Линпарза капсулы

Линпарза инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Линпарза капсулы 50 мг. Описание и применение Linparza, аналоги и отзывы. Инструкция Линпарза капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество : олапариб;

1 капсула твердая содержит 50 мг олапариба;

вспомогательные вещества : лаурилмакрогол-32 глицериды, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калия ацетат, шеллак, железа оксид черный (Е172).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы от белого до почти белого цвета, размер 0, маркированные "OLAPARIB 50 mg" и логотипом AstraZeneca, напечатаны черными чернилами.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые лекарственные средства. Олапариб.

Код АТX L01X X46.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб - это мощный ингибитор поле (АДФ-рибозы) полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост некоторых опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.

PARP необходимые для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют Эксцизионная репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER ). Когда олапариб соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечных разрывов ДНК (ДЛР), когда Репликационный вилка встречается с аддуктов PARP-ДНК. В нормальных клетках эффективную репарацию этих ДЛР ДНК обеспечивает гомологична рекомбинационная заглаживание (HRR), для которой нужны функциональные гены BRCA 1 и BRCA2. В случае отсутствия функциональных генов BRCA 1 или BRCA 2 гомологична рекомбинационная заглаживание невозможна для двухцепной разрыва ДНК. Зато активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к росту нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку ДНК в раковых клетках получил повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток.

В моделях недостаточности BRCA in vivo применения олапарибу после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло увеличить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.

Выявление мутаций BRCA

Пациентам можно применять препарат Линпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, нарушает нормальную функцию гена) - герминального или соматическая - в клетках опухоли (по результатам должным валидизованого метода).

клиническая эффективность

Безопасность и эффективность олапарибу как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения двух или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании фазы ИИ (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли к прогрессированию болезни, с отсутствием поддерживающего лечения в 265 пациентов (сто тридцать шестой группе олапарибу, сто двадцать девятой группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, в которых удалось достичь полной (ПВ ) или частичного ответа (ЧО), установленной за Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST),

В исследование включали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность безплатинового периода 6-12 месяцев) или чувствительным (продолжительность безплатинового периода> 12 месяцев) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Пациентки не могли раньше получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизации получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания повторная терапия олапарибом на фоне его применения не назначалась. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет.

Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составила 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2,6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины. Интервал без применения препаратов платины составил> 12 месяцев у 60% и> 6-12 месяцев у 40% пациентов. Ответ на химиотерапию с препаратами платины была полной в 45% и частичной у 55% ​​пациентов. В группах олапарибу и плацебо 6% и 5% пациентов соответственно ранее уже получали бевацизумаб.

Продолжительность лечения в группе олапарибу была длиннее, чем в группе плацебо. В группе олапарибу препарат в течение ≥ 2 лет применяли всего 32 пациента (23,5%), в группе плацебо - 5 пациентов (3,9%). Лечение ≥ 5 лет вообще получали 18 (13,2%) пациентов в группе олапарибу сравнению с 1 (0,8%) пациента в группе плацебо.

Была достигнута главная цель исследования: продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП при применении олапарибу по сравнению с плацебо в общей популяции с отношением рисков (ОР) 0,35 (95% ДИ 0,25-0,49; p <0,00001; медиана 8, 4 месяца для олапарибу по сравнению с 4,8 месяца для плацебо). На момент окончательного анализа ЗВ (дата прекращения сбора данных [DCO] 9 мая 2016) при зрелости данных 79%, ВР олапарибу сравнению с плацебо составило 0,73 (95% ДИ 0,55-0,95; р = 0, 02138 [не соответствует предварительно определенному уровню значимости <0,0095]; медиана 29,8 месяца для олапарибу сравнению с 27,8 месяца для плацебо).

