Акинзео капсулы

Акинзео инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Акинзео капсулы 300 мг/0,5 мг. Описание и применение Akinzeo, аналоги и отзывы. Инструкция Акинзео капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: нетупитант, палоносетрону гидрохлорид в пересчете на палоносетрон;

1 капсула твердая содержит 300 мг нетупитанту и 0,56 мг палоносетрону гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг палоносетрону;

Вспомогательные вещества: нетупитант таблетки : целлюлоза микрокристаллическая (рН 101), сахароза эфир лауриловий кислоты, повидон K-30, натрия кроскармеллоза, вода очищенная, диоксид кремния / оксид кремния коллоидный гидратированный, натрия стеарил фумарат, магния стеарат содержание мягкой капсулы палоносетрону : глицерина монокаприлокапроат (тип I), глицерин (безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы : желатин, сорбит (особая смесь 50% глицерина и 50% раствора сорбитовый сорбитола), титана диоксид, вода очищенная оболочка твердой капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), печатная краска (шеллак Глазурь ~ 45% (20% естерификована) в этаноле, оксид железа черный (E172), пропиленгликоль (E1520), гидроксид аммония 28% (E527).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула размера 0 карамельно-белого цвета с черным надписью «HE1» на белой части, содержащей три таблетки - круглые, плоские, белого цвета, с гладкими скошенными краями и одну мягкую желатиновую капсулу - гладкую, от круглой до овальной формы, непрозрачного светло-бежевого цвета.

Фармакологическая группа

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3).

Код АТХ A04A A55.

Фармакологические свойства

Фармакологические

механизм действия

Нетупитант - это селективный антагонист субстанции Р человека / рецепторов нейрокинина 1 (NK1).

Палоносетрон - это антагонист рецепторов серотонина 5-НТ 3, который имеет сильную аффинность к этим рецепторам и слабую аффинность к другим рецепторов или вообще не имеет ее. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромафинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-HT 3 рецепторы, которые находятся на афферентных волокнах блуждающего нерва, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Задержка рвота была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1 (NK1) из семейства тахикининив (широко распространенных в центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции P. Согласно исследованиям in vitro и in vivo , нетупитант подавляет ответы, опосредованные субстанцией Р.

Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер, где загруженность NK1-рецепторов составляет 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 часов после введения 300 мг нетупитанту.

Клиническая эффективность и безопасность

На основе двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата Акинзеотм в комбинации с дексаметазоном предотвращает появление острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с Высокоэметогенная и умеренной эметогенной химиотерапией рака.

Исследование Высокоэметогенная химиотерапии (ВЕХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах с участием 694 пациентов, имевших онкологические заболевания и получали химиотерапию по схеме, включающей цисплатин (средняя доза = 75 мг / м2), сравнивали эффективность и безопасность однократного приема дозы нетупитанту в комбинации с пероральной дозой палоносетрону с разовой пероральной дозой палоносетрону. Эффективность препарата Акинзеотм оценивали в 135 больных, получавших одну пероральную дозу (нетупитанту 300 мг и палоносетрону 0,5 мг), и в 136 больных, получавших монотерапию палоносетроном в дозе 0,5 мг.

Схемы лечения Акинзеотм и палоносетроном в дозе 0,5 мг представлен в таблице 1.

Таблица 1

Схема перорального лечения рвота, исследования ВЕХ

Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полной объективной ответом (определенный как отсутствие случаев рвота, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов (общая фаза) после начала применения Высокоэметогенная химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина и отвечали на лечение

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после лечения цисплатином.

† Отсроченная фаза от 25 до 120 часов после лечения цисплатином.

§В целом: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином.

Исследование умеренной эметогенного химиотерапии (ПЕХ)

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с активным контролем по доведению более высокой эффективности и безопасности одну пероральную дозу Акинзеотм сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрону 0,5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения солидной злокачественной опухоли антрациклином и циклофосфамидом. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклина и циклофосфамида считались умеренной эметогенной химиотерапией. Согласно недавних рекомендаций эти схемы были обновлены до Высокоэметогенная.

Все пациенты получали разовую пероральную дозу дексаметазона.

Таблица 3

Схема приема лечения рвоты - исследование ПЕХ

После окончания цикла 1 пациенты имели возможность принять участие в удлиненном багатоциклового лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предел количества повторяющихся последовательных циклов для любого пациента предварительно установлена ​​не была. В общем 1450 пациентов (препараты Акинзеотм, n = 725, палоносетрон n = 725) получили исследуемый препарат. Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили цикл 1, а 1286 пациентов (88,4%) продолжали удлиненное багатоциклового лечения. В общем 907 пациентов (62,3%) завершили удлиненное багатоциклового лечения максимум на восьмом цикле.

