отсутствует достаточная информация для надлежащей оценки медианы продолжительности недостаточности надпочечников. Симптомы недостаточности надпочечников исчезли у 27% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 0,3% с 2616 пациентов, включая 0,1% пациентов, которым было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент).

Частота и тяжесть недостаточности надпочечников были подобными при применении препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Сахарный диабет 1 типа

Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно проявлений гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Согласно клинических показаний следует начать лечение инсулином. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии, сахарный диабет 1 типа наблюдался в <0,1% пациентов. Одному пациенту было необходимо назначение инсулина.

Частота и тяжесть сахарного диабета были подобными при применении препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

При возникновении гипофизит степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг / кг / сут или его эквивалентом с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии, гипофизит степени 2 возникал в <0,1% пациентов.

Частота и тяжесть гипофизит были подобными при применении препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Другие иммуноопосредованных побочные реакции

Тецентрик® может вызвать тяжелые и летальные иммуноопосредованных побочные реакции, которые могут возникать со стороны любой системы органов. Хотя иммуноопосредованных реакции обычно проявляются во время лечения Тецентрик®, они также могут возникать и после прекращения такой терапии.

При подозрении на иммуноопосредованных побочные реакции степени 2 следует исключить другие причины и начать лечение кортикостероидами в соответствии с клиническими показаниями. При возникновении тяжелых побочных реакций (степень 3 или 4) следует назначить кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг / кг / сут или эквивалент с последующей постепенной отменой преднизона. Следует прервать или отменить навсегда лечения Тецентрик® в зависимости от тяжести реакции (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При возникновении увеита вместе с другими иммуноопосредованных побочными реакциями, следует провести обследование по синдрома Вогта-Коянаги-Гаради, который наблюдался при применении других препаратов этого класса и может потребовать лечения системными ГКС для снижения риска постоянной потери зрения.

Нижеприведенные клинически значимые иммуноопосредованных побочные реакции наблюдались с частотой <1% в 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик® качестве монотерапии, и в 2421 пациента, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, или о них сообщали при применении других препаратов этого класса (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны сердца : миокардит.

Со стороны кожи : буллезный дерматит, пемфигоид, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : панкреатит, включая повышение уровня амилазы или липазы в сыворотке крови.

Общие нарушения : синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарная некротизирующий лимфаденит.

Со стороны крови : aутоимунна гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы : миозит, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы : синдром Гийена-Барре, синдром миастении / миастения гравис, демиелинизация, иммуноопосредованных менингоэнцефалит, асептический менингит, энцефалит, парез лицевого и отводящего нервов, ревматическая полимиалгия, aутоимунна нейропатия и синдром Вогта-Коянаги-Гаради.

Со стороны органов зрения : увеит, ирит.

Со стороны почек : нефротический синдром, нефрит.

Со стороны сосудистой системы : васкулит.

Инфекция

Тецентрик® может вызывать тяжелые инфекции, в том числе с летальным исходом. Следует наблюдать пациентов о симптомах инфекции. При возникновении инфекций степени 3 или более высокого лечения Тецентрик® следует отложить и восстановить только после клинической стабилизации (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик® качестве монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), инфекции возникали у 42% пациентов, включая степени 3 (8,7%), 4 (1, 5%) и 5 ​​(1%). У пациентов с уротелиальною карциномой наиболее распространенными инфекциями степени 3 или более высокого были инфекции мочевых путей, которые наблюдались в 6,5% пациентов. У пациентов с НМКРЛ наиболее распространенной инфекцией степени 3 или более высокого была пневмония, возникала в 3,8% пациентов.

Частота и тяжесть инфекций были подобными при применении препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Iнфузийни реакции

Тецентрик® может вызвать тяжелые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Следует наблюдать пациентов относительно возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение препарата Тецентрик® (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикацию при применении следующих дозах.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали в 1,3% пациентов, включая степени 3 (0,2%).

Частота и тяжесть инфузионных реакций были подобными при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препарата Тецентрик® качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

эмбриофетальной токсичность

Учитывая механизм действия препарата Тецентрик® может оказать вредное воздействие на плод при применении беременным женщинам. Данные по применению препарата Тецентрик® беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что подавление PD-L1 / PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжение плода, который развивается, и к его гибели.

