Риконред таблетки

Риконред инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Риконред таблетки 50 мг, 200 мг. Описание и применение Rikonred, аналоги и отзывы. Инструкция Риконред таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный; натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат Opadry II White 32 K 580000 (гипромеллоза, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) триацетин).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "50" на другой стороне.

таблетки по 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулоподобной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "200" на другой стороне.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия . Вориконазол - противогрибковое средство из группы триазолов. Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза эргостерола грибов - деметилирования 14-альфа-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450. Накопление 14-альфа-метилстеролив коррелирует с последующей потерей клеточной мембраной грибков эргостерола и может вызывать противогрибковое действие вориконазола. Установлено, что вориконазол проявляет высокую селективность по отношению к цитохрома Р450 грибков, чем в различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Фармакокинетический / фармакодинамический взаимосвязь . Установлено, что медиана средней и максимальной концентрации в плазме крови в отдельных субъектов составляла соответственно 2425 нг / мл (мижквартильний размах: от 1193 до 4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (мижквартильний размах:

2027-6302 нг / мл). Положительная связь между средней, максимальной или минимальной концентрацией вориконазола и эффективностью в терапевтических исследованиях не отмечали. В исследованиях с профилактическим применением препарата эта взаимосвязь не изучались.

Было выявлено положительное связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонением от нормы показателей функциональных проб печени и зрительными расстройствами. Корректировка доз в исследованиях по профилактическим применением препарата не изучали.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства.

Фармакокинетика вориконазола описана для здоровых субъектов и пациентов, в том числе по особым групп. Фармакокинетические свойства, отмеченные при пероральном применении доз

200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов, входивших в группу повышенного риска развития аспергиллеза (преимущественно больные со злокачественными новообразованиями лимфатической или кровотоворнои систем), которые характеризовались быстрой и равномерной абсорбцией, накоплением и нелинейной фармакокинетикой, отвечали фармакокинетическим свойствам , которые наблюдались у здоровых субъектов.

Вориконазол имеет нелинейную фармакокинетику за счет насыщения метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение силы действия препарата. Повышение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки может привести к увеличению силы действия вориконазола (AUC) в среднем в 2,5 раза. Сила действия вориконазола на фоне пероральной поддерживающей дозы 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует силе действия при применении препарата внутривенно в дозе 3 мг / кг. При пероральном приеме поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг), сила действия вориконазола соответствует силе действия, отмечается в случае внутривенного применения препарата в дозе 4 мг / кг. При использовании рекомендованных погрузочных внутривенных или пероральных доз, плазменная концентрация, приближенная к равновесной, достигается в течение первых 24 часов после применения препарата. Если погрузочные дозы не используются, накопления препарата происходит в ходе многократного применения в режиме 2 раза в сутки, а равновесная концентрация в плазме крови достигается у большинства пациентов на 6-е сутки.

Абсорбция.

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется с достижением максимальной концентрации в плазме крови (max) через 1-2 часа после приема препарата. По оценкам, биодоступность вориконазола в случае приема использования составляет 96%. При многократном приеме вориконазола с пищей, богатой жирами, наблюдается снижение С max и AUC соответственно на 34% и 24%. Изменение рН желудка не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение.

По оценкам, объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л / кг, что свидетельствует об интенсивном распределение в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 58%. В образцах спинномозговой жидкости, полученных у пациентов при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях, вориконазол присутствовал в концентрациях, подвергались выявлению.

Метаболизм.

Известно, что in vitro вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450 печени.

Вориконазол отличается высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo свидетельствуют, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. К примеру, можно ожидать, что пониженный метаболизм вориконазола может возникать у 15-20% пациентов азиатского происхождения. У представителей европеоидной и негроидной рас этот показатель составляет 3-5%. Известно, что исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у лиц с пониженным метаболизмом препарата сила действия (AUC) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых» метаболизаторов вориконазола. У гетерозиготных «быстрых» метаболизаторов вориконазола сила действия препарата в среднем в 2 раза выше, чем в группе сравнения - гомозиготных «быстрых» метаболизаторов.

Основным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальными противогрибковыми свойствами и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Вывод.

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, при этом в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче обнаруживается около 80% дозы после многократного введения препарата и 83% - после многократного приема. Большинство (более 94%) радиоактивных веществ выводится в первые 96 ч после приема или внутривенного применения.

Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 при применении дозы 200 мг (перорально). Учитывая нелинейную фармакокинетику препарата использования показателей конечного периода полувыведения для прогнозирования накопления или вывода вориконазола является нецелесообразным.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Стать.