В общем 724 пациента (99,9%) получали циклофосфамид. Всех пациентов дополнительно лечили доксорубицином (68,0%) или эпирубицином (32,0%).

Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полной объективной ответить на отсроченной фазе через 25-120 часов после начала химиотерапии.

Итог основных результатов этого исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4

Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида отвечали на лечение (цикл 1).

* Р-значения по критерию Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратифицировано по возрасту, классу и регионом.

‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

† Отсроченная фаза от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом,

§Загалом: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом.

Пациенты продолжали участие в удлиненной багатоциклового фазе лечения в течение 7 циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзеотм поддерживалась в тех пациентов, которые продолжали применение препарата в каждом из циклов химиотерапии.

Влияние тошноты и рвоты на повседневную жизнь пациентов оценивался с помощью индекса функциональной оценки качества жизни в случае рвоты (FLIE). Доля пациентов с отсутствующим общим влиянием на повседневную жизнь в группе исследования препарата Акинзеотм (78,5%) была выше на 6,3% (p-значение = 0,005), чем в группе исследования палоносетрону (72,1%).

Исследование безопасности многоцикловой фазы лечения у пациентов, получающих Высокоэметогенная химиотерапию или умеренную эметогенное химиотерапию

В отдельном исследовании всего 413 пациентов, проходивших начальные и повторные циклы химиотерапии (включая схемы лечения на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения препарата Акинзеотм (n = 309) или апрепитанта и палоносетрону (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Акинзеотм всем подгруппам детей для профилактики острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с Высокоэметогенная и умеренной эметогенной химиотерапией на основе цисплатина при раке.

Фармакокинетика

всасывания

Нетупитант

Точные данные о биодоступности нетупитанту в организме человека отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупитанту определено, что биодоступность в организме человека составляет более 60%.

В исследованиях разовых пероральных доз нетупитант определялся в плазме через 15 минут и 3:00 после получения дозы. Концентрации в плазме сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax примерно через 5:00. Было отмечено супрапропорцийне увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг.

В 82 здоровых добровольцев, получавших нетупитант в разовой пероральной дозе 300 мг, максимальная концентрация нетупитанту в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг / мл (среднее значение ± СО (стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составил 5,25 часа, а значение AUC 15032 ± 6858 год.нг / мл. В объединенном анализе нетупитант имел высший влияние на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1,31 раза, увеличение AUC в 1,02 раза и увеличение периода полувыведения в 1,36 раза.

Значение AUC0-∞ и Cmax нетупитанту увеличились соответственно в 1,1 и 1,2 раза после еды с высоким содержанием жира.

Палоносетрон

После приема палоносетрон хорошо всасывается, а биодоступность достигает 97%. После разовых пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрону (Cmax) и площадь под кривой концентрация / час (AUC0-∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3,0 до 80 мкг / кг у здоровых добровольцев.

В 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 0,81 ± 1,66 нг / мл (среднее значение ± СО), а время достижения максимальной концентрации (Tmax) - 5,1 ± 1,7 часа. У женщин (n = 18) среднее значение AUC было на 35% высшим, а среднее значение Cmax - на 26% высшим, чем у мужчин (n = 18). У 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг за час до химиотерапии, Cmax составляло 0,93 ± 0,34 нг / мл, а время достижения максимальной концентрации - 5,1 ± 5,9 часа . Значение AUC у пациентов с раком было на 30% высшим, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не повлияло на Cmax и AUC при перорального применения палоносетрону.

распределение

Нетупитант

После получения разовой пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупитанту характеризовался двокомпартментною моделью с оцененным средним системным клиренсом 20,5 л / ч и большим объемом распределения в центральном компартмента (486 л). Связывание нетупитанту и двух его основных метаболитов M1 и M3 с белками плазмы крови человека составляет> 99% при концентрациях от 10 до 1500 нг / мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы на> 97%.