До начала лечения препаратом Тецентрик® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективный метод контрацепции во время лечения Тецентрик® и в течение не менее 5 месяцев после применения последней дозы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Учитывая механизм действия препарата Тецентрик ® может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных по применению препарата Тецентрик ® беременным.

До начала лечения препаратом Тецентрик ® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Тецентрик ® и менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных показали, что подавление путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1 / PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжения развивающегося плода, и его гибели. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Не проводили исследования на животных о влиянии препарата Тецентрик ® на репродуктивную функцию и развитие плода. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию продемонстрировал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1 / PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокировка пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в итоге приводит к повышению частоты потери плода поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик ®во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1 / PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованных нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальный влияние атезолизумабу может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушение нормального иммунного ответа.

кормление грудью

Нет информации о наличии атезолизумабу в грудном молоке человека, а также воздействия на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влияния на лактацию. Хотя IgG человека выводится в грудное молоко, вероятность всасывания и вреда для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик ® следует рекомендовать женщинам кормить грудью во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

фертильность

Учитывая результаты исследований на животных, препарат Tецентрик® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения Тецентрик и дозы

Отбор пациентов для лечения уротелиальнои карциномы и НМКРЛ

Пациентов с ранее нелеченной местно распространенной или метастатической уротелиальною карциномой, которым не подходит терапия цисплатином, следует выбирать для лечения Тецентрик® по результатам определения экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, инфильтрируют опухоль (см. «Клиническая эффективность).

Пациентов с метастатическим НМКРЛ для первой линии лечения Тецентрик® в режиме монотерапии следует выбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках или на иммунных клетках, инфильтрируют опухоль (см. «Клиническая эффективность»).

Рекомендуемая дозировка при уротелиальний карциноме

Рекомендуемая доза Тецентрик® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели, или

• 1200 мг каждые 3 недели, или

• 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно в течение 60 минут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при НМКРЛ

монотерапия

Рекомендуемая доза Тецентрик® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели, или

• 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно в течение 60 минут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Препарат Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Рекомендуемая доза Тецентрик® составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Препарат Тецентрик® следует вводить в химиотерапии и бевацизумаба при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозированию см. в инструкции для медицинского применения для бевацизумаба или химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик®.

После завершения 4-6 циклов лечения паклитакселом и карбоплатином и в случае отмены бевацизумаба рекомендуемая доза Тецентрик® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препарата Тецентрик® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при ДКРЛ

Рекомендуемая доза Тецентрик® составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно при применении в комбинации с карбоплатином и этопозидом к прогрессированию заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Препарат Тецентрик® следует вводить в химиотерапии при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозированию см. в инструкции для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик®.

После завершения 4 циклов лечения карбоплатином и этопозидом рекомендуемая доза Тецентрик® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препарата Тецентрик® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Рекомендуемая дозировка препарата Тецентрик® составляет 1200 мг в виде инфузии в течение 60 минут с последующим введением бевацизумаба в дозе 15 мг / кг в тот же день каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению бевацизумаба.

Если применение бевацизумаба прекращено из-за токсичности, рекомендуемая дозировка препарата Тецентрик® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели, или

• 1680 мг каждые 4 недели

внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

При переносимости первой инфузии препарата Тецентрик® все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Снижение дозы препарата Тецентрик ® не рекомендуется. Рекомендации по модификации дозы приведены в таблице 8.

Taблиця 8

Рекомендации по модификации дозы при возникновении побочных реакций

1 Общие терминологические критерии Национального института рака для побочных реакций (NCI CTCAE), версия 4.0.

предостережение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство на наличие механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые механические включения. Флакон встряхивать.

Приготовление раствора для инфузий :

• выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы

• наберите необходимый объем препарата Тецентрик® из флакона (ов)

• разведите в финальной концентрации 3,2-16,8 мг / мл в инфузионном пакете с поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций

• препарат следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций

• смешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; Не трясите;

• утилизировать использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик®.

