Труксима концентрат

Труксима инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Труксима концентрат 500 мг/50 мл. Описание и применение Truksima, аналоги и отзывы. Инструкция Труксима концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба, 1 флакон (50 мл концентрата) содержит 500 мг ритуксимаба;

Вспомогательные вещества: натрия, дигидрат; полисорбат 80 натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующая, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATH L01X S02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши / человека, которые являются гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются суспензионной культурой клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированные фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и ​​зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 НЕ интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен F с инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзалежну цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C1q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимаб, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применяли ритуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение периода уменьшения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимаба. У пациентов с гранулематозом с полиангиите или у пациентов с микроскопическим полиангиите число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток / мкл после двух инфузий ритуксимабав дозе 375 мг / м2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6-го месяца. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня> 10 клеток / мкл наблюдались у большинства пациентов (81%) до 12-го месяца, и в 87% - до 18-го месяца.

Фармакокинетика.

неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа в 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг / м2) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связаны с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л / сутки, 0,59 л / сутки и 2, 71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаб, который вводят в дозе 375 мг / м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным от 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания поверхности тела (1,53- 2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была незначительной. Возраст, пол и общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаб. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в связи с вышеупомянутыми факторами существенно не влияет на фармакокинетическое вариабельность.

При введении ритуксимаб в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м2 с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, средняя максимальная концентрация (Cmax) после четвертой инфузии составляла 486 мкг / мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг / мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаб в дозе 375 мг / м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя максимальная концентрация (Cmax) росла с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг / мл (диапазон от 16 до 582 мкг / мл) после первой инфузии до 550 мкг / мл (диапазон от 171 до 1177 мкг / мл) после восьми инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаб (6 инфузий 375 мг / м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли в виде внутривенной инфузии первая доза цикла 375 мг / м2 была повышена до 500 мг / м2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг / м2 составляла 408 мкг / мл (диапазон от 97 до 764 мкг / мл), средний терминальный период полувыведения - 32 дня (от 14 до 62 дней).

ревматоидный артрит

После двух инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг, проведенных с двухнедельным перерывом, средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс - 0,23 л / сутки (от 0,091 до 0,67 л / сут), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л / сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и возраст были наиболее значимыми ковариатамы, что объясняли индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациента мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетику ритуксимаб оценивали после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаб была дозопропорцийною в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг / мл при введении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг / мл при введении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг / мл при введении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг / мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаб оценивали после двух инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составлял от 170 до 175 мкг / мл при введении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг / мл при введении 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг / мл при введении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг / мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней при введении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при введении 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаб были сопоставимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были сходными: средняя Cmax в сыворотке крови составляла 369 мкг / мл, средний терминальный период полувыведения - 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиите и у пациентов с микроскопическим полиангиите, которые получили 4 дозы ритуксимаба по 375 мг / м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л / сут (диапазон 0,116-0,726 л / сут) и 4,50 л (диапазон 2,25- 7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаб у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики

Труксима Показания

Труксима показана для взрослых при следующих заболеваниях:

неходжкинская лимфома

Монотерапия пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточная неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не леченных фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченных и рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых раньше лечили моноклональные антитела, включая препарат Труксима, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечения Труксима плюс химиотерапия.

ревматоидный артрит

Лечение тяжелой ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Труксима уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Лечение тяжелых форм активного гранулематозе с полиангиите (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиите в комбинации с ГКС с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков или к любой другой вспомогательного вещества (см. Раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков или к любой другой вспомогательного вещества (см. Раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. Раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные по взаимодействию препарата Труксима с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение ритуксимаба не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаб.

Одновременное применение метотрексата у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимаб.

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или человеческих антихимерические антител (ЛАМА / ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических хворобомодификуючих противоревматических препаратов, после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими хворобомодификуючимы противоревматическими препаратами.

Особенности применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должна быть четко задокументирована (или указана) в медицинской документации пациента.

Прогресирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Труксима по поводу ревматоидного артрита, гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите, при каждой инфузии необходимо выдавать так называемые предупредительные карточки, содержащие важную информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Труксима очень редко регистрировались летальные случаи ПМЛ.

