Клофарабин-Виста концентрат

Клофарабин-Виста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Клофарабин-Виста концентрат 20 мл. Описание и применение Klofarabin-Vista, аналоги и отзывы. Инструкция Клофарабин-Виста концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: клофарабин;

1 мл концентрата содержит 1 мг клофарабина;

1 флакон содержит 20 мг клофарабина;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

К онцентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от частиц в стеклянном флаконе с пробкой, обжимной крышкой и flip-top диском.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства, антиметаболиты.

Код АТХ L01B B06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Клофарабин является пуринов нуклеозидными антиметаболитом. Считается, что его противоопухолевая деятельность обусловлена ​​тремя механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, что приводит к прекращению удлинения цепи ДНК и / или синтеза / репарации ДНК;
• ингибирования рибонуклеотидредуктазу с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфату (дНТФ)
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, даже в лимфоцитах вне зоны деления.

Клофарабин сначала должен дифундуватися или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5 ' - трифосфат. Клофарабин имеет высокую аффинность к одному из ферментов, которые активируют фосфорилирования - дезоксицитидинкиназой, превышающей аффинность природного субстрата дезоксицитидинкиназой - дезоксицитидину.

Кроме того, клофарабин более устойчив к разрушению клеток под влиянием аденозиндезаминазы и менее чувствителен к фосфоролитичного расщепления по сравнению с другими активными веществами своего класса, тогда как степень родства клофарабинтрифосфату с ДНК-полимеразы α и рибонуклеотидредуктазу одинаковый или превышает таковой у дезоксиаденозинтрифосфату.

фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет рост клеток и имеет цитотоксическое действие на большое количество быстропролиферирующих клеточных линий в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин был активен в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и в некоторых случаях вызывал регрессию имплантированных мышам ксенотрансплантатов людей и мышей.

Клиническая эффективность и безопасность

клиническая эффективность

Для обеспечения систематической оценки ответа пациентов независимый комитет по оценке воздействия Independent Response Review Panel (IRRP) установил следующие показатели ответы на основании данных Детской онкологической Группы (Children's Oncology Group), представленные в Таблице 1:

Таблица 1

Безопасность и эффективность клофарабину оценивали в открытом несравнительном исследовании фазы I с повышением дозы в 25 педиатрических пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лейкозом (17 с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), 8 из острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)), в которых стандартная терапия не дала результата или не получавших другую терапию. Лечение начинали внутривенной инфузии с дозы 11,25 мг / м2 / сутки с последующим повышением до 15, 30, 40, 52 и 70 мг / м2 / сут в течение 5 дней, каждые 2-6 недель в зависимости от токсичности и ответа на лечение. Девять из 17 пациентов с ОЛЛ получали клофарабин в дозе 52 мг / м2 / сут. С 17 пациентов с ОЛЛ двое получили полную ремиссию (12%; CR) и двое - частичную ремиссию (12%, PR) при вариации дозы. Дозообмежувальнимы токсическими реакциями в этом исследовании были гипербилирубинемия,

Эффективность клофарабину (определение частоты общей ремиссии (OR)) изучали в многоцентровом открытом несравнительном исследовании II фазы у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которым диагноз был установлен в возрасте до 21 года и имели второй или последующий рецидив и / или рефрактерность к лечению (т .б. неэффективность не менее двух предыдущих курсов химиотерапии).

Инфузию клофарабину в максимально допустимой дозе 52 мг / м2 / сутки, определенной в исследовании фазы И, описанном выше, применяли в течение 5 дней каждые 2-6 недель. Основные результаты этого исследования приведены в таблицах 2 и 3. 58/61 пациентов (95%) предварительно получали 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, а в 18/61 пациентов (30%) было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Средний возраст пациентов (37 мужского пола, 24 женского пола) -12 лет.

Применение клофарабину 31-м из 33 пациентов (94%) привело к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови, которые имели абсолютный показатель бластов на начальном уровне. Полная ремиссия (CR + CRP) была у 12 пациентов, среднее время выживания был 66,6 недели с даты прекращения сбора данных. Ремиссия наблюдалась при различных иммунофенотипа ОЛЛ, в том числе пре-В-клеточный и пре-Т-клеточный.

