Каржест порошок

Каржест инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Каржест порошок 100 мг, 500 мг. Описание и применение Karzhest, аналоги и отзывы. Инструкция Каржест порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа натрия).

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATXL01B А04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством. Исследования in vitroпродемонстрировали, что пеметрексед выступает антифолатним средством разнонаправленного действия, подавляя тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид- рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзалежнимы биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo, необходимые для репликации клеток. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед трансформируется в полиглютаматни формы с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы даже более сильными ингибиторами TS и GARFT, чем пеметрексед. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, чем исходный препарат, что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках. Данные свидетельствуют, что надекспресия тимидилатсинтазы (TS) коррелирует с пониженной чувствительностью к пеметрекседа в линий клеток, устойчивых к антифолатив. Результаты исследования образцов пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые ранее не проходили курс химиотерапии, показали снижение уровня экспрессии TS при аденокарциноме сравнению с опухолями плоскоклитинпои карциномы. Эти данные указывают на то, что пеметрексед может иметь большую эффективность для пациентов с аденокарциномой, по сравнению с гистологией плоскоклеточной карциномы. что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках. Данные свидетельствуют, что надекспресия тимидилатсинтазы (TS) коррелирует с пониженной чувствительностью к пеметрекседа в линий клеток, устойчивых к антифолатив. Результаты исследования образцов пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые ранее не проходили курс химиотерапии, показали снижение уровня экспрессии TS при аденокарциноме сравнению с опухолями плоскоклитинпои карциномы. Эти данные указывают на то, что пеметрексед может иметь большую эффективность для пациентов с аденокарциномой, по сравнению с гистологией плоскоклеточной карциномы. что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках. Данные свидетельствуют, что надекспресия тимидилатсинтазы (TS) коррелирует с пониженной чувствительностью к пеметрекседа в линий клеток, устойчивых к антифолатив. Результаты исследования образцов пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые ранее не проходили курс химиотерапии, показали снижение уровня экспрессии TS при аденокарциноме сравнению с опухолями плоскоклитинпои карциномы. Эти данные указывают на то, что пеметрексед может иметь большую эффективность для пациентов с аденокарциномой, по сравнению с гистологией плоскоклеточной карциномы. ранее не проходили курс химиотерапии, показали снижение уровня экспрессии TS при аденокарциноме сравнению с опухолями плоскоклитинпои карциномы. Эти данные указывают на то, что пеметрексед может иметь большую эффективность для пациентов с аденокарциномой, по сравнению с гистологией плоскоклеточной карциномы. ранее не проходили курс химиотерапии, показали снижение уровня экспрессии TS при аденокарциноме сравнению с опухолями плоскоклитинпои карциномы. Эти данные указывают на то, что пеметрексед может иметь большую эффективность для пациентов с аденокарциномой, по сравнению с гистологией плоскоклеточной карциномы.

Опыты in vitro с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика

абсорбция

Пеметрексед предназначен только для внутривенного введения.

распределение

Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, шо равна 9 л / м2. Исследования in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание препарата.

метаболизм

Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизма.

вывод

70-90% введенной дозы пеметрекседа выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТЗ (транспортер органических анионов). Общий клиренс пеметрекседа составляет 92 мл / мин, а период полувыведения - 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл / мин). Общий системный влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения. Фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось связи между возрастом и фармакокинетикой пеметрекседа

в диапазоне возраста от 26 до 80 лет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не наблюдалось связи между уровнями АсАт (SGOT), АлАТ (SGPT), общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения») в отдельности не изучали.

Пациенты с почечной недостаточностью

С фармакокинетического анализа пациентов с нарушением функции почек известно, что общий клиренс и почечный клиренс пеметрекседа снижаются с уменьшением функции почек. В среднем, у пациентов с клиренсом креатинина 45 мл / мин общий системный влияние пеметрекседа (AUC) на 56% больше по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина 90 мл / мин. (См. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Каржест Показания

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов, ранее не получавших химиотерапевтического лечения, со злокачественной неоперабельной мезотелиомы плевры.

Немелкоклеточным раком легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания сразу после предыдущей химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пеметрекседа или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Период кормления грудью.
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности

Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми препаратами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор псметрекседу попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистые оболочки, следует тщательно промииты водой. Пеметрексед не имеет кожно-нарывных свойств. Не существует специфического антидота при экстравазации (выхода препарата в внесосудистое пространство) пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев экстравазации пеметрекседа, которые не были отнесены наблюдателями до серьезных. Оказывать помощь в случае экстравазации препарата следует в соответствии с локальными стандартов медицинского учреждения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и и канальцевой секреции. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТЗ (транспортер органических анионов) почки. Исследования in vitro также указывают на родство пеметрекседа с ОАТ4, однако роль ОАТ4 в выведении молекул почками еще не полностью известна. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов. Петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) и / или веществ, которые выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Пеметрексед подвергнется незначительной метаболизма в печени. Результаты исследований in vitro с микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Применение пеметрекседа не влияет на общий клиренс платины.