Предварительно запланирован анализ подгрупп по статусу мутации BRCA обнаружил, что в подгруппе пациентов с раком яичников с мутацией BRCA (n = 136, 51,3%) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наибольшей. На момент включения не требовалось подтверждение мутации BRCA 1/2 (в некоторых пациенток статус по мутации BRCA был определен ретроспективно). По пациентов с соматическими BRCA мутациями в опухолях имеющиеся ограниченные данные; у 10 пациенток из группы олапарибу и 10 пациенток из группы плацебо было определено наличие соматической мутации BRCA 1/2 . Для анализа подгрупп стратегия множественных тестов не применялась.

У пациентов с мутацией BRCA(N = 136) наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП, ЧПНТ и ЧДНТ. Медиана улучшение ВБП в группе олапарибу была на 6,9 месяца больше, чем в группе плацебо (ОР = 0,18; 95% ДИ 0,10-0,31; p <0,00001; медиана 11,2 месяца и 4 3 месяца соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам ослепленного радиологической оценки, проведенной в независимой центральной лаборатории. На момент окончательного анализа (DCO 9 мая 2016) период времени от рандомизации до начала первой последующей терапии или летальному исходу (ЧПНТ) в группе олапарибу был на 9,4 месяца дольше, чем в группе плацебо (ОР = 0,33; 95 % ДИ 0,22-0,49; p <0,00001; медиана: 15,6 месяца и 6,2 месяца соответственно). Период времени от рандомизации до начала второй следующей терапии или летальному исходу (ЧДНТ) в группе олапарибу был на 6, 1 месяца дольше, чем в группе плацебо (ОР = 0,43; 95% ДИ 0,29-0,64; p = 0,00003; медиана: 21,4 месяца по сравнению с 15,3 месяца). Для вторичной конечной точки ЗВ, ВР олапарибу сравнению с плацебо составило 0,62 (95% ДИ 0,42-0,93; p = 0,02140; медиана: 34,9 месяца и 30,2 месяца соответственно) (таблица 1) . В группе лечения олапарибом 28,4% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 14,9% пациентов - ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8,1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов - ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией В группе лечения олапарибом 28,4% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 14,9% пациентов - ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8,1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов - ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией В группе лечения олапарибом 28,4% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 14,9% пациентов - ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8,1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов - ≥5 лет. В популяции пациентов с мутациейBRCA частота контроля заболевания недели 24 составляла 57% и 24% в группах олапарибу и плацебо соответственно.

Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами олапарибу и плацебо по оценке пациентами симптомов или качеству жизни, обусловленной состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичников (Ovarian Symptom Index (FOSI) по соответствующим опроснику FACT [функциональной оценки терапии рака ] / Национальной онкологической сети США [NCCN, USA]), показателем результатов исследования (Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичников (Functional Analysis of Cancer Therapy - Ovarian total score [FACT-O total]).

Основные данные об эффективности препарата для популяции пациентов с мутациями BRCA , полученные в исследовании 19 указано в таблице 1.

Таблица 1. Основные данные об эффективности препарата при применении у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутациями BRCA , полученные в исследовании 19.

* Для анализа по подгруппам стратегия множественных тестов не применялась.

aВР - отношение рисков. Значение <1 свидетельствует о преобладании олапарибу. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как лечение, этническое происхождение, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

bПриблизно одна четверть пациентов группы плацебо, которые имели мутацию BRCA (14/62; 22,6%), получили дальнейшее терапию ингибитором PARP.

N - количество событий / количество рандомизированных пациентов; ОС - общая выживаемость, ВБП - выживаемость без прогрессирования заболевания, ДИ - доверительный интервал; DCO - дата прекращения сбора данных; ЧДНТ - время от рандомизации до начала второй следующей терапии или летальному исходу.

В исследовании 19 у 20 пациентов была выявлена соматическая мутация BRCA (наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоциты). Согласно ограниченными данными о таких пациентов с соматической мутацией BRCA ( sBRCA ) в клетках опухоли, зарегистрированное количество случаев прогрессирования заболевания или летального исхода в группе олапарибу была меньше, чем в группе плацебо (таблица 2).

