Тецентрик концентрат инструкция

Тецентрик инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Тецентрик концентрат 1200мг/20мл. Описание и применение Tetsentrik, аналоги и отзывы. Инструкция Тецентрик концентрат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Atezolizumab.

Описание

Жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Состав лекарственного средства

1 флакон с концентратом 20 мл содержит 1200 мг атезолизумаба*.
После разведения (см. раздел «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации») в 1 мл раствора содержится около 4.4 мг атезолизумаба.
* Атезолизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело класса IgGl c модифицированным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с лигандом рецептора программируемой гибели клеток (PD-L1), полученное с помощью рекомбинантной ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомячка.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.

Код АТХ: не назначен.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Лиганд программируемой гибели 1 (PD-L1) может быть экспрессирован в опухолевых клетках и/или опухоль инфильтрирующих иммунных клетках может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и В7.1, обнаруженное на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, подавляет активность цитотоксических Т-клеток, пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов.
Атезолизумаб представляет собой Fc-модифицированное (глико-инженерное) гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgG1), которое непосредственно связывается с PD-L1 и обеспечивает двойную блокаду рецепторов PD-1 и В7.1, высвобождая опосредованное PD-L1/PD-1 ингибирование иммунного ответа с реактивацией противоопухолевого иммунного ответа без индуцирования зависимой от антител клеточной цитотоксичности. Атезолизумаб сохраняет интеракцию PD-L2/PD-1, что позволяет поддерживать опосредуемые ингибирующие сигналы PD-L2/PD-1.
Клиническая эффективность и безопасность
Длительность терапии
У ранее нелеченных пациентов терапия с применением Тецентрика могла продолжаться до момента прогрессирования заболевания. У ранее леченых пациентов, принявших участие в основных исследованиях, терапию продолжали до момента потери клинической пользы, определяемой по следующим критериям:
• Отсутствие симптомов и признаков (в том числе ухудшения лабораторных показателей [например, вновь возникшая, или усугубляющаяся, гиперкальциемия]), указывающих на явное прогрессирование заболевания.
• Отсутствие ухудшений в общем состоянии больного по шкале ECOG.
• Отсутствие прогрессирования опухоли в критических анатомических зонах (например, лептоменингиальная болезнь), которое невозможно легко контролировать и стабилизировать по протоколу, допускало медицинские вмешательства до введения повторной дозы.
• Доказательства клинической пользы по оценке исследователя
Уротелиальная карцинома
IMvigor211 (G029294): Рандомизированное исследование с участием пациентов с местно-распространенной или метастатической УК, ранее проходивших химиотерапию
Проведено открытое, многоцентровое, международное, рандомизированное исследование фазы III (IMvigor211), направленное на оценку эффективности и безопасности атезолизумаба в сравнении с химиотерапией (по выбору исследователя, винфлунин, доцетаксел или паклитаксел) у пациентов с местно-распространенной или метастатическои УК, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в ходе платиносодержащей химиотерапии или после нее.
Из участия в исследовании были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе; активными или требующими применениями кортикостероидов метастазами в головной мозг; в случае введения живой ослабленной вакцины в течение 28 дней до начала набора; в случае введения системных иммуностимулирующих средств в течение 4 недель или системных иммунодепрессантов в течение 2 недель до набора. Опухоль оценивали каждые 9 недель в течение первых 54 недель, затем — каждые 12 недель. Образцы опухоли перспективно оценивали на предмет экспрессии PD-L1 в инфильтрирующих иммунных клетках (ИК), а на основе полученных результатов определяли подгруппы экспрессии PD-L1 для анализа, описанного далее.
Всего набрали 931 пациента. Пациентов в произвольном порядке (1:1) отнесли в группы атезолизумаба или химиотерапии. Рандомизация стратифицировалась по химиотерапии (винфлунин или таксан), статусу экспрессии PD-L1 в ИК (< 5% в сравнении с ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 или 1-3) и наличию метастазов в печень (да/нет). Прогностические факторы риска включали время, прошедшее с момента окончания предыдущего курса химиотерапии < 3 месяцев, общее состояние больного по шкале ECOG > 0 и уровень гемоглобина < 10 г/дл.
Атезолизумаб вводили в фиксированной дозе 1200 мг в виде внутривенных инфузий каждые 3 недели. Уменьшение дозы не допускалось. Терапия проводилась до момента потери клинической пользы по оценке исследователя или возникновения неприемлемой токсичности. Винфлунин вводили в дозе 320 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в день 1 каждого 3-недельного цикла до момента прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Паклитаксел вводили 175 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в день 1 каждого 3-недельного цикла до момента прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Для всех пациентов, получавших лечение, средняя продолжительности терапии составила 2.8 месяцев в группе атезолизумаба, 2.1 месяца в группе винфлунина и паклитаксела и 1.6 месяцев в группе доцетаксела.
Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в популяции первичного анализа были хорошо сбалансированы по экспериментальным группам. Средний возраст равнялся 67 годам (от 31 до 88 лет), 77.1% пациентов были мужчинами. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (72.1%), при этом 53.9% пациентов в группе химиотерапии получили винфлунин, 71.4% пациентов имели хотя бы один прогностический фактор риска, а у 28.8% были обнаружены метастазы в печень на исходном уровне. Общее состояние больного по шкале ECOG на исходном уровне характеризовалось показателем 0 (45.6%) или 1 (54.4%). У 71.1% пациентов первичным очагом опухолевого процесса являлся мочевой пузырь, у 25.4% диагностировали уротелиальную карциному верхних отделов. 24.2% пациентов прошли только один курс предшествующей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии на основе препаратов платины с прогрессированием заболевание в течение 12 месяцев.
Первичной конечной точкой эффективности исследования IMvigor211 являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичные конечные точки эффективности, анализируемые по Критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) в 1.1, включали частоту объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и длительность ответа (ДО). Сравнения ОВ в экспериментальной и контрольной группах популяция IC2/3, 1C1/2/3 и ITT (Intention to treat, i.e. all comers полная популяция) осуществлялось в ходе иерархической процедуры с фиксированной последовательностью на основании стратифицированного логрангового критерия при двухстороннем уровне 5% следующим образом: шаг 1) совокупность IC2/3; шаг 2) совокупность 1C1/2/3; шаг 3) вся совокупность ITT. Описательная оценка статистической значимости результатов по ОВ для шагов 2 и 3 была возможна только в случае статистической значимости результата предшествующего этапа.
Средний период сбора данных по выживаемости составляет 17 месяцев. В ходе первичного анализа исследования IMvigor211 не была достигнута первичная конечная точка ОВ. Не было выявлено клинически значимого преимущества в выживаемости при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией у пациентов с ранее леченной местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой. По предварительно установленному иерархическому порядку проведения тестов, совокупность IC/2/3 проходила анализ первой, при этом ОВ составила 0.87 (95% ДИ% 0.63, 1.21; средняя ОВ 11.1 в сравнении с 10.6 месяцами для атезолизумаба и химиотерапии, соответственно). Стратифицированная логранговая p-величина составила 0.41, поэтому результаты в данной совокупности не считаются статистически значимыми. Как следствие, не проводились формальные тесты статистической значимости по показателям ОВ в совокупности 1C1/2/3 и общая популяция ITT, результаты данных анализов считаются поисковыми. Основные результаты в совокупной популяции приведены в таблице 3. Кривая Каплана—Мейера для ОВ в общей популяции представлена на рис. 1.
Таблица 3: Обзор данных по эффективности в общей популяции (IMvigor211)