Известно, что при пероральном применении многократных доз вориконазола показатели Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не выявлено значимых различий показателей Cmax и AUC у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).

Таким образом, корректировка доз на основании пола не применяли. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у мужчин и женщин были подобными. Следовательно, нет необходимости в корректировке доз, исходя из пола пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

При пероральном применении многократных доз вориконазола, показатели Cmax и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значительных различий показателей Cmax и AUC у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45) не выявлено.

Таким образом, корректировка доз на основании возраста пациентов не проводили. Отмечалась зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным и, соответственно, пациенты пожилого возраста не требуется никакой корректировки дозы.

Дети.

Рекомендуемые дозы для детей и подростков рассчитаны, исходя из данных анализа популяционной фармакокинетики в 112 детей с ослабленным иммунитетом от 2 до <12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет. У детей изучалось многократное применение внутривенно в дозах 3, 4, 6, 7 и 8 мг / кг массы тела 2 раза в сутки и перорально (с использованием порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) в дозе 4 мг / кг,

6 мг / кг и 200 мг в режиме 2 раза в сутки. У подростков изучали применение после нагрузочной внутривенной дозы 6 мг / кг в / в 2 раза в сутки в первый день исследования внутривенной дозы 4 мг / кг 2 раза в сутки и перорального таблеток в дозе 300 мг два раза в сутки. У пациентов детского возраста межсубъектных вариабельность была выше, чем у взрослых.

Сравнение фармакокинетических данных для взрослых и детей показало, что прогнозируемая общая сила действия (AUC) у детей после применения нагрузочной дозы 9 мг / кг в / в была подобна силы действия у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг / кг в / в. Расчетная общая сила действия у детей после в / в применения поддерживающих доз 4 мг / кг и 8 мг / кг и у взрослых после применения поддерживающих доз 3 мг / кг и 4 мг / кг была аналогичной. Расчетная общая сила действия у детей после перорального поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимальная доза - 350 мг) 2 раза в сутки была подобна силы действия у взрослых после применения пероральной дозы 200 мг в режиме 2 раза в сутки. Сила действия внутривенно введенного вориконазола в дозе 8 мг / кг почти вдвое превышает силу действия пероральной дозы 9 мг / кг.

Высшие поддерживающие внутривенные дозы применимы у детей по сравнению со взрослыми, связанные с более интенсивным выведением препарата из организма детей вследствие большей массы печени по отношению к массе тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограниченной у детей с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для соответствующего возраста. В таком случае рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

Сила действия вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была подобна силы действия у взрослых, лечившихся по таким же схемам. Однако в отдельных пациентов младшего подросткового возраста с низкой массой тела отмечалось снижение силы действия вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятнее всего, метаболизм вориконазола у таких подростков происходит как у детей, а не как у взрослых. По данным популяционного фармакокинетического анализа подросткам в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг необходимо назначать в дозах, рекомендованных для применения детям.

Нарушение функции почек.

При применении однократной пероральной дозы (200 мг) у субъектов с нормальной функцией почек и нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл / мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл / мин), не отмечалось существенного изменения фармакокинетических параметров вориконазола на фоне нарушения функции почек. Связывания вориконазола с белками плазмы было подобным у пациентов с различными степенями нарушения функции почек.

Нарушение функции печени.

После приема внутрь однократной дозы (200 мг) показатель AUC у субъектов с легкой и умеренной циррозом печени (А и В по Чайлд-Пью) был на 223% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При многократном применении пероральных доз показатель AUC у субъектов с умеренным циррозом печени (В по Чайлд-Пью), получавших поддерживающие дозы 100 мг 2 раза в сутки, и субъектов с нормальной функцией печени, которые лечились в дозе 200 мг 2 раза в сутки, был одинаковым. Данные по фармакокинетических параметров вориконазола при применении у пациентов с тяжелым циррозом печени (С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Клинические характеристики

Риконред Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Препарат применять взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. Krusei ), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, препарат следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозида или хинидином, поскольку повышение концентрации этих препаратов в плазме крови может приводить к увеличению скорректированного интервала QT и в редких случаях - к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.

Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах с ефиварензом в дозе 400 мг или более 1 раз в сутки противопоказано, поскольку ефиваренз в таких дозах существенно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Кроме этого, вориконазол значительно повышает плазменные концентрации ефиварензу.

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку ритонавир в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев.