Таблица 2. Обобщенные данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости участников исследования 19 из мутацией sBRCA

дети

Европейское агентство по лекарственным средствам позволила не подавать результаты исследований по применению препарата Линпарза всем подгруппам пациентов детского возраста с карциномой яичников (кроме рабдомиосаркома и герминогенная опухолей) (информацию о применении препарата пациентам детского возраста приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

При применении олапарибу в капсулах в дозе 400 мг дважды в сутки воображаемый клиренс составляет ~ 8,6 л / ч, кажущийся объем распределения ~ 167 л, а конечный период полувыведения - 11,9 часа.

всасывания

После перорального применения олапарибу в форме капсул препарат быстро всасывается максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении выраженной кумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ~ 3-4 суток.

Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (tmax продлевается на 2:00) и незначительно увеличивает степень всасывания олапарибу (AUC возрастает примерно на 20%). Поэтому Линпарзу рекомендуется принимать не менее через 1:00 после еды и воздерживаться от пищи в течение 2:00 после приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

распределение

In vitro связывание с белками при клинически релевантных концентрациях 10 мкг / мл составляет примерно 82%.

In vitro связывание олапарибу с белками плазмы было дозозависимым; связана фракция составляла 91% при концентрации 1 мкг / мл, снижаясь до 82% при 10 мкг / мл и до 70% при 40 мкг / мл. В растворах очищенных белков фракция олапарибу, связанная с альбумином, составляла примерно 56% и не зависела от концентрации олапарибу. По результатам такого же анализа фракция, связанная с альфа-1 кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации 10 мкг / мл с тенденцией к снижению связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что за метаболизм олапарибу отвечает преимущественно CYP3A4 / 5 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После перорального применения 14C-олапарибу пациентам большая часть циркулирующей в плазме радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, обнаруженным в моче и кале (15% и 6% от дозы соответственно). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, в дальнейшем испытывали глюкуроновой или серной конъюгации. В плазме, моче и кале было обнаружено до 20, 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляла <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были соединение пиперазин-3-ол с разомкнутым кольцом и два продукта моноокиснення (~ 10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в испражнениях (6% и 5% радиоактивности, выведенной в соответствии с мочой и калом).

In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на UGT2B7 или CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимое, зависящий от времени угнетающее влияние на любой из этих ферментов CYP. In vitro олапариб ингибировал UGT1A1, однако результаты симуляции на модели PBPK показывают, что это влияние не является клинически значимым. In vitro олапариб является субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однако маловероятно, что это будет иметь клиническую значимость (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные исследований и n vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.

вывод

После приема разовой дозы 14C-олапарибу ~ 86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ~ 44% с мочой и ~ 42% с калом. Подавляющее количество вещества была выведена в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

В популяционных фармакокинетических анализах возраст, масса тела или этническая принадлежность пациентов (включая пациентов европеоидной расы и японцев) не являлись значимыми ковариатамы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) AUC была выше на 24%, а Cmax - на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Коррекция дозы препарата Линпарза пациентам с нарушением функции почек легкой степени не нужна.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл / мин) AUC была выше на 44%, а Cmax - на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуется корректировать дозу препарата Линпарза для лечения пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Данные по применению препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) отсутствуют.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд - Пью) значение AUC было выше на 15%, а Cmax - на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд - П "ю) значение AUC выросло на 8%, а максимальная концентрация снижалась на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы препарата Линпарза не нужна пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Данные по пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют (класс С по Чайлд - Пью).

дети

Исследований фармакокинетики олапарибу у детей не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность

Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенных действие в клетках млекопитающих in vitro . При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образования микроядер в костном мозге. Такая кластогенных активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапарибу и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.