ДИ = доверительный интервал; ДО = длительность ответа: ЧОО — частота объективного ответа; ОВ = общая выживаемость; ВБП = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки ответа при солидных опухолях, в.1.1.
* на основании оценки Каплана—Мейера.
+ Стратифицировано по химиотерапии (винфлунин или таксан), статусу ИК (< 5% или ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 или 1-3), наличию метастазов в печень (да/нет).
** На основании стратифицированного логрангового критерия; предоставлено только в описательных целях; согласно заданной иерархии, p-значение для анализа ОВ в ITT полной популяции не может считаться статистически значимой.
*** Ответ сохранялся у 63% респондентов из группы атезолизумаба и у 21% респондентов из группы химиотерапии.

Рис. 1: Кривая Каплана-Мейера для общей выживаемости (IMvigor211)


IMvigor210 (GO29293): несравнительное исследование у ранее нелеченных пациентов с уротелиальной карциномой, которым не показана терапия цисплатином, а также у пациентов с уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.
Многоцентровое, международное, несравнительное клиническое исследование фазы II в двух когортах IMvigor210, проводилось у пациентов с местно-распространенной или метастатической УК (также известной как уротелиальный рак мочевого пузыря).
В исследование было набрано в целом 438 пациентов, которых подразделили на 2 когорты. В когорту 1 вошли ранее нелеченные пациенты с местно-распространенной или метастатической УК, для которых химиотерапия на основе цисплатина была не показана или заболевание прогрессировало не менее чем через 12 месяцев после платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. В когорту 2 включили пациентов, которые прошли не менее одного курса химиотерапии на основе препаратов платины по причине местно-распространенной или метастатической УК, или при прогрессировании заболевания в течение 12 месяцев с момента прохождения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины.
В когорте 1, 119 пациентов получали атезолизумаб в дозе 1200 мг в виде внутривенной инфузии каждые три недели до момента прогрессирования заболевания. Средний возраст составлял 73 года. Большинство пациентов были мужчинами (81%), а также принадлежали к европеоидной расе (91%).
В когорту 1 вошли 45 пациентов (38%) с общим состоянием по шкале ECOG 0. 50 пациентов (42%) с общим состоянием по шкале ECOG 1 и 24 пациента (20%) с общим состоянием по шкале ECOG 2. У 35 пациентов (29%) не было факторов риска Байорина (состояние по шкале ECOG ≥ 2 и метастазы во внутренние органы), 66 пациентов (56%) с одним фактором риска Байорина и 18 пациентов (15%) с двумя факторами рисками Байорина, 84 пациента (71%) с нарушениями почечной функции (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин) и 25 пациентов (21%) с метастазами в печень.
Первичной конечной точкой эффективности для когорты 1 являлась подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) по оценке независимого комитета по анализу при использовании RECIST в.1.1.
Первичный анализ осуществлялся после наблюдения пациентов в течение не менее 24 недель. Медиана продолжительности терапии составляла 15.0 недель, медиана продолжительности общей выживаемости равнялась 8.5 месяцем в общей популяции. Показаны клинически значимые результаты по ЧОО согласно RECIST в.1.1; тем не менее, по сравнению с заранее заданной исторической контрольной частотой ответа 10%, статистическая значимость для первичной конечной точки не была достигнута. Подтвержденная ЧОО согласно RECIST в.1.1 составили 21.9% (95% ДИ: 9.3, 40.0) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, 18.8% (95% ДИ: 10.9, 29.0) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1% и 19.3% (95% ДИ: 12.7, 27.6) в общей популяции. Медиана длительности ответа (ДО) не была достигнута в подгруппах по экспрессии PD-L1 и в полной популяции. ОВ носила незрелый характер, при этом соотношение «явление/пациенты» составило около 40%. Медиана ОВ во всех подгруппах пациентов (экспрессия PD-L1 ≥ 5% и ≥ 1%) и в полной популяции (популяция ITT) составила 10.6 месяцев. Обновленный анализ выживаемости проводился со средним периодом наблюдения 17.2 месяца в когорте 1. Результаты анализа обобщаются в таблице 4. Медиана ДО не была достигнута в подгруппах по экспрессии PD-L1 и в полной популяции.
Таблица 4: Обзор обновленных данных по эффективности (lMvigor210 Группа 1)

ДИ = доверительный интервал; ДО = длительность ответа; ИК = инфильтрирующие опухоль иммунные клетки; ННК = независимый наблюдательный комитет; НО = оценка невозможна; ЧОО = частота объективного ответа; ОВ = общая выживаемость; ВБП = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки ответа солидных опухолей, в.1.1.