Хранение инфузионных растворов

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрик® не введен немедленно, он может храниться:

• при комнатной температуре не более 6:00 с момента его приготовления; это включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 ° C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и ​​время для введения инфузионных растворов;

или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С в течение не более 24 часов с момента приготовления.

Не замораживать. НЕ встряхивать.

введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с или без встроенного фильтра. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенной, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2-0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Препарат Тецентрик® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

С 2481 пациента с уротелиальною карциномой, раком легких и втройне отрицательным раком молочной железы, получавших лечение препаратом Тецентрик® в клинических исследованиях, 45% были в возрасте от 65 лет и 11% были в возрасте от 75 лет. В общем не наблюдалось различий безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами младшего возраста.

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не нужна пациентам в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не нужна пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не нужна пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Нет данных по применению препарата Тецентрик® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик ® детям не установлены.

Передозировка

Информации о передозировке препаратом Тецентрик ® нет.

Побочные эффекты

Нижеприведенные клинически значимые побочные реакции описаны подробнее в разделе «Особенности применения»: иммуноопосредованных пневмонит, иммуноопосредованных гепатит, иммуноопосредованных колит, иммуноопосредованных эндокринопатии, другие иммуноопосредованных побочные реакции, инфекции, инфузионные реакции.

Поскольку клинические исследования проводят в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и эта частота может не отражать частоту, которая наблюдалась на практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата Тецентрик® качестве монотерапии в 2616 пациентов в двух рандомизированных активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и четырех открытых, одногрупових исследованиях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) с участием 524 пациентов с метастатической уротелиальною карциномой, 1636 пациентов с метастатическим НМКРЛ и 456 пациентов с другими разновидностями опухолей. Препарат Тецентрик® вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Среди 2616 пациентов, которым применяли Тецентрик® в режиме монотерапии, 36% получали лечение более 6 месяцев и 20% - более 12 месяцев.

На основе данных, описанных для пациентов, получавших препарат Тецентрик® качестве монотерапии, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20%) пациентов были слабость / aстения (48%), снижение аппетита (25%), тошнота (24%), кашель ( 22%) и одышка (22%).

Кроме того, данные отражают экспозицию препарата Тецентрик® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в 2421 пациента с НМКРЛ (N = 2223) или ДКРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных aктивноконтрольованих исследований, в том числе ИMpower150 и IMpower133. 53% из 2421 пациента получали препарат Тецентрик® течение более 6 месяцев и 29% - получавших препарат Тецентрик® течение более 12 месяцев. В 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) пациентов были слабость / aстения (49%), тошнота (38%), aлопеция (35%) , запор (29%), диарея (28%) и снижение аппетита (27%).

Уротелиальный рак

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия

Безопасность применения препарата Тецентрик® изучалась в исследовании IMvigor 210 (когорта 1), многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 119 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и ранее не получавших лечения или заболевания которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (см. «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности экспозиции составила 15 недель (от 0 до 87 недель).

В пяти пациентов (4,2%), получавших лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалось одно из следующих явлений, что привело к смерти: сепсис, остановка сердца, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность или респираторный дистресс-синдром. У еще одного пациента (0,8%) наблюдался герпетический менингоэнцефалит и прогрессирования заболевания на момент смерти.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острая почечная поражения и почечная недостаточность. Применение препарата Тецентрик® было прекращено в 4,2% пациентов через побочные реакции, среди которых были диарея / колит (1,7%), слабость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8 %).

Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения препарата Тецентрик®, наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, слабость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе , периферические отеки, гипертермия, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии.

В таблицах 9 и 10 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей степени 3-4 соответственно, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® в исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 9

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

1 Включая слабость, астению, вялость и недомогание.

2 Включая отек мошонки, периферийное отек, лимфедему и отек.

3 Включая диарею, колиты, частый стул, аутоиммунный колит.

4 Включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота.

5 Включая снижение аппетита и раннее насыщение.

6 включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезные высыпания, эритематозная сыпь, вызывает зуд, макулярные и папулезные высыпания.

7 включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис.

8 включая кашель и продуктивный кашель.

9 включая одышку и экспираторную одышку.