Токсичность при многократном применении

В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в период до 6 месяцев суточные дозы олапарибу переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое воздействие на который сопровождался изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения были обратимыми в течение 4 недель после прекращения введения препарата. У крыс также были отмечены минимальные дегенеративные изменения желудочно-кишечного тракта. Эти изменения возникали при экспозициях препарата, ниже тех, что наблюдаются в клинических условиях. Исследования с использованием клеток красного костного мозга человека показали, что непосредственная экспозиция олапарибу может вызывать токсическое воздействие на клетки костного мозга в анализах ex vivo .

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам к имплантации эмбрионов, несмотря на продление периода эструса у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не наблюдалось. Однако эмбриофетальной выживаемость была несколько снижена.

В исследованиях эмбриофетальной развития на примере крыс при применении олапарибу в дозах, не оказывали значительного токсического воздействия на материнский организм, наблюдалось уменьшение эмбриофетальной выживаемости, снижение массы плода и возникновения пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например анофтальмии, микрофтальм), пороков развития позвоночника / ребер, внутренних органов и скелета.

канцерогенность

Исследований канцерогенности олапарибу не проводили.

Клинические характеристики

Линпарза Показания

Препарат Линпарза назначать в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминального и / или соматической), в которых удалось достичь полной или частичной ответы на химиотерапию с применением препаратов платины.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапарибу в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами, в том числе со средствами, которые вызывают повреждения ДНК, свидетельствуют о потенцирование и продления миелосупрессивной токсичности препарата. Доза препарата Линпарза, рекомендованная в качестве монотерапии, не подходит для применения в комбинации с миелосупрессивными противораковыми лекарственными препаратами.

Комбинации олапарибу с вакцинами или иммуносупрессивными средствами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на олапариб

CYP3A4 / 5 является изоферментами, преимущественно отвечают за метаболический клиренс олапарибу. Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение олапарибу вызывает рост средней Cmax олапарибу на 42% (90% ДИ: 33-52%), а средней AUC - на 170% (90% ДИ: 144-197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза (см. раздел «Особенности применения»). Если необходимо одновременно применить мощные или умеренные ингибиторы CYP3A, дозу Линпарза следует уменьшить. Дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения мощного ингибитора CYP3A или до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) в случае применения умеренного ингибитора CYP3A (см . разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время лечения Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина (известный индуктор СYP3A) показано, что одновременное применение с олапарибом приводит к снижению средней Cmax олапарибу на 71% (90% ДИ: 76-67%), а среднего значения AUC - на 87% (90% ДИ: 89-84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (например фенитоина, рифампицина, рифапентин, карбамазепина, невирапина, фенобарбитала и препаратов зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется ввиду возможно существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренца, рифабутина) на экспозицию олапарибу не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние олапарибу на другие лекарственные средства

Олапариб подавляет СYP3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3A in vivo . Следовательно, необходимо с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узкими терапевтическими пределами (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) в комбинации с олапарибом. Для пациентов, которые одновременно принимают субстраты CYP3A с узкими терапевтическими пределами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP2B6 с высшим вероятностью будет индуцированный клинически значимого объема. Возможна способность олапарибу индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-gp также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции к субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов в случае одновременного применения с олапарибом может снижаться (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

In vitro олапариб ингибирует ефлюксний транспортер Pgp (IC50 = 76 мкмоль), нельзя исключить клинически значимого взаимодействия олапарибу с субстратами Pgp (например с симвастатином, правастатином, дабигатран, дигоксином и колхицином). Для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

In vitro олапариб, как было доказано, является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен вызывать рост экспозиции субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например босентан, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина) и OCT2 (например креатинина сыворотки), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, следует с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статинами.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапарибу в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенная взаимодействие с анастрозолом или летрозолом не отмечено, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапарибу на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не оказывает негативного влияния на фармакокинетику тамоксифена.

Особенности применения

гематологическая токсичность

На фоне применения препарата Линпарза были зарегистрированы случаи гематологической токсичности, выявлены клинически и / или по результатам лабораторных исследований, свидетельствующие об анемии, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопению - обычно легкой или умеренной степени тяжести (1 или 2 по Общими критериями терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть степени тяжести ≤ 1 по СТСАЕ). На начальном этапе рекомендуется сделать общий анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения (см.