В когорте 2 комбинированными первичными точками оценки эффективности были подтвержденная ЧОО по оценке ННК с использованием критерия RECIST в.1.1 и ЧОО по оценке исследователя с использованием модифицированного критерия RECIST (mRECIST). В этой когорте 310 пациентов получали атезолизумаб в дозе 1200 мг в виде внутривенных инфузий каждые 3 недели до потери клинической пользы. Первичный анализ в когорте 2 проводился после прохождения всеми пациентами последующего наблюдения не менее 24 недели. Комбинированные первичные конечные точки исследования в когорте 2 были достигнуты со статистически значимой ЧОО по оценке ННК согласно RECIST в.1.1 и по оценке исследователя согласно mRECIST по сравнению с заранее заданной исторической контрольной частотой ответа 10%.
Кроме того, провели анализ выживаемости с периодом наблюдения с медианой 21.1 месяца в когорте 2. Подтвержденные значения ЧОО согласно оценке ННК согласно RECIST в.1.1 составили 28.0% (95% ДИ: 19.5, 37.9) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, 19.3% (95% ДИ: 14.2, 25.4) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1% и 15.8% (95% ДИ: 11.9, 20.4) у всех участников исследования. Подтвержденные значения ЧОО согласно оценке исследователя по mRECIST в. 1.1 составили 29.0% (95%) ДИ: 20.4, 38.9) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, 23.7% (95% ДИ: 18.1, 30.1) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% и 19.7% (95% ДИ: 15.4, 24.6) у всех пациентов. Частота полного ответа согласно оценке ННК согласно RECIST в.1.1 в полной популяции составила 6.1% (95% ДИ: 3.7, 9.4). В когорте 2 медиана длительности ответа не была достигнута ни в одной подгруппе по уровню экспрессии PD-L1, а также в полной популяции, тем не менее, она была достигнута у пациентов с экспрессией PD-L1 < 1% (13.3 месяца; 95% ДИ 4.2, НО). Показатель общей выживаемости на 12 месяце составил 37% в полной популяции.
Немелкоклеточный рак легких
OAK (GO28915): рандомизированное исследование фазы III с участием пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получавших химиотерапию.
ОАК — открытое, многоцентровое, международное рандомизированное исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности применения атезолизумаба по сравнению с доцетакселом у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания во время химиотерапии на основании препаратов платины или после нее. В данном исследовании не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, активными или кортикостероид-зависимыми метастазами в головной мозг, пациенты, которым в течение 28 дней до начала набора вводилась живая ослабленная вакцина, в течение 4 недель — системные иммуностимулирующие препараты или в течение 2 недель до набора — системные иммунодепрессанты. Оценка опухоли выполнялась каждые 6 недель в течение первых 36 недель, а также каждые 9 недель в дальнейшем. Образцы опухоли перспективно оценивали на предмет экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК).
Всего было зарегестрировано 1225 пациентов. Согласно плану анализа первых 850 рандомизированных пациентов включили в первичный анализ эффективности. Рандомизацию стратифицировали по статусу экспрессии PD-L1 на ИК, по количеству предшествующих режимов химиотерапии и по гистологии. Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема атезолизумаба или доцетаксела. Атезолизумаб вводили в фиксированной дозе 1200 мг в виде внутривенных инфузий каждые 3 недели. Уменьшение дозы не допускалось. Терапия проводилась до момента потери клинической пользы, по оценке исследователя. Доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания. Для всех пациентов средняя продолжительность терапии составила 2.1 месяца в группе доцетаксела и 3.4 месяца в группе атезолизумаба.
Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в популяции первичного анализа были хорошо сбалансированы по экспериментальным группам. Средний возраст равнялся 64 годам (от 33 до 85 лет), 61% пациентов были мужчинами. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (70%). Примерно у трети пациентов по гистологии диагностировали неплоскоклеточный рак (74%), у 10% имелись известные мутации EGFR, у 0.2% были известные мутации ALK, у 10% имелись метастазы в ЦНС на исходном уровне, большинство пациентов являлись курильщиками или курили в прошлом (82%). Общее состояние больного по шкале ЕCOG на исходном уровне было 0 (37%) или 1 (63%). 74% пациентов прошли ранее только один курс химиотерапии на основе препаратов платины.
Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Основные результаты этого исследования с медианной выживаемостью в течение 21 месяца приведены в таблице 5. Кривые Каплана—Мейера для ОВ в популяции ITT представлены на рисунке 2. На рисунке 3 представлены результаты ОВ в подгруппах ITT и PD-L1, демонстрируя преимущества ОВ с атезолизумабом во всех подгруппах, в том числе с экспрессией PD-L1 < 1% в ОК и ИК.
Таблица 5: Обзор данных по эффективности в популяции для первичного анализа (вся популяция ITT)* (ОАК)

ДИ = доверительный интервал; ДО = длительность ответа: НО = невозможна оценка; ЧОО — частота объективного ответа; ВБП = выживаемость без прогрессирования; RECIST = критерии оценки ответа при солидных опухолях, в.1.1.
* Популяция первичного анализа включает первых 850 рандомизированных пациентов.
+ Стратифицировано по экспрессии PD-L1 в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, количеству предшествующих курсов химиотерапии и гистологии.
** На основании стратифицированного логрангового критерия.
*** На основании оценки Каплана—Мейера.

Рис. 2: Кривая Каплана—Мейера для общей выживаемости в популяции первичного анализа (все пациенты) (ОАК)

Коэффициент риска оценивается на основании стратифицированной модели Кокса; p-значение оценивается на основании стратифицированного логрангового критерия.

Рис. 3: График «форест-плот» общей выживаемости по экспрессии PD-L1 в популяции первичного анализа (ОАК)

а Стратифицированный HR (отношение рисков) для ITT при ОК или ИК ≥ 1%. Нестратифицированный HR для других исследуемых подгрупп.
ITT — полная популяция, ТС — опухолевые клетки, 1C — инфильтрирующие опухоль иммунные клетки.