Таблица 10

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались у ≥ 1% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Ранее леченная местно распространена или метастатическая уротелиальна карцинома

Безопасность применения препарата Тецентрик® изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2) - многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химиотерапии, содержащим препараты платины, или пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины (см. «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик® в дозе 1200 мг каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Медиана продолжительности экспозиции составила 12,3 недели (диапазон от 0,1 до 46 недель).

У трех пациентов (1%), получавших лечение препаратом Тецентрик®, наблюдалась одна из следующих побочных реакций, привела к смерти: сепсис, пневмонит или кишечная непроходимость.

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено в связи с побочными реакциями в 3,2% пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения в 0,6% пациентов.

Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острая почечная поражения, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, боль в животе, сепсис и спутанность сознания.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик®, наблюдались у 27% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных ферментов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит.

В таблицах 11 и 12 приведены резюме побочных реакций и выборочных патологических изменений лабораторных показателей степени 3-4, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® в исследовании IMvigor210 (когорта 2).

Taблиця 11

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Taблиця 12

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались в> 1% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

исследование IMpower110

Безопасность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом, международном рандомизированном, открытом исследовании IMpower110 с участием 549 пациентов с НМКРЛ IV стадии, ранее не получавших химиотерапии, в том числе пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали препарат Тецентрик® по 1200 мг каждые 3 недели (n = 286) или химиотерапию на основе препаратов платины, в состав которой входили карбоплатин или цисплатин в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином (n = 263) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование IMpower110 были включены пациенты, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 1% или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 1% площади опухоли). Медиана продолжительности лечения Тецентрик® составляла 5,

Побочные реакции с летальным исходом возникали в 3,8% пациентов, получавших препарат Тецентрик®; среди них летальные случаи (о которых сообщено как о смерти с невыясненной причине и смерть по неизвестной причине), аспирация, хроническое обструктивное заболевание легких, легочная эмболия, острый инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности, механическая непроходимость кишечника, сепсис, инфаркт головного мозга и окклюзия устройства (каждая реакция возникала у 1 пациента).

Серьезные побочные реакции возникали у 28% пациентов, получавших препарат Тецентрик®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были пневмония (2,8%), хронические обструктивные заболевания легких (2,1%) и пневмонит (2,1%).

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакции у 6% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2 пациентов), которые привели к отмене препарата Тецентрик®, были периферическая нейропатия и пневмонит.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик®, возникали у 26% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями (> 1%) были повышение уровня AЛT (2,1%), повышение уровня AСT (2,1%), пневмонит (2,1%), повышение температуры тела (1,4%), пневмония ( 1,4%) и инфекция верхних дыхательных путей (1,4%).

В таблицах 13 и 14 приведены резюме побочных реакций и отклонений отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower110.

Taблиця 13

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower110

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Taблиця 14

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower110

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований по меньшей мере одного обследования во время клинического испытания IMpower110: Тецентрик® (диапазон: 278-281), химиотерапия на основе препаратов платины (диапазон: 256-260). Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

Повышение уровня креатинина в крови касается только пациентов результатам испытания выше диапазона нормы.

исследование IMpower150

Безопасность лечения Тецентрик® в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапии, получавших лечение препаратом Тецентрик® в дозе 1200 мг вместе с бевацизумабом ( 15 мг / кг), паклитакселом (175 мг / м2 или 200 мг / м2) и карбоплатин (AUC 6 мг / мл / мин) каждые 3 недели максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик® в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг / кг) каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность»). Медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик® составила 8,3 месяца у пациентов,

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших препарат Тецентрик®, и включали: кровохарканье, фебрильной нейтропенией, легочную эмболию, легочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, aспирацийну пневмонию, хронической обструктивной болезнью легких , внутричерепной кровотечение, боль ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2%) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 15% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к отмене препарата Тецентрик®, был пневмонит (1,8%).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения Тецентрик® у 48% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость / астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень AЛT, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 15 и 16 резюмированы побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150.

Taблиця 15

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 15% пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower150

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0

1 Включая периферической нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии, гипостезия, парестезии, дизестезии, полинейропатию.