Палоносетрон

Объем распределения палоносетрону составляет примерно 8,3 ± 2,5 л / кг. Примерно 62% палоносетрону связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Нетупитант

Три метаболиты были обнаружены в плазме человека при пероральном применении нетупитанту в дозах 30 мг и более (производная десметил - M1, производная N-оксида - M2, производная OH-метила - M3). Исследования метаболизма in vitroпоказали, что цитохром CYP3A4 и в меньшей степени цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанту. После применения нетупитанту в разовой пероральной дозе 300 мг соотношение среднего уровня нетупитанту в плазме / радиоактивность в плазме составляло от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно уменьшались в течение 24 часов после применения дозы, что свидетельствует о быстрый метаболизм нетупитанту. Среднее значение Cmax составляло примерно 11%, 47% и 16% от исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел низкое значение AUC по сравнению с исходной составом (14%), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было примерно 29% и 33% от исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболиты M1, M2 и M3 являются фармакологически активными в ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ модели животных,

Палоносетрон

Палоносетрон выводится несколькими путями, причем примерно 50% метаболизируется, образуя два основных метаболита N-оксид-палоносетрон и 6-S-гидрокси-палоносетрон. Каждый из этих метаболитов имеет менее 1% активности антагониста рецепторов серотонина 5-НТ 3 палоносетрону. Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP2D6 и в меньшей степени цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрону. Однако клинические фармакокинетические показатели существенно не отличаются в медленных и быстрых метаболизаторов субстратов цитохрома CYP2D6.

вывод

Нетупитант

После приема разовой дозы препарата Акинзеотм нетупитант выводится из организма в мультиэкспоненциальный режиме, при этом период полувыведения составляет 88 часов у пациентов с раком.

Почечный клиренс не является преобладающим способом вывода метаболитов нетупитанту. В среднем доля пероральной дозы нетупитанту, что выделяется в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общем 3,95% и 70,7% радиоактивной дозы выделялось с мочой и калом соответственно.

Примерно половина радиоактивности, примененной перорально в виде [14С] -нетупитанту, выделялась с мочой и калом в течение 120 часов после приема. По оценкам, полное выведение из организма двумя путями продолжалось 29-30 дней после применения.

Палоносетрон

После применения [14С] -палоносетрону в разовой пероральной дозе 0,75 мг в шести здоровых добровольцев, 85-93% общего количества радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5% до 8% - с калом. Количество палоносетрону, что выводится с мочой в неизмененном виде, составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, получавших капсулы палоносетрону в дозе 0,5 мг, период полувыведения (t½) палоносетрону составил 37 ± 12:00 (среднее значение ± СО), а у пациентов с раком - был 48 ± 19 часов. После введения разовой дозы палоносетрону (примерно 0,75 мг), общий клиренс палоносетрону у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл / ч / кг (среднее значение ± СО), а почечный клиренс - 66,5 ± 18,2 мл / ч / кг.

особые популяции

Нарушение функции печени

Нетупитант

Максимальные концентрации и общее воздействие нетупитанту были повышены у пациентов с нарушением функции печени легкой (n = 8), среднего (n = 8) и тяжелой (n = 2) ступеней по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих группах испытуемых, как здоровых так и с нарушениями функции печени, была выражена индивидуальная изменчивость. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев Cmax, AUC0-t + AUC0-∞ нетупитанту были на 11%, 28% и 19% выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени и на 70%, 88% и 143% выше у пациентов с нарушением функций печени средней степени соответственно. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени.

Палоносетрон

Нарушение функции печени существенно не влияет на общий клиренс палоносетрону по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и средний системное влияние палоносетрону повышается у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, это не требует уменьшения дозы.

Нарушение функции почек

Нетупитант

Специальные исследования влияния нетупитанту с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5% всех веществ, связанных с нетупитантом, выводились с мочой, и менее 1% дозы нетупитанту было выведено в неизмененном виде. Итак, любое накопление нетупитанту или метаболитов после приема разовой дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не обнаружено корреляции между параметрами Фk нетупитанту и маркерами нарушения функции почек.

Палоносетрон

Нарушение функции почек средней и тяжелой степени не влияют на ФК-показатели палоносетрону. Общий системный влияние введенного палоносетрону повышается примерно на 28% у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК, пациенты и пониженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели сниженный клиренс палоносетрону, но это не привело к существенным изменениям воздействия палоносетрону.

Поэтому препарат Акинзеотм можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек.

Ни нетупитант, ни палоносетрон не были оценены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Данные доклинических исследований безопасности

Палоносетрон

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались лишь при экспозициях, которые значительно превышали максимальные экспозиции для человека, свидетельствует о небольшом значение этого для клинического применения.

Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может заблокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и удлиняют продолжительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрону на крысах в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия семявыносящих канальцев связана с палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие. Данные о проникновении палоносетрону через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограничены. Палоносетрон не является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрону (каждая доза минимум в 15 раз выше терапевтическую дозу у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговом слое надпочечников) и кожных опухолей у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако поскольку исследовались высокие дозы, а лекарственное средство предназначено для разового применения, эти результаты не считаются клинически важными.

Нетупитант и комбинация из палоносетроном

В доклинических исследованиях, базировались на фармакологическом исследовании безопасности и токсического действия при разовом и многократном применении, эффекты наблюдались только при дозах, превышающих максимальные дозы для человека, что свидетельствует о небольшое значение для клинического применения. Фосфолипидоз (пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак во время повторного применения нетупитанту. Последствия были обратимыми или частично оборотными после периода восстановления. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Доклинические исследования показывают, что нетупитант и его метаболиты, а также комбинация из палоносетроном, только при очень высоких концентраций, могут заблокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и удлиняют продолжительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанту не показали прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличение частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединенных сегментов грудины и агенезу дополнительной доли легких наблюдали у кроликов после ежедневного применения нетупитанту в дозе 10 мг / кг / сут и более в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследовании подбора дозы у кроликов ущелье неба, микрофталия и афакии наблюдались в четырех плодов с одного помета в группе, где доза составляла 30 мг / кг в сутки. Значение этих результатов для людей неизвестно. Данные о проникновении через плацентарный барьер и в молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствуют. Нетупитант не является мутагенным.

Клинические характеристики

Акинзео Показания

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с Высокоэметогенная химиотерапией рака на основе цисплатина, у взрослых.

- Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением умеренной эметогенного химиотерапии рака, у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательных веществ.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении Акинзеотм с другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупитанту в плазме может быть повышена. При одновременном применении Акинзеотм с лекарственными средствами, которые индуцируют активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупитанту в плазме может снижаться, что может привести к снижению эффективности препарата. Этот препарат может увеличить концентрацию в плазме одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4.

У людей нетупитант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредованного цитохромом CYP3A4, с минимальной почечной экскреции. Нетупитант в дозе 300 мг у людей есть субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредуется несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон преимущественно метаболизируется благодаря цитохрома CYP2D6 при незначительном воздействии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro , палоносетрон не угнетает и не индуцирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях.

Взаимодействие между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении

Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении отсутствуют.

Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4

Дексаметазон

Одновременное применение разовой дозы 300 мг нетупитанту с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, затем 8 мг дважды в сутки с 2 до 4 день существенно улучшило влияние дексаметазона во времени и в зависимости от дозы. AUC0-24 (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) дексаметазона увеличились в 2,4 раза, при одновременном применении 300 мг нетупитанту. Фармакокинетический профиль нетупитанту не менялся при одновременном применении с дексаметазоном.

Таким образом, перорально дозу дексаметазона нужно уменьшить примерно на 50% при одновременном приеме препарата Акинзеотм.

Химиотерапевтические лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

При одновременном применении Акинзеотм, влияние доцетаксела и этопозида был повышен на 37% и 21% соответственно. При одновременном применении циклофосфамида с нетупитантом устойчивый эффект не наблюдался.

Пероральные противозачаточные средства

Препарат Акинзеотм при пероральном применении этинилэстрадиола и левоноргестрела в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг, соответственно, не повлиял на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1,4 раза; клинический влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятен. Соответствующие изменения фармакокинетики нетупитанту и палоносетрону не наблюдалось.

Эритромицин и мидазолам

Влияние эритромицина и мидазолама увеличивалась примерно в 1,3 и 2,4 раза соответственно при одновременном применении с нетупитантом. Эти эффекты Не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанту с мидазоламом или эритромицином не наблюдалось виплинуло на его фармакокинетический профиль. При одновременном применении этих активных веществ с препаратом Акинзеотм, следует учитывать возможные воздействия повышенной концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP3A4 (альпразолама, триазолама).

Серотонинергические лекарственные средства (например СИЗЗСI и СИЗЗСН)

Было сообщено о серотониновый синдром после одновременного применения антагонистов 5-HT3 и других серотонинергических лекарственных средств (включая СИОЗС и СИЗЗСН).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акинзеотм

Нетупитант преимущественно метаболизируется с помощью цитохрома CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, угнетающих или индуцируют активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанту в плазме. Следовательно, при одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например кетоконазол) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например рифампицин).