Хотя частота трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ни была конечной точкой исследования, 10/61 пациентов (16%) она была проведена после лечения клофарабином (3 после достижения полной ремиссии, 2 после полной ремиссии кроме полного восстановления количества тромбоцитов, 3 после частичной ремиссии, 1 пациент с неэффективным лечением по критериям IRRP, и 1, состояние которого можно было оценить по критериям IRRP). Продолжительность ответа является смешанной у пациентов, которым сделали трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Таблица 2

Таблица 3

Индивидуальная продолжительность ремиссии и выживаемости пациентов, достигших CR или CRp.

* Продолжительность ремиссии оценена во время трансплантации

** Пациенту проведено трансплантации после альтернативной терапии

*** Пациенту проведено трансплантации после рецидива

Фармакокинетика.

Фармакокинетику клофарабину изучали у 40 больных пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующим или рефрактерными к лечению ОЛЛ или ОМЛ. Пациенты были зачислены в одну фазу I (n = 12) или две фазы II (n = 14 / n = 14) исследований безопасности и эффективности и получали несколько доз клофарабину в виде внутривенной инфузии.

Таблица 4

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабину зависит от массы тела и хотя количество лейкоцитов в крови влияет на фармакокинетику клофарабину, данный фактор является недостаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от количества лейкоцитов.

Инфузия клофарабину в дозе 52 мг / м2, при широком диапазоне величины массы тела пациентов, приводила к эквивалентной экспозиции.

Однако, максимальная концентрация (Cmax) клофарабину была обратно пропорциональна массы тела пациента, и поэтому у маленьких детей в конце инфузии Cmax может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг, которая получает такую ​​же дозу клофарабину на 1 м2. Поэтому для детей с массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабину через 24 часа выводится почками в неизменном виде. Клиренс клофарабину значительно превышает клубочковую фильтрацию, что свидетельствует о том, что основными механизмами почечной элиминации является не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечным экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Никаких различий фармакокинетики у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, а также между мужчинами и женщинами не выявлено.

В данной популяции не выявлено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабину или клофарабин трифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Отдельные группы пациентов.

Взрослые (от 21 до 65 лет)

В настоящее время недостаточно данных о безопасности и эффективности применения клофарабину взрослым пациентам. Однако фармакокинетика клофарабину у взрослых с рецидивирующими или рефрактерными к лечению ОЛЛ после однократного введения клофарабину в дозе 40 мг / м2 в течение 1:00 была сравнима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению ОЛЛ или ОМЛ после инфузии 52 мг / м2 клофарабину течение 2:00 5 дней подряд.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В настоящее время недостаточно данных о безопасности и эффективности применения клофарабину. Пациенты с почечной недостаточностью

В настоящее время существуют ограниченные данные о фармакокинетике клофарабину в педиатрических пациентов с пониженным клиренсом креатинина, но эти данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.

Данные популяционной фармакокинетики у взрослых и педиатрических пациентов со стабильным умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин) подтвердили, что при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабину, как и у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали стандартную дозу клофарабину.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствует опыт применения клофарабину пациентам с печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Клофарабин-Виста Показания

Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей с рецидивами или рефрактерного к терапии после применения менее двух предыдущих схем лечения и при отсутствии иного способа достижения устойчивой ремиссии.

Безопасность и эффективность оценивали у пациентов в возрасте до 21 года на момент установления диагноза.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клофарабину или к любой из вспомогательных веществ.

Тяжелая почечная недостаточность.

Тяжелые нарушения печени.

Период кормления грудью (следует прекратить грудное вскармливание до, во время лечения и после прекращения лечения Клофарабин-Виста).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований по взаимодействию клофарабину не проводили.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами или влияния на результаты лабораторных исследований.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 (CYP). Поэтому маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома P450 (CYP). Кроме того, клофарабин может ингибировать любой из пяти основных изоферментов CYP человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигнутой после инфузии в дозе 52 мг / м2 / сут. Таким образом ожидается, что клофарабин не затрагивают метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые имеют нефротоксическое действие или выводятся путем секреции в почечных канальцах (нестероидные противовоспалительные средства, амфотерицин В, метотрексат, аминозиды, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловира), особенно во время пятидневного периода применения клофарабину; предпочтение следует отдавать тем лекарственным средствам, которые не имеют нефротоксического действия.

