Пеметрексед-Тева лиофилизат

Пеметрексед-Тева инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Пеметрексед-Тева лиофилизат 100 мг, 500 мг, 1000 мг. Описание и применение Pemetreksed-Teva, аналоги и отзывы. Инструкция Пеметрексед-Тева лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг, или 1000 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа натрия).

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота соляная, азот.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый, желтый или зеленовато-желтый лиофилизированный порошок.

Фармакологическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, проявляет свое действие, нарушая основные фолатозалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатозалежнимы биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы аккумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа после применения как единственного средства исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями в течение 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг / м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л / м2. Исследования in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизма. Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70-90% в течение 24 часов после введения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (органический анион-транспортер).

Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл / мин, а период полувыведения из плазмы - 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина
90 мл / мин).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общий системный влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики

Пеметрексед-Тева Показания

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.

Немелкоклеточным раком легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и в случаях с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Одновременное применение веществ, которые также выводятся по типу канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен> 1600 мг / сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г / сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует взвешенно назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофен) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах в течение 2 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеют долгий период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить одновременное применение этих препаратов не менее чем за 5 дней перед применением пеметрекседа его применения и не менее 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не осуществляет клинически значимое ингибирование клиренса препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем Цитотоксины

-За повышенного риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и совместимости пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышения частоты контроля МНО (Международное нормализованное отношение) в случае если было принято решение лечить пациента пероральными антикоагулянтами.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано) - из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае применяйте инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессия у пациентов должна контролироваться во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1500 клеток / мм 3, а число тромбоцитов до значения ≥ 100 000 клеток / мм 3. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких данных, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количества тромбоцитов и максимально сильных проявлений негематологической токсичности.

Меньше общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности
3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией
3/4-й степени, наблюдались при предварительном применении фолиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12 как профилактической меры по снижению токсичности, связанной с терапией.

Со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность реакций.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина ниже
45 мл / мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл / мин) рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г / сутки) в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить по крайней мере за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение не менее 2 дней после назначения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальную гипертензию или диабет. В постмаркетинговый период также сообщали о нефрогенный несахарный диабет и тубулярный некроз почек при применении пеметрекседа отдельно или с другими химиотерапевтическими средствами. Большинство из этих событий регрессируют после вывода пеметрекседа. Пациентов следует регулярно наблюдать по поводу острого тубулярного некроза, снижение функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например гипернатриемия).

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцитическая жидкость, не установлен в полной мере. В ходе исследования II фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с солидными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечным токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство пациентов с онкологическими заболеваниями имеют иммунодепрессивное статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Случаи радиационного пневмонита были зарегистрированы у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом. Таким пациентам следует уделять особое внимание и соблюдать осторожность при использовании других радиоактивных веществ.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Во флаконе по 100 мг препарата содержится менее 1 ммоль натрия (примерно 11 мг),

во флаконе по 500 мг препарата содержится примерно 2,3 ммоль натрия (примерно 54 мг),

во флаконе по 1000 мг препарата содержится примерно 4,7 ммоль натрия (примерно 109 мг), что нужно учитывать для пациентов, находящихся на диете с контролированием содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов.

беременность

Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости, после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.

кормление грудью

Неизвестно, проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.

фертильность

Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения Пеметрексед-Тева и дозы

Препарат следует применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином

Рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 ППТ в виде инфузии, вводится в течение 2:00, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и / или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии

Для лечения немелкоклеточного рака легкого после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут, в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до применения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна дексаметазона в дозе 4 мг перорально дважды в сутки.

Для снижения токсичности пациенты, которые получают лечение пеметрекседом, должны принимать витаминные добавки. Пациенты должны получать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг) ежедневно. В течение семидневного периода перед применением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты нужно продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед применением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять общий анализ крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ³ 1500 клеток / мм 3, а количество тромбоцитов ³100000 клеток / мм 3 перед проведением любого цикла химиотерапии.

КК должна быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АЛТ и АсАТ в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

модификация дозы

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться минимальных значений гематологических показателей или на максимальной негематологических токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, по применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

а Критерии по версии Общих критериев токсичности (СКТ) Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998), соответствуют определению кровотечения ³ СКТ 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

a Критерии по версии Общих критериев токсичности (СКТ) Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

a Критерии по версии Общих критериев токсичности Национального Института Рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-го или 4-й степени после снижения 2 доз или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста. Не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Не сообщалось о необходимости в снижении дозы у для всех пациентов.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Нет данных надлежащего применения пеметрекседа в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточном рака легкого.

Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле Кокрофта-Хольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Не сообщалось о необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в> 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) и / или аминотрансфераз в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в> 5 раз от ВМН (наличие метастазов в печени), по отдельности не изучали.

Метод применения.

Предостережение по приготовлению и применению пеметрекседа изложенные в разделе «Особые меры безопасности». Пеметрексед следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворения и разбавления пеметрекседа приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Содержание 100 мг флакона растворить с помощью 4,2 мл, содержание флакона 500 мг растворить в 20 мл, содержание 1000 мг флакона растворить с помощью 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего
25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8.

Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа следует использовать однократно. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети

Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в детской практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и / или мукозит.

Лечение . Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината / фолиевой кислоты в лечении состояния передозировки пеметрекседа.

Побочные эффекты

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечное токсичность, что проявляется как анорексия, тошнота , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию / сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 168 пациентов с мезотелиомы, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомы, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания серьезности. Частоту определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1 / 1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Ссылки на СКТ Национального института рака США, для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина» **.

** Этот термин происходит из раздела СКТ «Другие нарушения со стороны почек / мочевыводящих путей».

*** В соответствии с СКТ Национального института рака США (CTC v2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как быть связано с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ≥ 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильной нейтропенией, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), кропил "пьянку и боль в груди.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.

В таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, и все они получали химиотерапию.

Таблица 5

Ссылки на СКТ Национального института рака США, для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** Согласно СКТ Национального института рака США (CTC v2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-го или 2-й степени.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая инфекцию без нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергические реакции / гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатии, сенсорную нейропатии, мультиформную эритема и боль в животе.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-го и 4-й степени были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования монотерапии пеметрекседом, которое было описано выше, за исключением нейтропении ( 12,8% против 5,3% соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предшествующую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или исходными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

* Р-значение <0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед / цисплатин и гемцитабин / цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** Согласно СКТ Национального института рака США (CTC v2.0; NCI 1998), для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с СКТ Национального института рака США (CTC v2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня ГГТ, боль в грудной клетке, аритмия, двигательную нейропатии.

Клинически значимая токсичность в зависимости от пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN ) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточным раком легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

АлАт - аланинаминотрансфераза; АсАт - аспартатаминотрансфераза; NCI - Национальный институт рака, США; СТСАЕ - общие терминологические критерии побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто - ³ 10%; часто -> 5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на CTCAE Национального института рака США, для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщений о явлениях соответствует СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови / сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая фебрильной нейтропенией, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопеции, высыпания / зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенную слезотечение, головокружение и двигательную нейропатии.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая аллергические реакции / гиперчувствительность, мультиформную эритема, наджелудочковой аритмии и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519) по сравнению с пациентами, которые получили> 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропении 3-го или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов - 3,3%;> 6 циклов - 6,4 %; р = 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-го,

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случаях комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита / радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальные сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеприведенные побочные реакции.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.

Сообщалось о нефрогенный несахарный диабет и тубулярный некроз почек (частота неизвестна).

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, иногда приводило к некрозу конечности.

Редко сообщалось о буллезные состояния, в т. Ч. Синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.

Редко сообщалось о иммуноопосредованных гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Имеются сообщения о эритематозная отек преимущественно нижних конечностей (частота неизвестна).

Сообщалось о инфекционные и неинфекционные заболевания дермы, гиподермы и / или подкожной клетчатки (например, острый бактериальный дермогиподермит, псевдоцелюлит, дерматит) - частота неизвестна.

Срок годности Пеметрексед-Тева

3 года.

Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняет физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2-8 ° С.

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, ответственность за время и условия хранения перед применением несет пользователь, время хранения не может превышать 24 часа при температуре 2-8 ° С.

Условия хранения Пеметрексед-Тева

Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Пеметрексед физически несовместим с растворителями, содержащими кальций, в частности с лактатным раствором Рингера для инъекций и раствором Рингера для инъекций. При отсутствии других исследований совместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 100 мг или 500 мг, или по 1000 мг во флаконе из бесцветного стекла, закупоренной бромбутиловою пробкой и алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой. Флакон покрыт защитным покрытием, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

PLÍVA Hrvatska d.o.o.

Местонахождение производителя

Прилаз Баруна Филипповича 25 10000 Загреб, Хорватия.