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющихся субстратами SYP3A4, поскольку повышение плазменной концентрации таких лекарственных средств может приводить к эрготизма.

Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол способен значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови.

Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и подавляет их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, кроме этого, также существует вероятность повышения под действием вориконазола плазменных концентраций веществ, которые метаболизируются упомянутыми изоферментами CYP450.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, удлиняющие скорректированный интервал QT. Если существует вероятность повышения под действием вориконазола плазменных концентраций веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (отдельные антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозида), одновременное применение противопоказано.

Таблица взаимодействий.

В таблице далее изложены взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами (применение 1 раз в сутки обозначено как «1 р / д» 2 раза в сутки - как «2 р / д" 3 раза в сутки - как «3 р / д »« НВ »означает не определено). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра выходит с 90% доверительного интервала соотношение средних геометрических значений, которые находятся в пределах (↔) диапазона 80-125%, ниже (↓) или выше (↑) за указанный диапазон. Звездочкой (*) обозначены двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0-∞ отражают площадь под кривой зависимости концентрации от интервала дозирования с момента начала исследования до времени достижения концентрации, поддается количественному определению, и от начала исследования до бесконечности соответственно.

Взаимодействия представлены в таблице в следующем порядке: противопоказаны взаимодействия, взаимодействия, требующие корректировки доз и тщательного клинического и / или биологического мониторинга и взаимодействия, при которых не наблюдается существенный фармакокинетический эффект, так или иначе могут представлять клинический интерес в этой терапевтической сфере.

Особенности применения

Повышенная чувствительность.

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.

Сердечно-сосудистая система.

Вориконазол связывается с удлинением скорректированного интервала QT. Отмечались отдельные случаи возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне применения вориконазола пациентам с наличием факторов риска, таких как кардиотоксическое химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут способствовать развитию этого осложнения.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам с состояниями, потенциально обусловливают предрасположенность к развитию сердечных аритмий, а именно:

• врожденное или приобретенное удлинение скорректированного интервала QT ;
• кардиомиопатия, в частности при наличии сердечной недостаточности
• синусовая брадикардия
• наличие симптоматические аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять скорректированный интервал QT .

Нарушение электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазола и во время терапии препаратом.

Токсическое воздействие на печень.

Зарегистрированы случаи возникновения тяжелых реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (к которым относятся клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом).

Подобные реакции наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в большинстве случаев - со злокачественными заболеваниями крови). Временные реакции со стороны печени, в том числе гепатит и желтуха, возникали у пациентов без сопутствующих факторов риска. Обычно нарушения функции печени мало обратимый характер и исчезало после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени.

У пациентов, получающих вориконазол, необходимо тщательно отслеживать признаки токсического воздействия на печень. Клиническое применение препарата обязательно предполагает контроль лабораторных показателей функции печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и по меньшей мере раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть как можно короче; однако, если исходя из оценки соотношения пользы и рисков было принято решение о продолжении лечения, частота проверки функции печени может быть снижена до 1 раза в месяц при условии отсутствия отклонений в показателях функциональных проб печени.

При значительном повышении данных функциональных проб печени применение вориконазола прекратить, кроме случаев, когда медицинская оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает продолжения терапии у пациента.

Мониторинг функции печени следует проводить как у взрослых, так и у детей.

Побочные реакции со стороны глаз.

Сообщалось о длительных побочные реакции со стороны глаз, такие как нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек.

В тяжелобольных пациентов, получавших лечение вориконазолом, отмечались случаи острой почечной недостаточности. Вероятно, пациенты, которые лечились вориконазолом, одновременно получавших терапию нефротоксичными лекарственными средствами и имели сопутствующие заболевания, которые могли приводить к ухудшению функции почек.

Мониторинг функции почек.

Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления отклонений функции почек. Такой мониторинг обязательно предполагает проведение лабораторных исследований, в том числе определение сывороточного уровня креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы.

Во время лечения вориконазолом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, особенно детского возраста, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)). В такой клинической ситуации может быть рассмотрена возможность осуществления мониторинга сывороточного уровня амилазы или липазы.

Дерматологические побочные реакции.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении высыпаний необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента и в случае прогрессирования поражений - прекратить применение вориконазола.

Кроме этого, терапия вориконазолом связана с фототоксичностью, в том числе с развитием таких реакций как появление веснушек, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Во время лечения вориконазолом всем пациентам, в том числе детям, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и прибегать к гарантиям, таких как использование защитной одежды и косметических средств с высоким солнцезащитным коэффициентом (SPF).