Поскольку печень является потенциальным органов-мишеней для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическое действие.

Пациентов, получающих лекарственные средства, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, следует тщательно контролировать во время терапии клофарабином.

Особенности применения

Клофарабин-Виста является мощным противоопухолевым препаратом с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими побочными эффектами.

Во время лечения клофарабином следует внимательно мониторить следующие показатели:

• общий анализ крови с регулярным подсчетом количества тромбоцитов; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;

• функцию почек и печени до, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина лечения клофарабином следует немедленно прекратить;

• дыхательную функцию, артериальное давление, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после пятидневной терапии клофарабином.

Следует ожидать угнетения функции костного мозга, которое, как правило, обратным и дозозависимым. У пациентов, получавших лечение клофарабином, наблюдалась тяжелая угнетение костного мозга, в том числе нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Были сообщения о кровотечениях, включая мозговые, желудочно-кишечные и легочные кровотечения, которые могли быть летальными. Большинство случаев были связаны с тромбоцитопенией. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов наблюдались гематологические нарушения, которые были проявлениями лейкоза. Вследствие имеющегося ослабление иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в том числе сепсиса с потенциально летальным исходом.

Во время лечения клофарабином были случаи энтероколита, включая нейропеничний колит, тифлит и колит, вызванный C lostridium difficil е, который чаще всего развивался в течение 30 дней после лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Энтероколит может привести к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов необходимо наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабину сообщали о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, включая летальный исход. При развитии эксфолиативного или буллезного высыпания или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз терапию клофарабином следует прекратить.

Применение клофарабину приводит к быстрому снижению лейкозных клеток в периферической крови. Пациентов, получающих лечение клофарабином, необходимо постоянно контролировать на предмет возникновения в них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (например, тахипноэ, тахикардия, гипотония, отек легких), которые могут развиться в синдром системной воспалительной реакции (ССЗР), синдром повышенной проницаемости капилляров и / или полиорганной дисфункции.

• В случае ожидания развития гиперурикемии, которая возникает при лизисе опухоли следует рассмотреть необходимость профилактического применения аллопуринола.

• Пациентам необходимо введение жидкостей в течение всего пятидневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффекта лизиса опухоли и других осложнений.

• Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг / м2 гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССЗР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При возникновении ранних признаков ССЗР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабину и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует прекратить в случае снижения артериального давления с какой-либо причине во время пятидневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов к исходному уровню можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии клофарабином, как правило, в меньшей дозе.

Большинство пациентов, которые реагируют на клофарабин, получают ответ после 1 или 2 циклов лечения. Поэтому нужно оценивать потенциальную пользу и риски, связанные с продолжением терапии у пациентов, которые не имеют гематологического и / или клинического улучшения после двух циклов лечения.

Пациенты с заболеваниями сердца или которые принимают препараты, влияющие на артериальное давление или функцию сердца, должны находиться под постоянным контролем во время терапии клофарабином.

Отсутствует опыт применения в клинических испытаниях клофарабину педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (в клинических испытаниях отмечается как двукратное или более превышение концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится преимущественно почками.

Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени.

Профиль безопасности клофарабину у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе не установлена. У пациентов, получающих клофарабин, могут наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов следует предупредить о сопутствующие средства для профилактики обезвоживания.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, обмороки или при уменьшении диуреза. Может быть рассмотрен вопрос профилактического приема противорвотное средств.

Отсутствует опыт применения клофарабину пациентам с нарушением функции печени (при концентрации билирубина> 1,5 х ВМН в сочетании с увеличением активности АСТ и АЛТ> 5 х ВГН), но печень является органом-мишенью токсичности клофарабину. Поэтому клофарабин необходимо применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. По возможности следует избегать одновременного применения гепатотоксических лекарственных средств.

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0,5 х109 / л) продолжительностью ≥ 4 недель, то в следующем цикле следует уменьшить дозу клофарабину на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (III степень тяжести согласно Общим критериям токсичности Национального института рака США (СТС NCI США)) в третьем цикле, тяжелая токсичность продолжительностью более 14 дней (кроме тошноты и рвоты), или неинфекционная негематологическая токсичность, угрожающей жизни или приводит к инвалидизации (IV степень тяжести согласно СТС NCI США), лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития вено-окклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг / м2) в комбинации с этопозидом (100 мг / м2) и циклофосфамидом (440 мг / м2). У детей и взрослых пациентов наблюдались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде вено-окклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство пациентов получали схемы, которые включали бусульфан, мелфалан и / или комбинацию с циклофосфамидом и общее облучение организма.