Улучшение ОВ наблюдалось при применении атезолизумаба по сравнению с доцетакселом в терапии пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (отношение рисков [HR] 0.73, 95% ДИ: 0.60, 0.89% медиана ОВ 15.6 в сравнении с 11.2 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно) и плоскоклеточным НМРЛ (отношение рисков [HR] 0.73, 95% ДИ: 0.54, 0.98% медиана ОВ 8.9 в сравнении с 7.7 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно). Наблюдаемое улучшение ОВ было показано во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с метастазами в головной мозг на исходном уровне (HR 0.54, 95% ДИ: 0.31, 0.94; медиана ОВ 20.1 в сравнении с 11.9 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела соответственно) и у пациентов, которые никогда не курили (HR 0.71, 95% ДИ: 0.47, 1.08; медиана ОВ 16.3 в сравнении с 12.6 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно). Тем не менее, у пациентов с мутациями EGFR не наблюдалось улучшения ОВ при применении атезолизумаба по сравнению с доцетакселом (HR 1.24, 95% ДИ: 0.71, 2.18; медиана ОВ 10.5 в сравнении с 16.2 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно).
При применении атезолизумаба по сравнению с доцетакселом наблюдалось удлиненное время до ухудшения боли в грудной клетке по оценке пациента согласно Опроснику по качеству жизни-LC113 Европейской организации по исследованию и лечению рака (HR 0.71, 95% ДИ: 0.49, 1.05; медиана не была достигнута ни в одной группе). Время до ухудшения симптомов рака легких (например, кашля, диспноэ, боль в руке/плече) по Опроснику LC13 Европейской организации по исследованию и лечению рака оказалось схожим в группах атезолизумаба и доцетаксела. К данным результатам следует подходить с осторожностью по причине открытого дизайна исследования.
POPLAR (GO28753): Рандомизированное исследование фазы II у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получавших химиотерапию
POPLAR — многоцентровое, международное, рандомизированное, открытое, контролируемое исследование фазы II у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии препаратами платины или после нее, независимо от экспрессии PD-L1. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость. 287 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы атезолизумаба (1200 мг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели до потери клинической пользы) или доцетаксела (75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания). Рандомизацию стратифицировали по статусу экспрессии PD-L1 на ИК, по числу предшествующих линий химиотерапии и по гистологии. В результате обновленного анализа с 200 летальными исходами и средним периодом наблюдения и сбора данных по выживаемости 22 месяца было показано, что медиана ОВ составляет 12.6 месяцев в группе атезолизумаба и 9.7 месяцев в группе доцетаксела (HR 0.69, 95% ДИ: 0.52, 0.92). ЧОО составляла 15.3% в сравнении с 14.7%, а средняя ПО равнялась 18.6 месяцам в сравнении с 7.2 месяцами для атезолизумаба и доцетаксела, соответственно.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство о предоставлении результатов исследований применения лекарственного средства Тецентрик во всех подгруппах пациентов детского возраста в терапии злокачественных новообразований (за исключением опухолей центральной нервной системы, гемопоэтических опухолей и опухолей лимфоидных тканей) (см. раздел «Применение у детей»).
Фармакокинетические свойства
Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг включая фиксированную дозу 1200 мг, вводимую каждые 3 недели. Анализ популяции, который включал 472 пациента, описывал фармакокинетику атезолизумаба в диапазоне доз: от 1 до 20 мг/кг с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка. Данные фармакокинетического анализа позволяют предположить, что равновесное состояние достигается через 6—9 недель (2-3 цикла) при многократном введении. Средний коэффициент накопления для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальной концентрации (Сmах) и минимальной концентрации (Cmin) составил 1.91, 1.46 и 2.75, соответственно.
Абсорбция
Атезолизумаб вводится в виде внутривенной инфузии. Исследования других способов введения не проводились.
Распределение
Данные фармакокинетического анализа в популяции показывают, что объем распределения в центральной камере составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии равняется 6.91 л у среднестатистического пациента.
Биотрансформация
Метаболизм атезолизумаба напрямую не изучался. Основным путем выведения антител является катаболизм.
Элиминация
Данные фармакокинетического анализа в популяции показывают, что клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сутки, а среднестатистический период полувыведения равняется 27 дням.
Применение в особых группах пациентов
На основании результатов фармакокинетического анализа в популяции и анализа экспозиции установили, что возраст (21-89 лет), регион, этническая принадлежность, почечная недостаточность, легкая печеночная недостаточность, уровень экспрессии PD-L1 или состояние больного по шкале ECOG не влияют на фармакокинетику атезолизумаба. Масса тела, пол, положительный статус АТА (антитерапевтических антитела), уровни альбумина и опухолевая нагрузка оказывают статистически, но не клинически значимый эффект на фармакокинетику атезолизумаба. Коррекция дозы не требуется.
Применение у лиц пожилого возраста
Специальные исследования по применению атезолизумаба у лиц пожилого возраста не проводились. Влияние возраста на фармакокинетику атезолизумаба оценили в ходе популяционного фармакокинетического анализа. На основании данных о пациентах в возрасте 21-89 лет (n=472), со средним возрастом 62 года, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Не выявили клинически значимых отличий в фармакокинетике атезолизумаба у пациентов < 65 лет (n=274), пациентов 65-75 лет (n=152) и пациентов > 75 лет (n=46) (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Дети
Исследования фармакокинетики атезолизумаба у детей и подростков не проводились.
Применение у лиц с нарушением функции почек
Отдельные исследования применения атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. В ходе популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2; n=208) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2; n=116) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ больше или равная 90 мл/мин/1.73 м2; n=140). Нарушение функции почек тяжелой степени было диагностировано только у нескольких пациентов (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2; n=8) (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику атезолизумаба неизвестно.
Применение у лиц с нарушением функции печени
Отдельные исследования применения атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводились. В ходе фармакокинетического анализа популяции не было выявлено клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или билирубин от > 1.0 до 1.5 × ВГН и любой показатель ACT, n=71) и нормальной функцией печени (билирубин и ACT < ВГН, n =401). Данные о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Печеночная недостаточность определялась по критериям дисфункции печени Национального института paкa (NCI) (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Влияние умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (билирубин от > 1.5 до 3 × ВГН при любых показателях ACT или билирубин > 3 × ВГН и любой показатель ACT) на фармакокинетику атезолизумаба неизвестно.
Данные доклинической безопасности
Канцерогенность
Исследования канцерогенности для определения канцерогенного потенциала атезолизумаба не проводились.
Мутагенность
Исследования мутагенности для определения мутагенного потенциала атезолизумаба не проводились. Тем не менее, не ожидается, что моноклональные тела будут изменять ДНК или хромосомы.
Фертильность
Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились; тем не менее, в исследование хронической токсичности была включена оценка репродуктивных органов самцов и самок яванских макак. При еженедельном введении атезолизумаба самкам обезьян при расчетном значении AUC, примерно в 6 раз превышающем AUC у пациентов, принимающих препарат в рекомендованной дозе, происходило нарушение менструального цикла и коррелировало с отсутствием новых желтых тел в яичниках, что носило обратимый характер. Влияние на репродуктивные органы самцов отсутствовало.
Тератогенность
Исследований репродуктивной токсичности или тератогенности атезолизумаба на животных не проводились. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может привести к иммунному отторжению развивающегося плода, что ведет к его гибели. Введение атезолизумаба может причинить вред плоду, включая летальный исход.

Перечень вспомогательных веществ

L-гистидин
Уксусная кислота ледяная
Сахароза
Полисорбат 20
Вода для инъекций

Несовместимость
Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые были перечислены в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации».