Хотя у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) НПВС в умеренных дозах могут быть сопутствующее применены вместе с псметрекседом, почечный клиренс уменьшался на 16% при применении ибупрофена сопутствующее с псметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нормальной функцией почек высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен> 1600 мг / сут) и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г / сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты с псметрекседом пациентам с нормальной функцией почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с НПВП (например ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой). Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует избегать применения НПВП с коротким периодом полураспада в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после применения.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с НПВП, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно мислосупресии и желудочно-кишечного токсичности.

Взаимодействия, присущие всем Цитотоксины.

-За повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянта терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и вероятность взаимодействия между псроральнимы антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализовапои вакцинной болезни (см. Раздел «Противопоказания»).

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано) - из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (например, вакцина против полиомиелита).

Особенности применения

Пеметрексед следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами. Надлежащее управление осложнениями возможно лишь при наличии соответствующего диагностического и лечебного оборудования.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде анемии, нейтропении, тромбоцитопении, или панцитопении. (см. раздел «Побочные реакции»), Миелосупрессия, как правило, является дозолимитирующим токсичностью. Во время лечения у пациентов следует контролировать миелосупрессии, а пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов (ANC) до значения> 1,5 х 109 / л, а число тромбоцитов до значения> 100 х109 / л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях: минимальное значение абсолютного количества нейтрофилов (ANC), количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности, наблюдались в предыдущем цикле лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, получающим терапию пеметрекседом, следует рекомендовать прием фолиевой кислоты и витамина В12 с пеметрекседом с профилактической целью, для уменьшения связанной с терапией токсичности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании мезотелиомы сообщалось о меньшей общую токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В12.

Тяжелые почечные расстройства, в частности острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в частности обезвоживания, артериальную гипертензию или диабет. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях несахарного почечного диабета и некроза почечных канальцев как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Большинство из этих случаев исчезали после отмены пеметрекседа. По состоянию пациентов следует внимательно наблюдать на предмет возможного развития острого тубулярного некроза или нарушение функции почек, признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия).

Наблюдались случаи тяжелого обезвоживания, связанного с желудочно-кишечным токсичностью при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациентам следует назначать адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.

Серьезные сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения, редко наблюдались во время клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими препаратами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие сердечно-сосудистые факторы риска.

В большинстве онкобольных пациентов наблюдается угнетение функции иммунной системы. Поэтому совместное применение живых ослабленных вакцин не рекомендуется.

Случаи лучевого пневмонита регистрировались у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно уделяться особое внимание и им надо с особой осторожностью использовать другие радиосенсибилизуючи препараты. Сообщалось о случаях местных воспалительных реакций предварительно облученных участков у пациентов, получавших лучевую терапию по недели или года раньше.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничен. Поэтому не следует применять пеметрексед пациентам с клиренсом креатинина <45 мл / мин (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с НПВП, такими, как ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г / сут) за два дня до применения, в день применения и 2 дня после применения пеметрекседа).

Пациенты с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, для которых приемлема терапия пеметрекседом, одновременное применение НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить как минимум за 5 дней до применения, в день применения, и 2 дня после применения пеметрекседа (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пеметрексед подвергнется незначительной метаболизма в печени. Влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в> 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансферазы в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в> 5 раз от верхней границы нормы ( имеются метастазы в печени), по отдельности не изучали.

Со стороны кожи наблюдались у пациентов, предварительно не получали терапию кортикостероидами. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и степень тяжести кожных реакций (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Большинство побочных эффектов, связанных с лечением пеметрекседом в клинических исследованиях, были обратными.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. Перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Генотоксичность

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Поло зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов.

фертильность

Пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, поэтому мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения пеметрекседом.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Исследования для оценки канцерогенного потенциала пеметрекседа не проводились.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Применение в период беременности или кормления грудью

контрацепция

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

беременность

Не следует применять пеметрексед в период беременности из-за потенциальной опасности для плода. Применение пеметрекседа в период беременности может вызвать серьезные врожденные дефекты. В исследованиях на животных пеметрексед обнаружил тератогенным действием (включая расщепление тканей неба), также наблюдались другие токсические эффекты на эмбриофетальной развитие (эмбриофетальной гибель, снижение веса плода и неполная оссификация).