В исследовании I / II фазы комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения. В настоящее время существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения клофарабину при применении более трех циклов лечения.

Каждый флакон Клофарабин-Висты содержит 180 мг хлорида натрия, что эквивалентно 3,08 ммоль (или 70,77 мг) натрия, и это следует учитывать для пациентов с контролируемой натриевой диетой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Период беременности.

Отсутствуют данные о применении клофарабину беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Клофарабин может вызвать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Клофарабин-Виста не следует применять в период беременности, особенно в I триместре беременности.

Женщины, которые могут забеременеть.

Если женщина забеременела во время лечения клофарабином, то ее следует предупредить о возможном негативном влиянии на плод.

Фертильность.

Токсическое воздействие на репродуктивные органы животных при исследовании общей токсичности свидетельствуют о потенциальном воздействии на фертильность мужчин и женщин. Исследований по влиянию клофарабину на фертильность человека не проводили.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выводится клофарабин в грудное молоко. Однако из-за возможных серьезных побочных реакциях в грудных детей следует прекратить грудное вскармливание до, во время лечения и после прекращения лечения Клофарабин-Виста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии клофарабину на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами отсутствуют. Однако пациентам необходимо сообщить о возможности развития побочных реакций (головокружение, обморок) в период лечения; при развитии вышеуказанных симптомов не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения Клофарабин-Виста и дозы

Лечение проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острым лейкозом.

взрослые

В настоящее время отсутствуют достаточные данные относительно эффективности и безопасности клофарабину у взрослых пациентов.

Дети (≥ 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабину составляет 52 мг / м2 площади поверхности тела.

Препарат вводить в течение не менее 2:00 ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недели (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (то есть при абсолютном количестве нейтрофилов ≥ 0,75 х109 / л) и возвращение функции органов к исходному уровню. У пациентов с проявлениями выраженной токсичности следует уменьшить дозу в следующем цикле на 25%.

В настоящее время существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения клофарабину при применении более 3-х циклов лечения.

У большинства пациентов, которые отвечают на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и / или клинического улучшения после двух циклов терапии врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

Дети (масса тела <20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также для предотвращения чрезмерно высоких концентраций клофарабину в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно быть больше 2:00.

Дети (<1 года)

Отсутствуют данные фармакокинетики, безопасности и эффективности клофарабину у детей до 1 года. Поэтому отсутствуют рекомендации по дозированию у детей <1 года.

Снижение дозы для пациентов с гематологической токсичности.

Если количество нейтрофилов восстанавливается через 6 недель после начала цикла лечения, то необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. В случае отсутствия признаков персистирующего лейкоза после восстановления числа нейтрофилов до ≥ 0,75% х 109 / л в следующем цикле рекомендуется уменьшить дозу на 25% по сравнению с предыдущим дозировкой. Если у пациентов количество нейтрофилов <0,5 х 109 / л сохраняется более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется уменьшить дозу на 25%.

Снижение дозы для пациентов с негематологических токсичностью.

инфекционные явления

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует отложить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно восстановить с применением полной дозы. При повторном развития клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на 25%.

неинфекционные явления

Если у пациента развивается один или более проявлений тяжелой токсического действия (токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до прекращения признаков токсического действия, пока показатели состояния пациента не вернутся к исходному уровню или до того момента , когда степень токсичности перестанет быть тяжелым по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется уменьшить разовые дозы клофарабину на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается та же проявление токсичности, лечение следует отложить до восстановления показателей состояния пациента к исходному уровню или до того момента, когда степень токсичности уменьшится, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется уменьшить разовые дозы клофарабину еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается проявление тяжелой токсической, а также признаки тяжелой интоксикации не поддаются лечению в течение 14 дней (за исключением рвота и тошнота), или при наличии проявлений токсичности, угрожающей жизни или приводит к инвалидизации (IV степень тяжести согласно СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью.