Тецентрик Показания к применению

В виде монотерапии препарат Тецентрик показан для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы (УК) у взрослых после предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины или при наличии противопоказаний к применению цисплатина (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
В виде монотерапии препарат Тецентрик показан для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предшествующей химиотерапии. До начала применения препарата Тецентрик пациенты с активирующими мутациями в гене EGFR или с мутацией ALK должны получить таргетную терапию (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения Тецентрик и дозировка

Назначение и контроль применения препарата Тецентрик должны осуществлять врачи, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг внутривенно каждые три недели.
Продолжительность терапии
Терапию препаратом Тецентрик следует продолжать до потери клинической пользы (см. раздел «Фармакодинамические свойства») или развития неприемлемой токсичности.
Несвоевременный прием или пропуск дозы
В случае пропуска плановой дозы препарата Тецентрик, пропущенную дозу следует получить как можно скорее; рекомендуется не дожидаться следующей плановой дозы. График введения препарата корректируется таким образом, чтобы сохранить 3-недельный интервал между дозами.
Изменение дозы в ходе терапии
Уменьшение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.
Приостановка или прерывание терапии (см. также разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»)
Таблица 1: Рекомендации по модификации дозы препарата Тецентрик

Примечание: степень токсичности определяется в соответствии с Общими терминологическими критериями Национального института онкологии США, версия 4.0 (НИО — ОТК, версия 4). Пациентам, получающим терапию препаратом Тецентрик, следует выдать Памятки для пациентов и проинформировать о рисках, связанных с применением препарата.

Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Тецентрик у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Лица пожилого возраста
На основании данных анализа фармакокинетики в совокупности, коррекция дозы препарата Тецентрик для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью слишком ограничены, чтобы сделать выводы о применении препарата в данной совокупности.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, корректировка дозы не требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Применение препарата Тецентрик у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Общее состояние онкологического пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) ≥ 2
Пациенты с общим состоянием ≥ 2 по шкале ECOG были исключены из участия в клинических исследованиях при HMPЛ и терапии 2-й линии при УК (см. разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении» или «Фармакодинамические свойства»).
Способ применения
Препарат Тецентрик предназначен для внутривенного введения. Инфузии не следует вводить внутривенно струйно быстро или в виде болюсных инфузий.
Начальную дозу Тецентрик необходимо вводить в течение 60 минут. Если пациент хорошо переносит первую инфузию, продолжительность последующих инфузий может составлять 30 минут.
Инструкции по разведению и обращению с лекарственным препаратом перед введением представлены в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизация».

Побочные действия

Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Тецентрик основывается на совокупных данных от 2160 пациентов с метастатической УК и HMKPЛ. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются утомляемость (35.4%), снижение аппетита (25.5%), тошнота (22.9%), диспноэ (21.8%), диарея (18.6%), сыпь (18.6%), гипертермия (18.3%), рвота (15.0%), боль в суставах (14.2%), слабость (13.8%) и зуд (11.3%).
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (HЛP) перечислены по системно-органным классам Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) и категориям частоты. Использовались следующие категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Таблица 2: Краткая информация о нежелательных реакциях, наблюдаемых у пациентов на терапии препаратом Тецентрик в клинических исследованиях

a Включая сообщения о гипотиреозе, повышении уровня тиреотропного гормона в крови, тиреоидите, понижении уровня тиреотропного гормона в крови, отклонении от нормы функции щитовидной железы, остром тиреоидите и пониженном уровне тироксина.
b Включая сообщения о гипертиреозе, повышении уровня тиреотропного гормона в крови, тиреоидите, понижении уровня тиреотропного гормона в крови, эндокринной офтальмопатии, экзофтальме, отклонении от нормы функции щитовидной железы, остром тиреоидите и пониженном уровне тироксина.
с Включая сообщения о сахарном диабете и сахарном диабете 1-го типа.
d Включая сообщения о недостаточности надпочечников, первичной недостаточности надпочечников и болезни Аддисона.
е Включая сообщения о синдроме Гийена—Барре и демиелинизирующей полинейропатии.
f Включая сообщения о менингите.
g Включая сообщения об энцефалите.
h Сообщается в других исследованиях, кроме исследований с участием пациентов с метастатической УК и НМРЛ. Частота определяется на основании на экспозиции 8000 пациентов во всех исследованиях атезолизумаба.
i Включая сообщения о пневмоните, инфильтрации легких, бронхиолите, интерстициальном заболевании легких, лучевом пневмоните.
j Включая сообщения о колите, аутоиммунном колите, ишемическом колите и микроскопическом колите.
k Включая сообщения о панкреатите и остром панкреатите.
l Включая сообщения об аутоиммунном гепатите, гепатите и остром гепатите.
m Включая сообщения об акне, экземе, эритеме, эритеме век, мультиформной эритеме, эксфолиативной сыпи, сыпи на веках, фолликулите, фурункулах, дерматите, акнеформном дерматите, аллергическом дерматите, буллезном дерматите, эксфолиативном дерматите, лекарственной сыпи, ладонно-подошвенном синдроме, сыпи, эритематозной сыпи, генерализованной сыпи, макулезной сыпи, макуло-папулезной сыпи, папулезной сыпи, папуло-сквамозной сыпи, зудящей сыпи, пустулезной сыпи, себорейном дерматите, шелушении кожи, кожной токсичности, кожной язве, токсикодермии.