кормление грудью

Неизвестно, проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому во время лечения пеметрекседом следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось никаких исследований способности пеметрекседа влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость. Поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения Каржест и дозы

Пеметрексед следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации пеметрекседа с цисплатином:

Рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 ППТ в виде инфузии, вводится в течение 2:00, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию и надлежащую гидратацию до и / или после введения цисплатина. Подробные рекомендации по дозировке цисплатина - см. инструкцию по применению цисплатина.

Применение в качестве монотерапии:

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, что вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в день (см. Раздел «Особенности применения»).

Для уменьшения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить перорально низкие дозы препаратов фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350 - 1000 мкг), ежедневно. В течение 7-дневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 (1000 мкг) внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина Вы можно проводить в день введения пеметрекседа.

Лабораторный контроль и рекомендации по коррекции дозы

мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированными значениями лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек.

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять> 1,5 х 109 / л, а тромбоцитов -> 100 х 109 / л перед проведением любого цикла химиотерапии.

КК должно быть> 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АлАт и АсАт до 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Рекомендации по коррекции дозы

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться минимальных значений гематологических показателей или па максимальной негематологических токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3. соответствующие применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1; Модификация дозы пеметрекседа (моногераиия или комбинированная терапия) и цисплатина. гематологическая токсичность

* Критерии по версии общих критериев токсичности (СКТ) Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения> СКТ 2-й степени

* АКН - абсолютное количество нейтрофилов

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности)> 3 степени, лечение пеметрскседом следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2; Модификация дозы пеметрекседа (монотерапия или комбинированная терапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a, b .

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998);

b Кроме нейротоксичность.

Рекомендуемая модификация дозы пемстрекседу и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапию псмегрекседом следует прекратить.

Таблица 3: Модификация дозы пемстрекседу (моиотерапия или комбинированная терапия) и цисплатина. нейротоксичность

* Общие критерии токсичности Национального института рака США, (СТС v 2.0; NCI 1998)

Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-го или 4-й степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов.

дети

Отсутствуют релевантные данные по применению пемстрекседу в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В процессе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной для рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин, не рекомендуется [при использовании стандартной формулы Кокрофта- Голта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA].

метод применения

Предостережение по приготовлению раствора и применения пеметрекседа изложенные в разделе «Особые меры безопасности». Пеметрексед следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по восстановлению, растворения и разведения препарата, рекомендации по приготовлению раствора для инфузий приведены ниже.

1. Следует соблюдать правила асептики при растворении и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа ". Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Перед введением растворить содержимое флакона 100 мг с помощью 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

Содержимое флакона 500 мг растворить в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. pH полученного раствора составляет 6,6-7,8. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

Осторожно встряхнуть каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным, без посторонних частиц, цвет от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета, не влияет на качество препарата.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для введения следует проверять визуально для выявления посторонних частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для одноразового индивидуального использования.

Растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для инфузии рекомендуется только 0,9% раствором натрия хлорида. Пеметрексед физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в частности с раствором Рингера и лактатом Рингера. Совместимость пеметрекседа с другими препаратами и растворителями не исследовались, поэтому его не рекомендуется смешивать с любым другим препаратом.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий в течение 24 часов после приготовления при условии хранения при температуре не выше 25 ° С. Однако, поскольку пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, с целью уменьшения антимикробного риска, приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с утвержденными требованиями медицинского учреждения.

Дети

Пеметрексед не рекомендуется для применения у пациентов моложе 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата у этой группы больных не установлена.

Передозировка

Сообщалось о таких симптомах передозировки пеметрекседа, как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и / или мукозит. В случае подозрения на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, назначить соответствующие анализы, в частности развернутый анализ крови и назначить симптоматическую терапию при необходимости. Во время лечения передозировки пеметрекседа следует рассмотреть возможность применения фолината кальция / фолиевой кислоты или тимидина.

Побочные эффекты

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечное токсичность, что проявляется как анорсксия, тошнота , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию / сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивепса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пеметрекседа качестве монотерапии (НМРЛ):

В Таблице 4 указано частоту7 и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина Виг, а также пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, и все они получали химиотерапию.

Очень часто> 10%; Часто:> 5% и <10% (в таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как быть связано с пеметрекседом).