Существуют ограниченные данные, которые указывают на накопление клофарабину у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении данного препарата следует соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до 30 мл / мин) необходимо снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт применения клофарабину пациентам с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови> 1,5 х ВМН; АСТ и АЛТ> 5 х ВГН) отсутствует, но печень является потенциальным органом-мишенью для токсического воздействия. Поэтому клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и его следует с осторожностью применять пациентам с легкой и средней степенью повреждения печени.

способ применения

Препарат Клофарабин-Виста - концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг / мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтровать с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм а потом разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида до объемов, приведенных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решение врача окончательный объем приготовленного раствора для инфузий может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионных растворов. (В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести, а потом ввести встроенным в систему для внутривенного введения фильтр с размером пор 0,22 мкм).

Таблица 5

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор следует визуально проверить на наличие инородных тел и изменение цвета.

Клофарабин-Виста предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Рекомендуется использовать одноразовые перчатки и защитную одежду. При контакте препарата с глазами, кожей или слизистыми оболочками нужно немедленно промыть их большим количеством воды.

Препарат Клофарабин-Виста не следует смешивать с другими лекарственными средствами или вводить другие препараты через ту же систему для внутривенного введения.

Дети

Отсутствуют данные фармакокинетики, безопасности и эффективности при применении клофарабину детям до 1 года, поэтому отсутствуют рекомендации по дозировке для детей до 1 года.

Передозировка

Отсутствует информация о случаях передозировки. Однако возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая угнетение костного мозга. В настоящее время наибольшая суточная доза, введенная человеку, составляет 70 мг / м2 в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Токсические реакции, которые наблюдались у этих пациентов, включали рвота, гипербилирубинемию, повышенные уровни трансаминаз и макулопапулезные высыпания. Специфические антидоты отсутствуют. Рекомендуется срочное прекращение терапии, тщательный надзор и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные эффекты

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась как минимум, одна побочная реакция, связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21%), диарея (20%), зуд (20%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (15%), повышенная утомляемость (14%), тревожность (12%), воспаление слизистой оболочки (11%) и приливы (11%).

В 68 пациентов (59%) отмечалось минимум одно серьезное побочное явление, связанное с применением клофарабину. 1 пациент прекратил лечение из-за развития IV степени гипербилирубинемии, который считался связанным с применением клофарабину в дозе 52 мг / м2 / сут. 3 больных умерли от побочных явлений, которые также считались связанными с применением клофарабину 1 пациент умер от дыхательной недостаточности, гепатотоксичности и синдрома повышенной проницаемости капилляров один пациент от сепсиса полиорганной недостаточности и один пациент от септического шока и полиорганной недостаточности.

Информация данного раздела основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте> 1 и ≤ 21 лет) с ОЛЛ или ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг / м2 ежедневно в течение 5 дней.

Приведенные ниже побочные реакции распределены по частоте и системно-органными классами (СОК): очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100) , редко (≥1 / 10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). Побочные реакции, полученные в постмаркетинговый период, также включены в Таблицу 6 с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (невозможно оценить из доступных данных). В каждой частотной группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности проявлений.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут быть сопутствующие состояния, которые затрудняют причинно-следственную оценку побочных реакций через различные симптомы, связанные с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением лекарственных средств.

Таблица 6

* = См. ниже

** Все побочные реакции, возникающие по крайней мере дважды (то есть 2 или более случая (1,7%)) включены в эту таблицу

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Частыми нарушениями у пациентов, получавших клофарабин, были анемия (83,3%; 95/114) лейкопения (87,7%; 100/114) лимфопения (82,3%; 93/113), нейтропения (63,7%; 72/113) и тромбоцитопения (80,7%; 92/114). Большинство из этих событий составляли более 3 случаев.

В постмаркетинговый период были сообщения о пролонгированные цитопении (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и лейкопения) и недостаточность костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также было сообщение о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровоизлияния, которые могут быть летальными.