Описание отдельных нежелательных реакций
Представленные ниже данные отражают экспозицию атезолизумаба в отношении клинически значимых нежелательных реакций в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Указания по ведению такого рода нежелательных реакций даны в разделах «Режим дозирования способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».
Иммуноопосредованный пневмонит
Пневмонит развился у 3.1% (68/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. В 1 случае это закончилось летальным исходом. Среднее время до возникновения НЯ составляло 3.5 месяцев (от 3 дней до 20.5 месяцев). Средняя продолжительность равнялась 1.5 месяцам (0 дней — 15.1+ месяцев; + обозначает цензурированный показатель). Пневмонит стал причиной отмены атезолизумаба у 10 (0.5%) пациентов. Пневмонит, требующий применения кортикостероидов, возник у 1.6% (34/2160) пациентов на терапии атезолизумабом.
Иммуноопосредованный гепатит
Гепатит развился у 0.3% (7/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 1.1 месяц (от 9 дней до 7.9 месяцев). Средняя продолжительность равнялась 1 месяцу (9 дней — 1.9+ месяцев; + обозначает цензурированный показатель). Гепатит стал причиной отмены атезолизумаба у 2 (< 0.1 %) пациентов. Гепатит, требующий применения кортикостероидов, возник у 0.2% (5/2160) пациентов на терапии атезолизумабом.
Иммуноопосредованный колит
Колит развился у 1.1% (23/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 4 месяца (от 15 дней до 15.2 месяцев). Средняя продолжительность равнялась 1.4 месяцам (3 дня — 17.8+ месяцев; + обозначает цензурированный показатель). Колит стал причиной отмены атезолизумаба у 5 (< 0.2%) пациентов. Колит, требующий применения кортикостероидов, возник у 0.5% (10/2160) пациентов на терапии атезолизумабом.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Гипотиреоз развился у 4.7% (101/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 5.5 месяцев (от 15 дней до 31.3 месяцев).
Гипертиреоз возник у 1.7% (36/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 3.5 месяца (от 21 дня до 31.3 месяцев).
Недостаточность надпочечников возникла у 0.3% (7/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 5.7 месяцев (от 3 дней до 19 месяцев). Недостаточность надпочечников, потребовавшая применения кортикостероидов, наблюдалась у 0.3% (6/2160) пациентов на терапии атезолизумабом. Гипофизит развился у < 0.1% (1/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ у данного пациента составляло 13.7 месяцев.
Сахарный диабет возник у 0.3% (6/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Время до возникновения НЯ составляло от 3 дней до 6.5 месяцев. Сахарный диабет стал причиной отмены атезолизумаба у 1 (< 0.1%) пациента.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит
Менингит возник у 0.1% (3/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Время до возникновения НЯ составляло от 15 до 16 дней. Всем трем пациентам потребовались кортикостероиды и отмена атезолизумаба.
Энцефалит возник у < 0.1% (2/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Время до возникновения НЯ составляло от 14 до 16 дней. Энцефалит стал причиной отмены атезолизумаба у 1 (< 0.1%) пациента. Необходимость в применении кортикостероидов по причине энцефалита возникла у < 0.1% (1/2160) пациентов, принимающих атезолизумаб.
Иммуноопосредованные невропатии
Синдром Гийена—Барре и демиелинизирующая полинейропатия возникли у 0.2% (5/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составило 7 месяцев (от 18 дней до 8.1 месяца). Средняя продолжительность равнялась 4.6 месяцам (от 0+ до 8.3+ месяцев; + обозначает цензурированное значение). Синдром Гийена—Барре стал причиной отмены атезолизумаба у 1 (< 0.1%) пациента. Необходимость в применении кортикостероидов по причине синдрома Гийена—Барре возникла у < 0.1% (2/2160) пациентов, принимающих атезолизумаб.
Миастенический синдром
Миастения гравис возникла у < 0.1% (4/6000) пациентов во всех клинических исследованиях с применением атезолизумаба по причине различных видов опухоли. Время до возникновения НЯ составляло от 20 дней до 4 месяцев. Все четыре пациента прекратили применение атезолизумаба. Миастенический синдром/миастения гравис, требующие применения кортикостероидов, возникли у < 0.1% (3/6000) пациентов на терапии атезолизумабом.
Иммуноопосредованный панкреатит
Панкреатит, включая повышенные уровни амилазы и липазы, возник у 0.5% (10/2160) пациентов, которые получали атезолизумаб по причине метастатической УК и НМРЛ. Среднее время до возникновения НЯ составляло 5.5 месяцев (от 9 дней до 16.9 месяцев). Средняя продолжительность равнялась 19 дням (от 3 дней до 11.2+ месяцев; + обозначает цензурированное значение). Необходимость в применении кортикостероидов по причине панкреатита возникла у < 0.1% (2/2160) пациентов, принимающих атезолизумаб.
Иммуноопосредованный миокардит
Миокардит развился у < 0.1% (2/8000) пациентов, которые получали атезолизумаб во время всех клинических исследований при многочисленных типах опухолей. Время до начала проявления нежелательного явления составило 18 дней и 33 дня. Миокардит у обоих пациентов требовал применения кортикостероидов и стал причиной отмены атезолизумаба.
Иммуногенностъ
В исследовании IMvigor210 у 43.9% пациентов был получен положительный результат анализа на антитела к атезолизумабу (АТА) в один или несколько моментов времени после введения дозы. В исследовании OAK (GO28915) частота случаев АТА в ходе лечения составила 30.4%. В целом, положительный результат на АТА не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата.
Отсутствуют данные, на основании которых можно было бы сделать вывод о благоприятном влиянии нейтрализующих антител.

Противопоказания Тецентрик

Гиперчувствительность к атезолизумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Передозировка

Информация о передозировке атезолизумаба отсутствует.
В случае передозировки необходимо обеспечить пристальное наблюдение пациента на предмет признаков и симптомов нежелательных реакций, а также начать соответствующее симптоматическое лечение.