2 Включая высыпания, пятнисто-папулезная сыпь, медикаментозное высыпания, экзема, астеототичну экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, высыпания с зудом, себорейный дерматит, псориазоформные дерматит.

3 Включая боль в конечностях, костно-мышечная боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, боль в спине, миалгия и боль в костях.

4 Включая диарею, гастроэнтерит, колит, eнтероколит.

5 Данные приведены на основе сроков преимущественного использования, поскольку не проводился системный сбор лабораторных данных о протеинурии.

Tаблиця 16

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower150

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования в ходе исследования: Тецентрик® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337-380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337-382. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1NA - не применимы. В условиях NCI CTCAE не предоставляется определения 3-4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя.

исследование IMpower130

Безопасность препарата Тецентрик® в сочетании с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином оценивалась в исследовании IMpower130 - многоцентровом, международном рандомизированном, открытом исследовании, в котором 473 пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапии, применяли препарат Тецентрик® по 1200 мг и карбоплатин AUC 6 мг / мл / мин внутривенно в день 1 и паклитаксел, связанный с белком, по 100 мг / м2 внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик® по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В 55% пациентовиз тех, кто получал препарат Тецентрик®, продолжительность лечения составляла 6 месяцев или более, а у 3,5% - более одного года.

В 5,3% пациентов, получавших препарат Тецентрик®, возникли летальные побочные реакции, которые включали пневмонию (1,1%), легочную эмболию (0,8%), инфаркт миокарда (0,6%), остановку сердца (0 4%), пневмонiт (0,4%), сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис, аспирацию, респираторный дистресс, остановку сердца и дыхания, желудочковой тахикардии, смерть (без дополнительного уточнения) и цирроз печени (по 0,2% в каждую побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникли у 51% пациентов, получавших препарат Тецентрик®. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были пневмония (6%), диарея (3%), инфекции легких (3%), легочная эмболия (3%), обострение хронического обструктивного заболевания легких (2,5%), одышка (2,3%) и фебрильная нейтропения (1,9%).

Лечение препаратом Тецентрик® было преждевременно прекращено из-за побочных реакций у 13% пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к преждевременному прекращению терапии, были пневмония (0,8%), легочная эмболия (0,8%), слабость (0,6%), одышка (0,6%), пневмонит (0, 6%), нейтропения (0,4%), тошнота (0,4%), почечная недостаточность (0,4%), остановка сердца (0,4%) и септический шок (0,4%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик®, возникли у 62% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были нейтропения, тромбоцитопения, aнемия, диарея, слабость / астения, пневмония, одышка, пневмонит, повышение температуры тела, тошнота, острая почечная недостаточность, рвота, легочная эмболия, aртралгия, iнфузийни реакции, боль в животе, обострение хронического обструктивного заболевания легких, дегидратация и гипокалиемия.

В таблицах 17 и 18 указано резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатин в исследовании IMpower130.

Taблиця 17

Побочные реакции, возникшие у ≥ 20% пациентов с НМКРЛ, которые получали Тецентрик® в исследовании IMpower130

Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 Включает диарею, колит и гастроэнтерит.

2 Включает боль в спине, боль в конечностях, миалгия, мышечно-скелетные боли в груди, боль в костях, боли в шее и мышечно-скелетные дискомфорт.

3 Включая периферической нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии, гипестезия, парестезии, дизестезии, полинейропатию.

4 Включает одышку, одышку при физической нагрузке и хрипы.

5 Включая высыпания, пятнисто-папулезная сыпь, экзему, сыпь с зудом, эритематозное высыпания, дерматит, контактный дерматит, медикаментозное высыпания, себорейный дерматит и макулярной высыпания.

Taблиця 18

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower130

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования в ходе исследования: Тецентрик® вместе с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатин, диапазон 423-467; паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин, диапазон: 218-229. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 NA - не применимо. NCI CTCAE не предусматривает определения степени тяжести 3-4 для этих патологических изменений лабораторных показателей.