Влияние кетоконазола и рифампицина

Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазола с препаратом Акинзеотм увеличило AUC нетупитанту в моче в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза по сравнению с монотерапией препаратом Акинзеотм. Одновременное применение с кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрону.

Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицина вместе с препаратом Акинзеотм снизило AUC нетупитанту в моче в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение рифампицина не влияло на фармакокинетику палоносетрону. Следовательно, при одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например кетоконазол) следует быть осторожными, а также следует избегать одновременного применения с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например рифампицин).

дополнительные взаимодействия

Маловероятно, что препарат Акинзеотм взаимодействует с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-гликопротеина. Нетупитант не является субстратом P-гликопротеина. Когда нетупитант вводили одновременно с дигоксином на 8-й день 12-дневной схемы приема, изменения фармакокинетики дигоксина не наблюдалось.

Подавление выброса переносчика белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) и фермента UGT2B7 под влиянием нетупитанту и его метаболитов маловероятно, а если это случается, то имеет незначительную клиническую значимость.

Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет UGT2B7 значение такого влияния в клинических условиях не установлено. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении нетупитанту с пероральным субстратом этого фермента (например зидовудином, вальпроевой кислотой, морфин).

Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет выброс переносчика БРРМЗ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена.

Данные in vitro указывают, что нетупитант является ингибитором P-гликопротеина. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, нетупитант не влияет на экспозицию дигоксина, субстрата P-гликопротеина, но увеличивает его Cmax в 1,09 раза [90% ДИ - 0,9-1,31]. Не исключено, что такое влияние может быть более заметным, а затем клинически значимым, у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно у тех, кто имеет нарушения функции почек. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении нетупитанту с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Особенности применения

Запор

Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует держать под наблюдением после применения препарата. Сообщалось о случаях запора с копростазом результате применения палоносетрону в дозе 0,75 мг, требующие госпитализации пациентов.

серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ 3 в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИЗЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, имеют симптомы, подобные серотонинового синдрома.

Удлинение интервала QT

Исследования с регистрацией ЭКГ проводилось с участием взрослых добровольцев мужского и женского пола которым перорально применили нетупитант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не показало никаких клинически важных воздействий на показатели ЭКГ: самые точечные оценки плацебо и основного корректированного интервала QT составляли 7,0 мс (односторонняя верхняя граница 95% доверительного интервала 8,8 мс) и наблюдались через 16 часов после приема доз, превышающих терапевтические (600 мг нетупитанту и 1,5 мг палоносетрону). Верхний предел 95% доверительного интервала точечной оценки плацебо и основной корригированный интервал QT постоянно находились в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приема исследуемого препарата.

Поскольку препарат Акинзеотм содержит антагонист рецепторов 5-НТ 3, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые удлиняют интервал QT и в случае применения пациентам, которые имеют или в которых может развиваться удлиненный интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической предрасположенностью к удлиненного интервала QT , электролитными отклонениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмия, нарушением проводимости и пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, приводящие к удлинению интервала QT или электролитных отклонений. Гипокалиемии и гипомагниемии необходимо скорректировать до начала приема.

Этот препарат не следует применять для предотвращения тошноты и рвоты в последующие дни после проведения химиотерапии, если его использование не связано с применением другого вида химиотерапии.

Препарат не следует применять для лечения тошноты и рвоты после химиотерапии.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку недостаточно данных о применении препарата таким пациентам.

Этот препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые перорально получают одновременно действующие вещества, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанилом, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4

Нетупитант является умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4 и может усилить влияние химиотерапевтических средств, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетаксела. Таким образом, у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности вследствие применения химиотерапевтических средств, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, требующих активации в цикле метаболизма цитохрома CYP3A4.

вспомогательные вещества

Препарат Акинзеотм содержит сорбит и сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или сахароза-изомальтазною недостаточностью не должны принимать этот препарат.

Он также может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому пациентов с повышенной чувствительностью к арахиса или сои необходимо контролировать относительно появления признаков аллергической реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение препарата Акинзеотм противопоказано при беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Во время лечения Акинзеотм женщины репродуктивного возраста не должны беременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест на беременность у всех женщин в пременопаузальном периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время проведения терапии и в течение одного месяца после лечения этим препаратом.

беременность

Нетупитант

Данные о применении нетупитанту беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, включая тератогенные эффекты у кроликов без коэффициента безопасности.