Меры предосторожности

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата в карте пациента.
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникших в процессе терапии с применением атезолизумаба, носили обратимый характер при условии прерывания приема препарата и начала использования кортикостероидов и/или поддерживающей терапии. Наблюдались иммуноопосредованные нежелательные реакции, влияющие на несколько систем организма. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после введения последней дозы атезолизумаба.
При возникновении подозреваемых иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести тщательный анализ для подтверждения этиологии и исключения других причин. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат и начать курс кортикостероидов. После улучшения до степени ≤ 1 доза кортикостероидов постепенно снижается в течение ≥ 1 месяца. На основании ограниченных данных клинических исследований с участием пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю за счет системного применения кортикостероидов, допускается применение других системных иммунодепрессантов. Атезолизумаб отменяется на постоянной основе при рецидивах иммуноопосредованных нежелательных реакций 3-й степени или возникновении иммунных HP 4-й степени, исключая эндокринопатические нарушения, поддающиеся контролю за счет гормональной заместительной терапии (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Нежелательные реакции»).
Иммуноопосредованный пневмонит
В ходе клинических исследовании с применением атезолизумаба отмечались случаи пневмонита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо облсдовать пациентов на предмет признаков и симптомов пневмонита.
Терапию атезолизумабом следует прервать при пневмоните степени 2, после чего начинают курс преднизона или эквивалентного препарата в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При улучшении симптомов до степени ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно снижается в течение ≥ 1 месяца. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если в течение 12 недель степень тяжести НЯ понижается до ≤ 1, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) составляет ≤ 10 мг в сутки. При пневмоните степени 3 или 4 лечение атезолизумабом должно быть прекращено на постоянной основе.
Иммуноопосредованный гепатит
В ходе клинических исследований с применением атезолизумаба отмечались случаи гепатита, иногда ведущего к летальному исходу (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов гепатита.
До начала терапии, периодически в процессе терапии и по показаниям на основании клинической оценки необходимо контролировать уровни аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина.
Терапию атезолизумабом следует прервать, если явление степени 2 (АЛТ или ACT > в 3-5 раз × ВГН, билирубин крови > 1.5-3 раза × ВГН) сохраняется более 5-7 дней, после чего начинают курс преднизона или эквивалентного препарата в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При изменении степени тяжести НЯ до ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно сокращается в течение ≥ 1 месяца.
Терапию атезолизумабом можно возобновить при условии, если тяжесть НЯ понижается до ≤1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизон или эквивалентный препарат) сокращается до ≤ 10 мг в сутки. Терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе при НЯ степени 3 или 4 (АЛТ или ACT > 5 раз × ВГП или билирубин крови > 3 раза × ВГП).
Иммуноопосредованный колит
В ходе клинических исследований с применением атезолизумаба отмечались случаи диареи или колита (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов колита.
Терапию атезолизумабом прерывают при диарее степени 2 или 3 (увеличение частоты стула ≥ 4 раза в сутки по сравнению с исходным уровнем) или колите (симптоматическом). При диарее степени 2 или колите, если симптомы сохраняются в течение > 5 дней или возобновляются, начинают терапию преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При диарее или колите степени 3 необходима терапия с внутривенным введением кортикостероидов (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1—2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов начинают терапию преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При снижении степени тяжести симптомов до ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно понижается в течение ≥1 месяца. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если степень тяжести симптомов понижается до ≤ 1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалента) уменьшается до ≤10 мг в сутки. Терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе при диарее или колите 4-й степени тяжести (представляет угрозу для жизни; показано неотложное врачебное вмешательство).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба отмечались гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность надпочечников, гипофизит и сахарный диабет 1-го типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Необходимо наблюдение пациентов для выявления клинических признаков и симптомов эндокринопатий. До начала терапии, а также периодически в процессе терапии необходим контроль функции щитовидной железы. При отклонении показателей функции щитовидной железы от нормы на исходном уровне необходимо соответствующее наблюдение больных.
Пациенты с бессимптомными нарушениями функции щитовидной железы могут получать атезолизумаб. При симптоматическом гипотиреозе применение атезолизумаба следует отменить и по необходимости начать гормональную заместительную терапию щитовидной железы. Контроль изолированного гипотиреоза достигается за счет заместительной терапии и без применения кортикостероидов. При симптоматическом гипертиреозе применение атезолизумаба отменяется и, по необходимости, назначаются антитиреоидные препараты. После достижения контроля симптомов и улучшения функции щитовидной железы терапию атезолизумабом возобновляют.
При симптоматической недостаточности надпочечников, атезолизумаб отменяется, после чего назначают внутривенные кортикостероиды (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов применяют преднизолон в дозе 1-2 мг/кг в сутки или эквивалентный препарат. При улучшении симптомов до степени ≤ 1 доза кортикостероидов постепенно снижается на протяжении ≥ 1 месяца. Терапию можно возобновить, если степень тяжести симптомов понижается до ≤ 1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки, при этом состояние пациента на заместительной терапии стабильно (при необходимости).
При гипофизите степени 2 или 3 атезолизумаб отменяют, после чего начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). Также при необходимости начинают гормональную заместительную терапию. После улучшения симптомов переходят к терапии преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При улучшении симптомов до степени ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно снижается на протяжении ≥ 1 месяца. Терапию можно возобновить, если в течение 12 недель степень тяжести НЯ снижается до ≤ 1, доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки, а состояние пациента на заместительной терапии (при необходимости) стабильно. При гипофизите 4-й степени терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе.
При сахарном диабете 1-го типа назначают инсулин. При гипергликемии ≥ степени 3 (уровень глюкозы натощак > 250 мг/дл или 13.9 ммоль/л), атезолизумаб отменяют. Терапию можно возобновить при условии достижения метаболического контроля на инсулин-заместительной терапии.
Иммуноопосредованный менингоэниефалит
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба наблюдался менингоэнцефалит (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов менингита или энцефалита.
Терапию атезолизумабом отменяют на постоянной основе при менингите или энцефалите любой степени тяжести. Начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов применяется преднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки.
Иммуноопосредованные невропатии
У пациентов на терапии атезолизумабом наблюдались миастенический синдром, тяжелая псевдопаралитическая миастения или синдром Гийена—Барре, которые могут представлять угрозу для жизни. Необходимо обследовать пациентов на предмет симптомов моторной и сенсорной невропатии.
Терапию атезолизумабом отменяют на постоянной основе при миастеническом синдроме/тяжелой псевдопаралитической миастении или синдроме Гийена—Барре любой степени тяжести. Может потребоваться назначение системных кортикостероидов (преднизон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки).
Иммуноопосредованный панкреатит
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба были случаи панкреатита, в том числе повышения уровней сывороточной амилазы и липазы (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо пристальное наблюдение пациентов на предмет признаков и симптомов острого панкреатита.
Терапию препаратом атезолизумаб прерывают при повышении уровней амилазы и липазы ≥ 3 степени (> 2 × ВГН), или при панкреатите степени 2 и 3, после чего начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов переходят к терапии преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если в течение 12 недель уровни сывороточной амилазы и липазы понижаются до степени ≤ 1, симптомы панкреатита исчезают, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки. Применение атезолизумаба отменяют на постоянной основе при панкреатите 4-й степени или при рецидивирующем панкреатите.
Иммуноопосредованный миокардит
Терапию атезолизумабом следует приостановить при миокардите степени 2, после чего начинают курс преднизона либо эквивалентного препарата в дозе 1-2 мк/кг в сутки. Терапия может быть возобновлена после снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до ≤ 10 мг перорально в сутки Лечение атезолизумабом должно быть прекращено полностью ПРИ миокардите степени 3 или 4.
Инфузионные реакции
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба наблюдались инфузионные реакции (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с инфузионными реакциями степени 1 или 2 необходимо уменьшить скорость инфузии или прервать терапию. Атезолизумаб отменяют на постоянной основе при возникновении инфузионных реакций степени 3 или 4. Пациенты с инфузионными реакциями 1-2-й степени могут продолжать терапию атезолизумабом при условии пристального наблюдения; возможна премедикация жаропонижающими или антигистаминными средствами.
Пациенты, исключенные из клинических исследований
Пациенты со следующими заболеваниями не допускались к участию в клинических исследованиях: аутоиммунные заболевания в анамнезе, пневмонит в анамнезе, острое метастазирование в головной мозг, ВИЧ, гепатит В или гепатит в анамнезе. Также из исследований были исключены пациенты, которым в течение 28 дней до начала набора вводилась живая ослабленная вакцина; в течение 4 недель — системные иммуностимулирующие препараты и в течение 2 недель — системные иммунодепрессанты.
Исключали пациентов с общим состоянием на исходном уровне ≥ 2 (за исключением исследования GO29293 [IMvigor210], когорта 1, куда были набраны пациенты с уротелиальной карциномой, не неподлежащие (или которым не показана) терапии цисплатином, для которых допускалось общее состояние на исходном уровне ≥ 2) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
По причине отсутствия данных в указанных совокупностях атезолизумаб следует использовать с осторожностью после тщательной оценки соотношения пользы/риск для конкретного пациента.
Применение атезолизумаба при уротелиальной карциноме у ранее нелеченных пациентов, которым противопоказана терапия цисплатином
Исходные и прогностические характеристики заболевания в когорте 1 совокупности исследования IMvigor210 в целом были сопоставимы с показателями пациентов в клинике, для которых была невозможна терапия цисплатином, но допускалась комбинированная химиотерапия на основе карбоплатина. Данных о подгруппе пациентов, для которых химиотерапия невозможна в принципе, недостаточно; по этой причине у таких пациентов атезолизумаб следует применять с осторожностью, после тщательной оценки соотношения пользы и рисков на индивидуальной основе.
Памятка для пациентов
Все лица, назначающие препарат Тецентрик, должны быть ознакомлены с Информацией для врачей и Протоколом ведения больного. Врач, назначающий лечение, должен обсудить риски терапии препаратом Тецентрик с пациентом. Пациенту следует предоставить Памятку для пациента с указаниями постоянно иметь ее с собой.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тецентрик у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение у женшин детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии атезолизумабом и в течение 5 месяцев после ее окончания.
Беременность
Данные об использовании атезолизумаба у беременных женщин отсутствуют. Не проводились исследования влияния атезолизумаба на развитие и репродуктивную функцию. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 на мышиной модели беременности может привести к иммуноопосредованному отторжению развивающегося плода, что ведет к его гибели (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Данные результаты указывают на наличие потенциального риска того, что применение атезолизумаба в период беременности, исходя из механизма действия препарата, может причинить вред плоду, в том числе повышать частоту выкидышей и мертворождения.
Известно, что иммуноглобулины человека G1 (IgG1) проходят сквозь плацентарный барьер, а атезолизумаб является IgG1; таким образом, есть вероятность передачи препарата от матери к развивающемуся плоду.
Атезолизумаб не следует использовать в период беременности, если только клиническое состояние беременной женщины не требует проведения такого рода терапии.
Кормление грудью
Не известно, выделяется ли атезолизумаб с грудным молоком. Атезолизумаб является моноклональным антителом, ожидается его присутствие в молозиве и в небольшом количестве в грудном молоке. Нельзя исключать наличие риска для новорожденных/младенцев. Учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для матери, следует принять решение о том, прервать ли грудное вскармливание или же отменить Тецентрик.
Фертильность
Клинические данные о возможном влиянии атезолизумаба на фертильность отсутствуют. Исследования репродуктивной и эмбриональной токсичности атезолизумаба не проводились; тем не менее, на основании данных 26-недельного исследования токсичности повторной дозы установлено, что атезолизумаб влияет на менструальный цикл при расчетном значении AUC, примерно в 6 раз превышающем AUC у пациентов, принимающих рекомендованную дозу препарата, при этом данный эффект носит обратимый характер (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Влияние на мужскую репродуктивную функцию отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Препарат Тецентрик оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим утомляемость, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до исчезновения симптомов (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Официальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий с атезолизумабом не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из системы кровообращения посредством катаболизма, не ожидается возникновения межлекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии атезолизумабом по причине возможной интерференции с фармакодинамической активностью и эффективностью атезолизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут использоваться для устранения иммуноопосредованных нежелательных реакций после того, как курс терапии атезолизумабом был начат (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Условия и срок хранения Тецентрик