Ранее леченные метастатическим НМКРЛ

Безопасность применения препарата Тецентрик® изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиносодержащих химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1 (см. Раздел «Клиническая эффективность») . В общем 609 пациентов получали препарат Тецентрик® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n = 578) 75 мг / м2 каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не были включены пациенты с активным или предыдущим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требовали применения системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46% - в возрасте от 65 лет, 62% - мужского пола, 71% - европеоидной расы, 20% - азиаты, 68% - ранее курили, 16% - курильщики и 63% имели оценку 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составила 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик®, и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались в 1,6% пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечной недостаточности.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 33,5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1%) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 8% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Тецентрик®, были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения Тецентрик® у 25% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боли в спине.

В таблицах 19 и 20 приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались в исследовании OAK.

Taблиця 19

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с НМКРЛ, которые получали Тецентрик ® в исследовании OAK

1 Определение степени за NCI CTCAE версия, 4.0.

2 Включая слабость и астении.

3 Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

4 Включая костно-мышечная боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечная боль в груди, миалгия.

5 Включая высыпания, эритематозное высыпания, генерализованное высыпание, макулопапулезные высыпания, папулезная сыпь, сыпь, с зудом, пустулезные высыпания, пемфигоид.

Taблиця 20

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с НМКРЛ, которые получали Тецентрик ® в исследовании OAK

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения в ходе исследования: Тецентрик® (диапазон: 546-585) и доцетаксел (диапазон: 532-560). Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

Мелкоклеточный рак легких (ДКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик ® в сочетании с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 - рандомизированном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-ДКРЛ получали препарат Тецентрик ® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг / мл / мин в день 1 и этопозид 100 мг / м2 внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик ® по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. раздел « клиническая эффективность »). Из 198 пациентов, получавших препарат Тецентрик ® , 32% получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12% - в течение 12 месяцев или дольше.

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2% пациентов, получавших препарат Тецентрик ® , и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропения и смерть (по одному летальному случае для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов, получавших препарат Тецентрик®. Серьезными побочными реакциями, которые возникали в> 2% пациентов, были пневмония (4,5%), нейтропения (3,5%), фебрильная нейтропения (2,5%) и тромбоцитопения (2,5%).

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакции у 11% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая привела к полной отмены препарата в> 2% пациентов, была инфузионная реакция (2,5%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик®, возникали у 59% пациентов; наиболее распространенными из них (> 1%) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), слабость (4%), iнфузийни реакции (3,5%), пневмония (2%), фебрильная нейтропения (1,5%), повышение уровня AЛT (1,5%) и тошнота (1,5%).

В таблицах 21 и 22 приведено резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших препарат Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Taблиця 21

Побочные реакции, возникавшие в ≥20% пациентов с ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик®, в исследовании IMpower133

1 Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

Taблиця 22

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с ДКРЛ, в исследовании IMpower133

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения в ходе исследования: Тецентрик ® (диапазон: 181-193) плацебо (диапазон: 181-196). Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

1NA - не применимы. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 включены эти патологические изменения лабораторного показателя.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Безопасность препарата Тецентрик® в сочетании с бевацизумабом изучалась в многоцентровом, международном рандомизированном, открытом исследовании IMbrave150 у пациентов с местно распространенным или метастатическим и / или неоперабельной ГЦК, которые не получали предыдущего системного лечения (см. Раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик® по 1200 мг с последующим применением бевацизумаба 15 мг / кг (n = 329) в тот же день каждые 3 недели до потери клинической пользы или развития неприемлемой токсичности или сорафениб по 400 мг (n = 156) перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана длительности применения препарата Тецентрик® составила 7,4 месяца (диапазон: 0-16 месяцев) и бевацизумаба - 6,9 месяца (диапазон: 0-16 месяцев).

Побочные реакции с летальным исходом возникали в 4,6% пациентов, получавших Тецентрик® и бевацизумаб. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из расширенных вен пищевода (1,2%) и инфекции (1,2%). Серьезные побочные реакции возникали у 38% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик® и бевацизумабом. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были желудочно-кишечное кровотечение (7%), инфекции (6%) и повышение температуры тела (2,1%).