Длительное лечение.

Длительное применение препарата (с лечебной или профилактической целью) в течение периода более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения между пользой и рисками и поэтому врачи должны учитывать необходимость ограничения продолжительности лечения вориконазолом. При длительной терапии вориконазолом сообщалось о развитии тяжелых побочных явлений, которые описаны далее.

Плоскоклеточная кацинома кожи.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, среди которых были больные с проявлениями фототоксично в анамнезе. При возникновении реакций фототоксично необходимо провести консультации с врачами разных профилей и направить пациента к дерматологу. Должен быть рассмотрен вопрос об отмене вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств. В случае продолжения лечения вориконазолом, несмотря на появление реакций фототоксично необходимо обеспечить плановое проведение регулярных дерматологических обследований пациента с целью раннего выявления и лечения предопухолевых поражений. При обнаружении предопухолевых поражений кожи или плоскоклеточного рака кожи лечение вориконазолом следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровня фторидов и щелочной фосфатазы отмечался у пациентов, перенесших трансплантацию. Если у пациента наблюдаются боли в костях и данные рентгенограммы свидетельствуют о наличии признаков периостита, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения вориконазолом после консультаций с соответствующими специалистами различных профилей.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол можно назначать детям от 2 лет и старше.

У детей отмечается высокая частота случаев повышение уровня печеночных ферментов. Как у детей, так и у взрослых необходимо проводить мониторинг функции печени. Биодоступность при пероральном применении может быть ограниченной в возрасте от 2 до 12 лет вследствие нарушения всасывания препарата и низкой массы тела для соответствующего возраста. В таких выпадах рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

У детей наблюдается более высокая частота реакций фототоксично. Поскольку сообщали о прогрессировании таких реакций в плоскоклеточного рака кожи, для больных из этой группы должны быть приняты строгие меры, направленные на защиту от воздействия солнечных лучей. Детям с проявлениями фотостарения, такими как лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечного света и находиться под наблюдением дерматолога даже после окончания лечения.

Профилактика.

При возникновении побочных явлений, связанных с применением препарата (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, в том числе реакции фототоксично и плоскоклеточный рак кожи, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит), может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения вориконазолом и назначения альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня фенитоина. Следует избегать совместного использования фенитоина и вориконазола, кроме случаев, когда польза превышает риски.

Ефиваренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазола с ефиварензом доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг с приемом каждые 12:00, а доза ефиварензу - снижена до 300 мг с приемом каждые

24 года.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит). Следует избегать совместного применения вориконазола и рифабутина, кроме случаев, когда польза превышает риски.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

Необходимо избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), кроме случаев, когда оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает использование вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина).

Не рекомендуется одновременно применять вориконазол с эверолимусом из-за возможности повышения концентраций последнего под влиянием вориконазола. Имеющиеся сейчас данные недостаточны для составления рекомендаций по применимых доз в таких ситуациях.

Метадон (субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазола с метадоном рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с метадоном, в том числе удлинение скорректированного интервала QT, поскольку уровень метадона в организме повышается в случае комбинированного использования с вориконазолом. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4).

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, по структуре подобные алфентанила и метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, суфентанил), при их одновременном применении с вориконазолом. Учитывая, что период полувыведения алфентанила увеличивается в 4 раза при одновременном применении с вориконазолом, а также учитывая данные независимого опубликованного исследования, в котором одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего показателя AUC0-∞ фентанила, может возникнуть необходимость в проведении регулярного мониторинга состояния пациентов с целью выявления побочных реакций, связанных с действием опиатов (в том числе удлинение периода контроля функции дыхания).

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4).

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения доз оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон). Может возникнуть необходимость в проведении регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Одновременное применение перорального вориконазола и приема флуконазола приводило к значительному повышению показателей максимальной концентрации и AUC вориконазола у здоровых добровольцев. Не установлено, насколько доза и / или частота применения вориконазола и флуконазола должны быть уменьшены, чтобы избежать возникновения этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.

Таблетки вориконазола содержат лактозу и их не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Достаточные данные о применении вориконазола в период беременности отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза для матери четко преобладает потенциальные риски для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует всегда применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Кормления грудью. Проникновение вориконазола в грудное молоко не изучали. Кормление грудью следует прекратить в случае начала лечения вориконазолом.