Невскрытый флакон
3 года.
Разведенный раствор
Было показано, что химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки составляет не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С или 24 часа при температуре ≤ 30 °С с момента приготовления.
С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С или 8 часов при температуре окружающей среды (≤ 25 °С).

Хранить при температуре 2 °С — 8 °С. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света.
Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.
Информация об условиях хранения после разведения лекарственного препарата представлена в разделе «Срок годности».

Упаковка

По 1200 мг/20 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф.США/ЯФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации

Препарат Тецентрик не содержит антимикробных консервантов и должен приготавливаться медицинским работником в асептических условиях.
Не встряхивать.
Инструкции по разведению
Концентрат лекарственного средства Тецентрик в количестве 20 мл извлекают из флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида ПВХ, полиэтилена ПЭ или полиолефина, содержащем 250 мл раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%). После разведения в одном мл раствора должно содержаться около 4.4 мг препарата Тецентрик (1200 мг/270 мл). Пакет следует осторожно перевернуть, чтобы перемешать раствор во избежание ценообразования. После приготовления препарат подлежит немедленному введению (см. раздел «Срок годности»).
До введения лекарственные формы для парентерального применения подлежат тщательному осмотру на предмет наличия включений и изменения цвета. При наличии посторонних включений или изменения цвета использование раствора не допускается.
Не наблюдалось несовместимости между препаратом Тецентрик и инфузионным пакетом с контактными поверхностями из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина (ПО). Кроме того, не отмечалось несовместимости с мембранами фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, а также инфузионными системами и другими инфузионными принадлежностями из ПВХ, ПЭ, полибутадиена и полиэфируретана. Использование встроенных мембран фильтров является необязательным.
Утилизация
Следует минимизировать выброс препарата Тецентрик в окружающую среду. Неиспользованное лекарственное средство или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Правила отпуска

По рецепту.

Информация о производителе

Держатель регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.
Производитель
Рош Диагностике ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany.
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продактс Лимитед»:
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.