Побочные реакции, которые привели к преждевременной отмены препарата Тецентрик®, возникали у 9% пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене препарата Тецентрик®, были кровотечение (1,2%), в том числе желудочно-кишечное, субарахноидальное и легочные кровотечения повышение уровня трансаминаз или билирубина (1,2%); инфузионные реакции / синдром высвобождения цитокинов (0,9%) и аутоиммунный гепатит (0,6%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик®, возникали у 41% пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба; наиболее распространенными (≥ 2%) были отклонения лабораторных показателей функции печени, в том числе повышение уровня трансаминаз, билирубина или щелочной фосфатазы (8%), инфекции (6%), желудочно-кишечные кровотечения (3,6%), тромбоцитопения / уменьшение числа тромбоцитов (3,6%), гипертиреоз (2,7%) и повышение температуры (2,1%).

Iмуноопосередковани побочные реакции, которые требовали системной терапии кортикостероидами, возникали у 12% пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба.

В таблицах 23 и 24 соответственно приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Тецентрик® и бевацизумаб в исследовании IMbrave150.

Taблиця 23

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10% пациентов с ГЦК, которые получали препарат Тецентрик® в исследовании IMbrave150

1 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

2 Включая утомляемость и астению.

Taблиця 24

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMbrave150

Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеется результат теста на начальном уровне и по меньшей мере один результат в ходе исследования: Тецентрик® плюс бевацизумаб (222-323) и сорафениб (90-153).

NA - не применимо.

1Визначення степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Iмуногеннисть

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образование антител существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту выявления антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, в том числе особенности метода, обработка образцов, время отбора образцов, одновременное применение других лекарственных средств и основное заболевание. Учитывая эти причины сравнения частоты выявления антител к атезолизумабу в вышеописанных исследованиях с частотой выявления антител в других исследованиях или для других лекарственных средств может привести к некорректным выводам.

С 565 пациентов с НМКРЛ в исследовании OAK в 30% были получены положительные результаты теста на антитела (АТ) к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Медиана времени до образования АО к лекарственному средству составляла 3 недели. Неизвестно, способны ли эти АО к лекарственному средству связываться с атезолизумабом и нейтрализовать его. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Результаты поисковых анализов показали, что в подгруппе пациентов, у которых были обнаружены АТ к лекарственного средства на неделе 4 (21%; 118/560),

С 275 пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2) в 42% были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 111 пациентов в исследовании IMvigor210 (когорта 1) 48% имели с положительным результатом теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 364 пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик® плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин и были обследованы по АО к лекарственному средству в исследовании IMpower150, 36% (n = 132) имели положительный результат теста на АТ к лекарственного средства в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения, и 83% из этих 132 пациентов имели положительный результат на АО к лекарственному средству до получения второй дозы атезолизумабу. Неизвестно, эти связующие АО к лекарственному средству способны нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста.

Из 434 пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ПНРМЗ) в исследовании IMpassion130 в 13% были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 178 пациентов в подгруппе пациентов с ПНРМЗ с положительным результатом на PD-L1 в исследовании IMpassion130 в 12% пациентов были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Было недостаточное количество пациентов в подгруппе с положительным результатом на PD-L1 с АО к лекарственному средству для того, чтобы определить, АО к лекарственному средству меняют эффективность атезолизумабу. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

С 315 пациентов с ГЦК, которые получали препарат Тецентрик® плюс бевацизумаб и были обследованы по АО к лекарственному средству в исследовании IMbrave150, 28% (n = 88) имели положительный результат теста на АТ к лекарственного средства в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения и в 66% (58/88) из этих 88 пациентов АТ к лекарственного средства были обнаружены до получения третьей дозы Тецентрик®. Неизвестно, эти связующие АО к лекарственному средству способны нейтрализовать атезолизумаб.

У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу по сравнению с пациентами, у которых не были обнаружены АТ к лекарственного средства. Поисковый анализ показал, что в подгруппе пациентов, у которых не были обнаружены АТ к лекарственного средства до 6 недели (20%; 58/288), наблюдалась меньшая эффективность (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами, у которых не были обнаружены АО к лекарственному средству при лечении до 6 недели. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Срок годности Тецентрик

3 года

Условия хранения Тецентрик

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Местонахождение производителя

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.