сосудистые расстройства

В 64/115 пациентов (55,7%) наблюдали, по крайней мере, 1 нарушение со стороны сосудов. В 23-х из 115 пациентов были сосудистые нарушения, которые были связаны с клофарабином. Чаще всего сообщали о приливах к кожных покровов (13 случаев, несерьезные) и гипотензия (5 случаев, серьезные). Однако большинство этих случаев артериальной гипотензии было зарегистрировано у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

кардиальные нарушения

У 50% пациентов наблюдали не менее 1 нарушения со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены как связанные с приемом клофарабину, чаще всего возникала тахикардия 6,1% (7/115). Большинство побочных эффектов со стороны сердца были зарегистрированы в течение первых 2 циклов.

В 10/115 пациентов (9%) были зарегистрированы перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабо выраженными или клинически незначительными признаками, которые выявлялись при эхокардиографическому исследовании. Три из этих событий были оценены как связанные с клофарабином: перикардиальный выпот (2 события, 1 из них серьезная) и перикардит (1-несерьезная). У двух пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Инфекции и заражения

В 48% пациентов сообщали о развитии бактериальных, грибковых и / или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабину. В целом 83% пациентов получили по меньшей мере одну инфекцию после лечения клофарабином, включая грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. 21 побочная реакция (18,3%) считалась были связаны с клофарабином, из которых одно событие связано с катетером, две с сепсисом и два випадки- с септическим шоком (1 пациентка погибла).

В постмаркетинговый период были зарегистрированы бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, которые могли быть летальными, поскольку могли привести к септического шока, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности и / или полиорганной недостаточности.

Нарушение почек и мочевыводящих путей

В 41/115 пациента (35,7%) возникал по крайней мере один побочный эффект со стороны мочевыводящей системы. Частым проявлением нефротоксического действия клофарабину у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов-III или IV степени тяжести). Повреждение почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли, а также лизис опухоли, сопровождается гиперурикемией. В 13% пациентов наблюдалась гематурия. Четыре побочные реакции со стороны почек из 115 пациентов были связанными с клофарабином, ни одна из них не была серьезной: гематурия (3 случая) и острая почечная недостаточность (1 случай).

Со стороны пищеварительной системы

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабин. В 25,2% пациентов отмечалось хотя бы одно нежелательное явление со стороны пищеварительной системы. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит (1 случай), желчекаменная болезнь (1 случай), повреждения гепатоцеллюлярной поражения печени (1 случай, пациент умер) и гипербилирубинемия (1 случай, пациент прекратил терапию) и считались серьезными. Также было получено 2 сообщения о развитии вено-окклюзионного заболевания у детей.

В постмаркетинговый период были сообщения о вено-окклюзионной заболевания у детей и взрослых пациентов, которые были летальные.

Кроме того, в 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительное выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США) у 36 пациентов из 100 пациентов отмечалось повышение активности АСТ в сыворотке крови и в 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышение активности АЛТ и АСТ наблюдались в течение 10 дней после введения клофарабину и допускались ко II степени тяжести и длительности менее 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до II степени тяжести в течение 10 дней.

Синдром системной воспалительной реакции (ССЗР) и синдром повышенной проницаемости капилляров

ССЗР, синдром повышенной проницаемости капилляров и симптомы высвобождения цитокинов (тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) наблюдались у 5% (6/115) педиатрических пациентов (5 ОЛЛ, 1 ОМЛ). Было 13 сообщений о синдроме лизиса опухоли, синдром повышенной проницаемости капилляров или ССЗР: ССЗР (2 случая, оба считались серьезными), синдром утечки капиллярного синдрома (4 случая, 3 из них считались серьезными и связанными) и синдром лизиса опухоли (7 случаев 6 из них были связаны и 3 из них были серьезными). Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, наблюдавшихся в постмаркетинговый период, были летальные.

Желудочно-кишечные расстройства

В ходе лечения клофарабином были зарегистрированы случаи энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки и колит, ассоциированный с C lostridium difficile . Энтероколит может привести к некрозу, перфорации или сепсиса и заканчиваться летально.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в том числе с летальным исходом, были отмечены у пациентов, получавших или недавно получавших лечение клофарабином. Также отмечались другие осложнения, которые сопровождают симптомы эксфолиации.

Срок годности Клофарабин-Виста

3 года.

Условия хранения Клофарабин-Виста

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

С микробиологической точки зрения, после разведения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ° C после разведения.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 20 мл (20 мг) во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя

Ул. К / Кастелло, no1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.