Состояние пациентов необходимо регулярно контролировать относительно возникновения любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам нужно обследовать пациента, чтобы определить, указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, в т.ч. на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

Необходимо особое внимание в отношении симптомов, ассоциированных с ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близких лиц о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения Труксима необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПМЛ и приостановления терапии препаратом Труксима может вызвать такую ​​же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Труксима ассоциированное с инфузионными реакциями, может быть связано с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описанный ниже.

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении ритуксимаб, которые возникали через 30 минут - 2:00 после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадки, озноба, окоченелости, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадки, озноба, дрожи, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли,такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и летальным исходом. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелой синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. Раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 109 / л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжкого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается> 25 × 109 / л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождался артериальной гипотензии и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше.

Сообщалось о анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакции, связанные с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакции, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Труксима может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Труксима.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и / или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксического химиотерапии требуют тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя Труксима в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 109 / л и / или числом тромбоцитов менее 75 × 109 / л, поскольку опыт клинического применения препарата Труксима таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата Труксима необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Труксима (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. Раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация с одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения Труксима следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. препарат Труксимане следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Не изучали безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавших препарат Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированные неходжкинской лимфомы, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигены (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство заболеваний,

Средние титры антител против панели антигенов ( Streptococcus pneumoniae , грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные к проведению терапии, хранились в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса - Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Труксима, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом

Применение препарата Труксима пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, так как благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не установлено.

инфузионные реакции

Применение препарата Труксима ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающийся во введении анальгетика / антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Труксима. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию ГКС следует применять перед каждой инфузией препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпания, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, была больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимабом и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения Труксима. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купирован, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например с 100 мг / ч до 50 мг / ч).

Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима.

Данные по безопасности применения препарата Труксима пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеваниям отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали таких клинических проявлений, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения Труксима следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами при введения препарата.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите были подобны, наблюдавшиеся у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. Раздел «Побочные реакции»).

кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и / или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

инфекции

Учитывая механизм действия препарата Труксима и на то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа у пациентов повышен риск возникновения инфекций после лечения Труксима. На фоне терапии препаратом Труксима могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. Раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекций, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определять уровень иммуноглобулинов до начала лечения Труксима.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Труксима, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения Труксима пациентов нужно повторно обследовать по любому потенциального риска инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, которые получают ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения Труксима следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Труксима не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения Труксима следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса - Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Труксима, лечение следует отменить навсегда.

иммунизация

До начала терапии препаратом Труксима врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Труксима.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима не изучались. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения Труксима или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавших лечение препаратом Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококковой полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител ) и KHL-неоантигены (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения Труксима,

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae , гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была вообще подобна таковой в начале лечения.

Одновременное / последовательное применение других хворобомодификуючих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Труксима и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показания «ревматоидный артрит» и дозировки, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других хворобомодификуючих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения Труксима (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением ритуксимаба, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Труксима применены биологические средства и / или болезнь-модифицирующие противоревматические препараты.

злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Опыт применения ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом ограничен (см. Раздел «Побочные реакции»), имеющиеся данные не дают оснований говорить о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако сегодня нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности . Поступления препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаб в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Труксима.

беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучали в клинических исследованиях. Достаточных и надлежащим образом контролируемых исследований с участием беременных не провордилы, однако сообщалось о преходящем истощение пула В-клеток и лимфопению у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому препарат Труксима не следует назначать беременным женщинам, если только польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Труксима.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата Труксима на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодня, указывают на то, что ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Труксима и дозы

Инфузии препарата Труксима следует проводить под наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказания неотложной помощи (см. Раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Труксима следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Труксиму не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Труксима, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиите (гранулематозом Вегенера) или пациентам с микроскопическим полиангиите рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг / сут в течение 1-3 дней перед первой инфузии препарата Труксима (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Труксима). В дальнейшем пациентам следует внутрь принимать преднизон по 1 мг / кг / сут (не более 80 мг / сут и уменьшать дозу как можно скорее, учитывая клиническую потребность) в течение и после применения препарата Труксима.