В случае гематологической токсичности тяжелой степени или развития зависимости от переливания крови применения Линпарзы следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга и / или цитогенетический анализ крови.

МДС / острый миелоидный лейкоз

Частота случаев МДС / острого миелолейкоза (МДИ / ОМЛ) у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в клинических исследованиях, включая последующее наблюдение по продолжительности выживаемости составляла <1,5% и большинство случаев имели летальный исход. Длительность применения олапарибу пациентам, у которых развился МДС / ОМЛ, колебалась от <6 месяцев до> 2 лет. У всех пациентов имелись факторы, потенциально могли способствовать развитию МДС / ОМЛ; все они уже получали химиотерапию препаратами платины. Многие из них также получали другие средства, которые повреждают ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений полученные по носителей герминативной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы ( gBRCA 1/2). У некоторых пациентов в анамнезе онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Если в период применения Линпарзы подтверждается наличие МДС и / или ОМЛ, рекомендуется прекратить применение препарата Линпарза и предоставить пациенту соответствующее лечение.

пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, в <1,0% пациентов, получавших лечение препаратом Линпарза. В сообщениях не прослеживалось четкой клинической закономерности возникновения пневмонита, и у пациентов присутствовал ряд факторов, способствовавших развитию этого осложнения (онкологические заболевания и / или метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курение в анамнезе и / или предыдущая химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или отклонений на рентгенограмме органов грудной клетки применения Линпарзы следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, нужно прекратить применение Линпарзы и предоставить больному соответствующее лечение.

эмбриофетальной токсичность

Учитывая механизм действия олапарибу (угнетение поле (АДФ-рибозы) полимеразы [PARP]) препарат Линпарза может вредно воздействовать на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальной выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, которые ожидаются при применении рекомендуемой для человека дозы 400 мг дважды в сутки.

Беременность / контрацепция

Препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два вида надежных противозачаточных средств в течение периода терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняют друг друга.

взаимодействия

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если необходимо одновременно применить мощный или умеренный ингибитор CYP3A, дозу Линпарза следует уменьшить (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с препаратом Линпарза мощных или умеренных индукторов CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже принимает препарат Линпарза и требует лечения мощным или умеренным индуктором CYP3А, врач должен учитывать, что эффективность препарата Линпарза в таком случае может быть значительно ниже (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время лечения Линпарза или быть беременными в начале лечения. Прежде чем начинать лечение, всем женщинам репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны применять два надежных методы контрацепции, прежде чем начать терапию препаратом Линпарза, во время лечения и в течение 1 месяца с момента приема последней дозы препарата Линпарза, кроме случаев, когда полное воздержание от половых контактов избран в качестве средства контрацепции (см. Раздел « особенности применения »). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняют друг друга.

Поскольку нельзя исключить, что олапариб способен вызывать снижение экспозиции к субстратов CYP2С9 за счет индукции фермента, эффективность некоторых гормональных контрацептивов может быть ниже в случае одновременного применения с олапарибом. Таким образом, во время лечения следует рассмотреть применение дополнительного негормонального метода контрацепции (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщинам с гормонально типом рака нужно рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

беременность

В исследованиях на животных наблюдался токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные действия и влияние на эмбриофетальной выживаемость, у крыс при системных экспозициях препарата у беременных самок, которые были меньше экспозиции, которые наблюдаются у человека при применении терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данных по применению олапарибу беременным женщинам нет, однако учитывая механизм действия препарата его не следует применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не пользующихся надежными противозачаточными средствами в период лечения и 1 месяца после приема последней дозы Линпарзы (дополнительная информация по контрацепции и тестов на беременность приведена выше).

кормление грудью

Исследований по проникновению олапарибу в грудное молоко животных не проводили. Неизвестно, проникает олапариб или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая фармакологические свойства препарата его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано (см. «Противопоказания»).

фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияния на оплодотворение замечено не было, но наблюдался нежелательное воздействие на эмбриофетальной выживаемость (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. У пациентов, принимающих препарат Линпарза, могут появиться усталость, астения и головокружение. Пациентам, у которых возникают такие симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения Линпарза и дозы

Терапию Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Прежде чем начинать терапию Линпарзою, необходимо обязательно убедиться в наличии у пациента мутации (герминального или в клетках опухоли) гена предрасположенности к раку молочной железы ( BRCA ). Статус мутации BRCA должен быть определен в лаборатории с соответствующим опытом с помощью валидизованого метода (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Генетическую консультацию пациентов с мутациями BRCA следует проводить в соответствии с местными нормами и требованиями.

дозы

Рекомендуемая доза Линпарза составляет 400 мг (8 капсул) дважды в сутки, что соответствует общей суточной дозе 800 мг.

Применение препарата Линпарза следует начинать не позднее чем через 8 недель после завершения последней дозы платиносодержащих химиотерапии.

Применение препарата рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания. Данные о повторной терапии Линпарзою после дальнейшего рецидива отсутствуют (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Важные отличия между дозировкой препарата Линпарза в капсулах и таблетках

Препарат Линпарза в капсулах (50 мг) не должен применяться вместо препарата Линпарза в таблетках (100 мг и 150 мг) с дозировкой с точностью до миллиграмма из-за различий в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому надо соблюдать конкретных рекомендаций по дозировке каждой лекарственной формы.

Пропущенный первый прием дозы

В случае пропуска приема препарата Линпарза следует принять следующую обычную дозу в запланированное время.

Коррекция дозы в случае появления побочных реакций

Лечение нельзя прерывать для коррекции побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия можно уменьшить дозу препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозу рекомендуется снизить до 200 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 400 мг).

Если дозу нужно дальше уменьшить, рекомендуется уменьшить до 100 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг).

Корректировка дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, поэтому следует рассмотреть применение альтернативных средств. Если необходимо одновременно применить мощный ингибитор CYP3А , дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 300 мг). Если необходимо одновременно использовать умеренный ингибитор CYP3А, дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Рекомендуемая доза Линпарза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 31-50 мл / мин) составляет 300 мг дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 600 мг) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат Линпарза можно применять пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) без коррекции дозы.

Препарат Линпарза не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл / мин), поскольку безопасность и фармакокинетика препарата не исследовались в этих пациентов. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, только если польза от такого лечения превышает потенциальный риск; пациент нуждается в тщательном мониторинге функции почек и побочных реакций.

Нарушение функции печени

Препарат Линпарза можно применять пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или В по Чайлд - Пью) без коррекции дозы (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Препарат Линпарза не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд - Пью), поскольку безопасность и фармакокинетику препарата у таких пациентов не изучали.

Пациенты неевропеоиднои расы

Клинические данные по применению препарата пациентам неевропеоиднои расы ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

способ применения

Препарат предназначен для перорального применения.

Поскольку пища влияет на всасывание олапарибу, препарат следует принимать минимум через 1:00 после еды после приема желательно воздерживаться от пищи в течение 2:00.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подросткам не изучали.

Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы передозировки не установлены и специального лечения в случае передозировки препаратом Линпарза не существует. В случае передозировки следует принять общих поддерживающих мер и начать симптоматическое лечение пациента.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности.

На фоне монотерапии препаратом Линпарза обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции (1-го или 2-й степени за СТСАЕ), которые не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии препаратом Линпарза (≥ 10% пациентов), были тошнота, усталость (включая астенией), рвота, анемия, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, диспепсия, нейтропения, головокружение и лейкопения.