Клинически значимая токсичность по общим критериям токсичности (СКТ), которая наблюдалась в> 1% и <5% пациентов, рандомизированных .пути для терапии пеметрекседом, включала сенсорную и моторную нейропатию, боль в животе, повышение уровня креатинина, фебрильной нейтропенией, инфекцию без нейтропении, аллергические реакции / гиперчувствительность и мультиформную эритема.

Клинически значимая, согласно компьютерной техники, токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включала наджелудочковые аритмии. Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-го и 4-й степени были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении и повышение уровня аланинаминотрансферазы. Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предшествующую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или исходными отклонениями печеночных тестов.

Комбинация с цисплатином (ЗМП):

В Таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у пациентов с мезотелиомы, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, и пациентов с мезотелиомы, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обеих группах лечения пациенты, которые не получали химиотерапии, получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Очень часто> 10%; Часто:> 5% и <10% (в таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как быть связано с пеметрекседом и цисплатином).

Клинически значимая токсичность, согласно компьютерной техники, которая наблюдалась в> 1% и <5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ (SGOT), повышение АлАТ (SGPT) и ГГТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, боль за грудиной, лихорадку и крапивницу.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включала аритмию и двигательную нейропатии.

Комбинация с цисплатином (НМРЛ):

В Таблице 6 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые считались возможно связанными с препаратом исследования, и которые наблюдались у пациентов с НМРЛ, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. Все пациенты получали лечение препаратом исследования в качестве терапии первой линии при местнораспространенного или метастатическом НМРЛ, и все пациенты в обеих группах лечения получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6.

* Р-значение <0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед / цисплатин и гемцитабин / цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера. ** Согласно СКТ Национального института рака США, (СТС V 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США, (СТС V 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкуса должны указываться как токсичность 1-го или 2-й степени.

Очень часто> 10%; Часто:> 5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как быть связано с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в клинических исследованиях в> 1% и <5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включала: повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, кон "юнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включала: повышение уровня ГГТ, боль за грудиной, аритмию и двигательную нейропатии. Острая почечная недостаточность наблюдалась чаще в группе пеметрексед / цисплатин (6 случаев, 0,7%), чем в группе гемцитабин / цисплатин (0 случаев).

Пеметрексед в качестве монотерапии (поддерживающая терапия при НМРЛ)

Частота и тяжесть побочных эффектов, которые рассматривались в клинических исследованиях быть связано с препаратом исследования и наблюдались у пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в ходе исследования с применением исключительно пемстрекседу для поддерживающей терапии и для терапии пеметрекседом в ходе исследования длительной поддерживающей терапии. У всех пациентов был диагностирован НМРЛ ПОЛ или IV степени, и им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты в обеих группах лечения получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в> 1% и <5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает: уменьшение клиренса креатинина, запор, диарея, отеки, алопеция, повышенный уровень креатинина, высыпания / зуд, снижение уровня тромбоцитов, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивитом), повышенную слезотечение, снижение уровня клубочковой фильтрации, головокружение и двигательная нейропатия.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов (редко), отобранных для терапии пеметрекседом, включает: лихорадку, нейгропению, фебрильной нейтропенией, аллергические реакции / гиперчувствительность, двигательную нейропатии, мультиформпу эритема, почечную недостаточность, наджелудочковой аритмии, эмболию легочной артерии.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом. Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших <6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом по сравнению с пациентами, которые получили> 6 циклов лечения пеметрекседом. Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропении 3-го или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (<6 циклов: - 3,3%;> 6 циклов: - 6 4%; р = 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-го,

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных события, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований о случаях сепсиса, иногда летальные, сообщалось примерно у 1% пациентов.

О случаях эзофагита сообщалось нечасто в процессе клинических исследований пеметрекседа. О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседа. В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрскседом.

Данные постмаркетинговых исследований:

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В процессе клинических исследований редко сообщалось о случаях колитов у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

Со стороны почек

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Со стороны иммунной системы

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения препарата

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом сообщалось нечасто.

Травмы, отравления, осложнения

Редко сообщалось о случаях

«Радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, иногда приводило к некрозу конечности.

кожные реакции

Редко сообщалось о буллезные состояния, в т. Ч. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные. С неизвестной частотой сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко сообщалось о иммуноопосредованных гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Гепапюбилиарни расстройства

В процессе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов у пациентов, получавших пеметрексед.

Срок годности Каржест

Для 100 мг - 3 года. Для 500 мг - 2 года.

Условия хранения Каржест

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Пеметрексед физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в частности с раствором Рингера и лактатом Рингера. Совместимость пеметрекседа с другими препаратами и растворителями не исследовались, поэтому его не рекомендуется смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка

1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Реддис лаборатории Лтд (Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, всего с, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Аидра Прадеш, Индия.