Фертильность. В исследовании на животных у крыс мужского и женского пола не отмечено никаких признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вориконазол проявляет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом средствами и управлять механизмами. Препарат может вызывать временные обратимые изменения зрения, в том числе нечеткость зрения, изменено / усиленное визуальное восприятие и / или фотофобия. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны избегать выполнения потенциально опасных задач, таких как управление транспортными управления механизмами.

Способ применения Риконред и дозы

Таблетки препарата вориконазол следует принимать по крайней мере за 1:00 до или через 1:00 после еды.

Нарушение электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазола и во время терапии препаратом.

Лечение .

Взрослые .

Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию внутривенным или пероральным вориконазолом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний путь введения лекарственного средства можно изменять с в на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазола.

Подробные рекомендации по дозировке приведены далее в таблице:

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения.

Лечение должно быть как можно короче, в зависимости от клинического состояния и ответы пациента на противогрибковой терапии. Длительное применение вориконазола в течение периода более 180 дней

(6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка доз (взрослые) .

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение поддерживающая доза препарата может быть увеличена до 300 мг перорально 2 раза в сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг с приемом 2 раза в сутки.

Если у пациента наблюдается непереносимость увеличенной дозы перорально дозу препарата следует постепенно уменьшать на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки (или

100 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рекомендации по применению с профилактической целью изложены далее.

Дети (от 2 до <12 лет) и подростки младшего возраста с низкой массой тела (12-14 лет и

<50 кг)

Вориконазол применять в дозах, рекомендованных для детей, поскольку метаболизм препарата у таких подростков младшего возраста, вероятно, более подобный метаболизма у детей, чем у взрослых.

Рекомендованы следующие схемы лечения:

Примечание: По данным популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей с ослабленным иммунитетом от 2 до <12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до

<17 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения препарата. Вопрос о переходе на пероральный прием может рассматриваться только после значительного клинического улучшения состояния. Следует учитывать, что внутривенная доза вориконазола из расчета 8 мг / кг массы тела по силе действия почти вдвое превышает перорально дозу 9 мг / кг массы тела.

Другие подростки (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг и более; в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела)

Пациентам из этой группы вориконазол применять в дозах, рекомендованных для взрослых.

Корректировка доз ( дети (от 2 до <12 лет) и подростки младшего возраста с низкой массой тела (12-14 лет и <50 кг))

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение дозу можно постепенно повышать на 1 мг / кг (или 50 мг, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае непереносимости пациентом лечения дозу постепенно уменьшать на 1 мг / кг (или 50 мг, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Применение препарата у детей в возрасте от 2 до <12 лет с нарушением функции печени или почек не изучали.

Применение с профилактической целью взрослым и детям.

Применение препарата с профилактической целью следует начинать в день трансплантации, может длиться до 100 дней.

Продолжительность профилактического применения должна быть как можно короче, в зависимости от риска возникновения инвазивных грибковых инфекций, связанных с нейтропенией или иммуносупрессией. Период профилактики может быть продлен до 180 дней со дня трансплантации только в случае устойчивой иммуносупрессии или реакции отторжения трансплантата (реакция ТПГ - «трансплантат против хозяина»).

Дозы.

С профилактической целью применять схемы лечения, рекомендованные для лечения в соответствующих возрастных группах, изложенные выше в таблицах.

Продолжительность профилактики.

Не проводили должного изучения безопасности и эффективности применения вориконазола в течение периода более 180 дней.

При необходимости использования вориконазола в течение периода, превышающего 180 дней (6 месяцев), необходимо провести тщательную оценку соотношения между пользой и рисками.

Изложенные далее рекомендации касаются применения с лечебной и профилактической целью.

Корректировка доз.

При применении препарата с профилактической целью не рекомендуется проводить корректировку доз в случае недостаточной эффективности или появления нежелательных явлений, связанных с применением препарата. В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом и использования альтернативных противогрибковых средств.

Корректировка доз при одновременном применении с другими лекарственными средствами

Разрешается одновременное применение фенитоина с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена с 200 до 400 мг перорально с приемом 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально с приемом 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Следует, по возможности, избегать применения вориконазола в комбинации с рифабутином. Однако, если применение такой комбинации считается крайне необходимым, поддерживающая доза вориконазола может быть повышена с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Ефиваренз можно назначать одновременно с вориконазолом при условии, что поддерживающую дозу вориконазола увеличили до 400 мг, и принимать каждые 12:00, а дозу ефиварензу уменьшили на

50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует восстановить терапию ефиварензом в первичной дозе.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции доз.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола, что применяется перорально. Итак, пациенты с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени не требуют никакой корректировки пероральных доз препарата.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа; клиренс составляет 121 мл / мин. Вориконазол выводится из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа в количествах, не требующие проведения корректировки доз.