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Профиль безопасности основывается на объединенных данных 1525 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение препаратом Линпарза, что применялся в качестве монотерапии, в соответствии с показания в рекомендованной дозе.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии препаратом Линпарза, где экспозиция пациентов известна. Реакции указано по классам систем органов MedDRA в терминах, которым отдается предпочтение. В каждом классе системы органов побочные реакции, которые указаны сроками преимущественного использования, расположенные в порядке убывания частоты, а затем в порядке убывания тяжести. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3. Перечень побочных реакций

aАнемия включая сроки преимущественного использования: анемия, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов, эритропения и снижение гематокрита; нейтропения включая сроки преимущественного использования: нейтропения, гранулоцитопения, уменьшение количеству гранулоцитов и уменьшение количеству нейтрофилов, фебрильная нейтропения, инфекция на фоне нейтропении и сепсис на фоне нейтропении; тромбоцитопения включая сроки преимущественного использования: тромбоцитопения, уменьшение количеству тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов; лейкопения включая сроки преимущественного использования: лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов лимфопения включая сроки преимущественного использования: лимфопения, снижение уровня лимфоцитов и снижение процента лимфоцитов; кашель включая сроки преимущественного использования: кашель и продуктивный кашель; сыпь включая сроки преимущественного использования: сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, сыпь с зудом, эксфолиативный сыпь и генерализованная эритема гиперчувствительность включая сроки преимущественного использования: гиперчувствительность и чувствительность к препарату дерматит включая сроки преимущественного использования дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит.

Описание отдельных побочных реакций

гематологическая токсичность

Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно невысокой степени (степень 1 или 2 по СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести 3 и выше. Среди нежелательных реакций со степенью тяжести ≥3 за CTCAE, о которых сообщали в клинических исследованиях, наиболее частой была анемия. Медиана времени до первого проявления анемии составляла примерно 4 недели (примерно 7 недель для событий со степенью тяжести ≥ 3 за CTCAE). Корректирующие мероприятия при анемии включали прерывания применения, снижение дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы») и в случае целесообразности - гемотрансфузии. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8% (со степенью тяжести ≥3 за CTCAE - 7,4%), частота прерывания применения, снижение дозы и отмены препарата в связи с анемией составляла 2,9%, 5,1 % и 0% соответственно; 16,2% пациентов, которые получали олапариб, требовали проведения в течение лечения одной и более гемотрансфузий. Продемонстрирована наличие взаимосвязи экспозиция-ответ между олапарибом и случаями снижение уровня гемоглобина. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2 за CTCAE для гемоглобина составляла 20%, абсолютного количества нейтрофилов - 15%, тромбоцитов - 5%, лимфоцитов - 30% и лейкоцитов - 20% ( все% величины аппроксимированы).

Частота случаев увеличение среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения к превышению уровня ВМН составляла примерно 55%. После прекращения лечения показатели возвращались к норме без явных клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения, которые могут потребовать прерывания терапии, снижение дозы и / или применения дополнительных лекарственных средств (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Другие данные лабораторных исследований

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2 за CTCAE для креатинина крови составляла примерно 15%. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным во времени, а после прекращения лечения значение возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. В 90% пациентов начальные показатели креатинина отвечали степени тяжести 0 за СТСАЕ, в 10% - степени тяжести 1 по СТСАЕ.

Тошнота и рвота

О тошноте сообщали обычно очень рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первого месяца лечения Линпарза. О рвота сообщали рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первых двух месяцев лечения Линпарза. По тошноты и рвоты сообщали, что у большинства пациентов они интермиттирующий характер и их можно скорректировать прерыванием применения препарата, снижением его дозы и / или терапией антиэметическими средствами. Профилактическое применение антиэметическими терапии не обязательно.

дети

Исследований при участии пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов

Данные о безопасности применения препарата пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) и неевропеоиднои расы ограничены.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности Линпарза

2 года.

Условия хранения Линпарза

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство можно хранить до 3-x месяцев при температуре ниже 30 ° С и его необходимо утилизировать после окончания этого периода.

Упаковка

По 112 капсул твердых во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми и контролем первого вскрытия; по 4 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя

Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.