доз ие

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

комбинированная терапия

Рекомендуемая доза Труксима в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующим / рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг / м2 на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Труксима следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения ГКС компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия .

Раньше не леченная фолликулярная лимфома.

Раньше не леченных больных, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг / м2 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, в которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг / м2 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома .

Рекомендуемая доза Труксима при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадий, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг / м2, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном применении препарата Труксима качестве монотерапии пациентам, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапии препаратом Труксима по поводу рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг / м2, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель .

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома .

Препарат Труксима следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Труксима - 375 мг / м2 - вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения ГКС компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Труксима в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточная неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата Труксима не рекомендуется. Если препарат Труксима вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Труксима необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25 × 109 / л рекомендуется назначение преднизона / преднизолона в дозе 100 мг незадолго до инфузии препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и / или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза Труксима в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг / м2 - вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг / м2 - вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Труксима.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Труксима состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Труксима составляет 1000 мг. Последующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах определяют через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; иначе повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть относительно пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите .

Рекомендуемая доза Труксима с целью индукции ремиссии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите составляет 375 мг / м2, что вводится в виде инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Труксима у пациентов с гранулематозом с полиангиите или у пациентов с микроскопическим полиангиите рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jiroveci ).

Дозирование в особых случаях.

Больные пожилого возраста (> 65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ введения .

Препарат Труксима вводят инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. Раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требующие немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы но не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции встречаются и вдруг,

Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. Раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

первая инфузия

Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг / ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг / ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг / час.

дальнейшие инфузии

все показания

Дальнейшие инфузии препарата Труксима можно начинать со скоростью 100 мг / ч, увеличивая ее через каждые 30 минут на 100 мг / ч до достижения максимального показателя 400 мг / час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препарата Труксима в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузии (4 мг / мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг / ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг / ч - в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаб, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Труксима поставляется в стерильных апирогенной флаконах для одноразового использования, не содержащие консервантов.

Набирают нужное количество препарата Труксима в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг / мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку препарат не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет наличия посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Труксима сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С и в течение 12:00 при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С и только тогда, когда приготовления раствора проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Труксима детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Передозировка

Опыт применения ритуксимаба в дозе, превышающих рекомендуемые для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодня самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, которая была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг / м2). Эту дозу были применены в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобные симптомы при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г

Побочные эффекты

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимаб при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований примерно в 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивации гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) (см. Раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит *; частые - сепсис, пневмония *, фебрильная инфекция *, опоясывающий лишай *, инфекции дыхательных путей * грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит *, синусит *, гепатит В 1; единичные - серьезные вирусные инфекции 2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения *, тромбоцитопения *; частые - анемия, панцитопения *, гранулоцитопения *; редкие - нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови частота неизвестна - поздняя нейтропения 3.

Со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции 4, ангионевротический отек частые - повышенная чувствительность; единичные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с инфузией 4.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : нечастые - депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство, редкие - извращение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5, частота неизвестна - краниальная нейропатия, потеря других видов чувствительности 5.

Со стороны органов зрения : частые - нарушение слезотечение, конъюнктивит редкие - тяжелая потеря зрения 5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые - звон в ушах, боль в ушах частота неизвестна - потеря слуха 5.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - инфаркт миокарда 4 и 6 *, аритмия *, фибрилляция предсердий * тахикардия *, нарушения со стороны сердца *; редкие - левожелудочковая недостаточность *, суправентрикулярная тахикардия *, желудочковая тахикардия * стенокардия * ишемия миокарда *, брадикардия единичные - тяжелые заболевания сердца 4 и 6; редкие - сердечная недостаточность 4 и 6.

Сосудистые нарушения : частые - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия редкие - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые -бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; редкие - астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; единичные - интерстициальное заболевание легких 7; редкие - дыхательная недостаточность 4; частота неизвестна - легочные инфильтраты.

ЖКТ : очень часто - тошнота; частые - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле редкие - вздутие живота, редкие - желудочно-кишечное перфорация 7.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь, алопеция *; частые - крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи *; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : редкие - почечная недостаточность 4.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль частые - боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость *, дрожь * полиорганная недостаточность 4 *; единичные - боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые - снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности национального института рака (NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 См. раздел «Инфекции» ниже.