Палоносетрон

Данные о применении палоносетрону беременным женщинам отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние палоносетрону на репродуктивную функцию.

кормление грудью

Неизвестно, выводится палоносетрон или нетупитант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребенка который находится на грудном вскармливании. Препарат Акинзеотм не следует применять в период грудного вскармливания. Во время лечения Акинзеотм и в течение 1 месяца с момента получения последней дозы необходимо прекратить кормление грудью.

репродуктивная функция

Нетупитант

В исследовании на животных никакого влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Палоносетрон

В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия семявыносящих канальцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Акинзеотм имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызвать головокружение, сонливость или усталость, пациентов следует предостерегать от управления автотранспортом в случае, если такие симптомы возникают.

Способ применения Акинзео и дозы

Для перорального применения.

Твердую капсулу необходимо проглотить не разжевывая.

Ее можно принимать независимо от приема пищи.

взрослые

Применяют одну твердую капсулу препарата Акинзеотм примерно за час до начала каждого цикла химиотерапии.

Рекомендованную дозу дексаметазона для приема внутрь следует уменьшить примерно на 50% при одновременном применении с препаратом Акинзеотм.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Следует быть осторожным при применении этого препарата пациентам в возрасте от 75 лет, учитывая длительный период полувыведения действующих веществ и ограниченный опыт применения этой популяции.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или тяжелой степени нельзя считать необходимым. Нетупитант выводится почками в незначительном количестве. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не влияет на фармакокинетические показатели палоносетрону. Общий системный влияние введенного палоносетрону повышается примерно на 28% при нарушении функции почек тяжелой степени по сравнению таковыми при нормальной функции почек. Фармакокинетика палоносетрону или нетупитанту не исследовались у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, а также отсутствуют данные об эффективном и безопасном применении препарата Акинзеотм таким пациентам. Поэтому следует избегать его применения таким пациентам.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (5-8 по классификации Чайлд-Пью). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (≥9 по классификации Чайлд-Пью). Препарат Акинзеотм следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку это может привести к усилению влияния нетупитанту.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Акинзеотм детям не устанавливались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Конкретная информации о передозировке во время лечения Акинзеотм отсутствует. В клинических исследованиях применяли нетупитант в дозе до 600 мг и палоносетрон в дозе до 6 мг без каких-либо проблем безопасности. В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата, а также следует обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, вызывающими рвоту может быть не эффективным вследствие антиэметическими действия нетупитанту и палоносетрону. Исследования во время диализа не проводились. Однако из-за большой объем распределения палоносетрону и нетупитанту диализ вряд ли будет эффективным лечением передозировки.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Акинзеотм, были головная боль (3,6%), запор (3,0%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не было серьезных последствий.

Табличный перечень побочных реакций

Профиль безопасности препарата Акинзеотм оценивался в трех двойных слепых исследованиях с активным контролем с участием 1169 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших по крайней мере один цикл Высокоэметогенная или умеренной эметогенного химиотерапии. Побочные реакции, которые отмечались чаще при монотерапии препаратом Акинзеотм, чем при пероральном применении одновременно с палоносетроном в дозе 0,5 мг, указанные ниже с разделением по классам систем органов и с указанием частоты согласно терминологии MedDRA.

Для классификации частоты случаев побочных реакций использовались следующие критерии:

Очень часто (≥1 / 10)

Часто (от ≥1 / 100 до <1/10)

Нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100)

Редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Описание отдельных побочных реакций

Ни одна частая побочная реакция не связана с применением нетупитанту, новым компонентом фиксированной комбинации, поскольку частота возникновения была аналогичной таковой при пероральной монотерапии палоносетроном. Кроме этого, при пероральном применении палоносетрону отмечались такие побочные реакции как отек глаз, одышка и миалгия, но они не наблюдались при разработке препарата Акинзеотм. Все эти реакции возникали нечасто.

Во время послерегистрационного применения палоносетрону сообщалось о появлении очень редких случаев побочных реакций как, анафилаксия, анафилактические / анафилактоидные реакции и шок.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить постоянный мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства.

Срок годности Акинзео

3 года.

Условия хранения Акинзео

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Хелсинн Бирекс Фармасьютикалз Лтд / Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя

Дамастаун, Малуддарт, Дублин 15, Ирландия / Damastown, Mulhuddart, Dublin 15 Ireland.

Заявитель.

Helsinn Healthcare SA.

Местонахождение заявителя.

Пьян Скяроло 9, 6912 Лугано, Швейцария / Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.