3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или в случае кардиотоксического химиотерапии, а также ассоциировались в основном со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе летальные случаи.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острой оборотную тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузий и составила <1% пациентов во время восьмого цикла терапии, в состав которой входило лечение ритуксимабом. синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузий и составила <1% пациентов во время восьмого цикла терапии, в состав которой входило лечение ритуксимабом. синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузий и составила <1% пациентов во время восьмого цикла терапии, в состав которой входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострения - в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин , циклофосфамид). Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимого в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - в 1,7%. У пациентов во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаб в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее не леченных хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее не леченных хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 109 / л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 х 109 / л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как терапии первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом в 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлений (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9% ) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимаба или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании терапии первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC),

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдром обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были определены факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. Большинству таких пациентов ритуксимаб назначали вместе с химиотерапией.

уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG была ниже нижней границы нормального значения (НМН) (<7 г / л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла примерно 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом. В некоторых случаях гипогаммаглобулинемия была тяжелой и требовала длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса - Джонсона, некоторые из них были летальными.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокое опухолевое нагрузки

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаб, была близка к количества пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченных или рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (<65 лет).

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности ритуксимаба при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведены в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и по ним велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдался в клинических исследованиях применения ритуксимаба (см. Раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10-25 мг / нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаб, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводили после инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000). В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали в результате приема ритуксимаб, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузии. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальную лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые - бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые - нейтропения 1; единичные - поздняя нейтропения 2; редкие - реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные - стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда редкие - трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - инфузионные реакции 3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб , тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема) редкие - инфузионные реакции 3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень часто - головная боль; частые - парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые - алопеция редкие - синдром Стивенса - Джонсона 5, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые - депрессия, тревожность.

ЖКТ : частые - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв на слизистой ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - артралгия / мышечно-скелетные боли, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые - снижение уровня IgM 4; частые - снижение уровня IgG 4.

1 Частота категории рассчитанная на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории определена на основе послерегистрационных данных.

3 Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и / или в связи с механизмами действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близок к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимаба при клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, в 1135 (36%) развилась крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени за СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалась с курсами и была редкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения ритуксимабасообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого ввода ритуксимаб больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2 -часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. Раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

нейтропения

При применении ритуксимаба сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых была транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимаба (см. Раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенической явления, включая тяжелую позднюю нейтропения и персистирующей нейтропенией, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальным инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса - Джонсона, некоторые из них были летальными.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимаб. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. Раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Р итуксимаб при терапии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

В клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг / м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и ГКС.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев в ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : периферические отеки (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем таким, что связано с инфузией, в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12% из них развилась как минимум один инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в сочетании с внутривенными ГКС, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и большинство из них представляли собой инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония (4%).

злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиите и пациентов с микроскопическим полиангиите, получавших лечение ритуксимабом, составила 2 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофильных цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардию (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. Раздел «Особенности применения»).

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиите и у пациентов с микроскопическим полиангиите наблюдались случаи реактивации гепатита В, иногда были летальными.

гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиите и у пациентов с микроскопическим полиангиите, получавших лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше критериям СТС . Нейтропения НЕ ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиите и у пациентов с микроскопическим полиангиите.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса - Джонсона, некоторые из них были летальными.

Срок годности Труксима

3 года.

Приготовленный раствор для инфузий сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С и в течение 12:00 при комнатной температуре (не выше 30 ° С).

С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Условия хранения Труксима

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в картонной коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии

Биотек Сервисес Интернешнл Лтд, Великобритания.

Местонахождение производителя

Производитель, ответственный за выпуск серии

Биотек Хаус, Сентрал Парк Вестерн Авеню, Бриджент Индастриал Истейт, Бриджент, CF31 3RT, Великобритания

и

Юнитс 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 и 2500 Фейз 18 Сентрал Парк Бриджент Индастриал Истейт, Бриджент, CF31 3TY, Великобритания.

Эксклюзивный поставщик:

ЗАО Фармацевтический Завод ЭГИС, Венгрия.