Нарушение функции печени.

У пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени (А и В по Чайлд-Пью), которые получают вориконазол, рекомендуется использовать стандартные погрузочные дозы, при этом поддерживающие дозы должны быть уменьшены вдвое.

Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (С по Чайлд-Пью) не изучались.

Существуют ограниченные данные относительно безопасности применения вориконазола пациентам с отклонениями от нормы показателей функциональных проб печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), ЩФ (ЛФ) или общий билирубин превышают верхнюю границу нормы более чем 5 раз).

Вориконазол связывали с увеличением показателей функциональных проб печени и появлением клинических признаков поражения печени, таких как желтуха, и его можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только при условии, что польза превышает потенциальный риск. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо тщательно отслеживать проявления токсического действия препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2 лет не установлены. Имеющиеся данные недостаточны для составления рекомендаций по применимых доз в этой группе больных.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксировано три случая случайной передозировки препарата. Все эти случаи наблюдались у пациентов детского возраста, получили внутривенно дозы вориконазола, что до пяти раз превышающих рекомендуемые дозы. Сообщалось об одном побочную реакцию, которая проявлялась фотофобией продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазола неизвестен.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа с клиренсом 121 мл / мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные эффекты

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщали чаще всего, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы показателей функции печени, угнетение дыхания и боль в животе.

По тяжести побочные реакции обычно были легкими или умеренными. В ходе анализа данных безопасности не было обнаружено никаких клинически значимых различий по таким показателям как возраст, расовая принадлежность или пол.

Таблица побочных реакций.

По частоте развития побочных реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редкие (≥1 / 10000, <1/1000), единичные (<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

В рамках каждой категории частоты побочных реакций указанные в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, отмеченные у пациентов, получавших вориконазол:

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок

1 В том числе фебрильная нейтропения и нейтропения.

2 В том числе иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

3 В том числе ригидность затылочных мышц и тетания.

4 В том числе гипоксий ч но-ишемическая энцефалопатия и метаболическая энцефалопатия .

5 В том числе акатизия и паркинсонизм.

6 См. п. «Зрительные расстройства».

7 Сообщения о случаях длительного неврита зрительного нерв а поступали после выхода препарата на рынок.

8 См. раздел «Особенности применения».

9 В том числе одышка и одышка при физических нагрузках.

10 В том числе медикаментозные поражения печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярные расстройства и гепатотоксичность.

11 В том числе периорбитальный отек, отек губ и ротовой полости.

Описание отдельных побочных реакций на препарат .

Зрительные расстройства.

Очень часто возникали зрительные расстройства (в том числе нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, заболевания глаз, гало, слабый ночное зрение, осцилопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнение стекловидного тела и ксантопсия). Упомянутые зрительные расстройства были временными, имели обратимый характер и в большинстве случаев исчезали самостоятельно в течение 60 минут. Никакие клинически значимые зрительные эффекты длительной действия не отличались. Наблюдалось облегчения указанных симптомов при повторном применении вориконазола. Как правило, зрительные расстройства были легкими, редко требовали прекращения терапии но не связаны с отдаленными последствиями. Зрительные расстройства могут ассоциироваться с повышением концентрации препарата в плазме крови и / или повышением дозы.

Механизм возникновения упомянутых расстройств неизвестен, однако наиболее вероятно, что основное действие происходит в сетчатке. В исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки вориконазол вызывал снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ-метод регистрации электрической активности сетчатки. Не отмечалось прогрессирование изменений показателей ЭРГ в течение

29 дней лечения, а после отмены вориконазола упомянутые изменения полностью исчезали.

После выхода препарата на рынок поступали сообщения о долговременных побочные явления со стороны органов зрения.

Аллергические реакции.

Аллергические реакции возникали довольно часто у пациентов, лечившихся вориконазолом, однако у таких больных имелись тяжелые сопутствующие заболевания и они получали одновременно другие лекарственные средства. Сыпь в большинстве случаев были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время лечения вориконазолом у пациентов возникали серьезные кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформная эритема (редко).

При возникновении у пациента высыпаний необходимо обеспечить тщательный мониторинг за состоянием такого больного и прекратить применение вориконазола в случае прогрессирования поражений. Сообщалось о развитии реакций фоточувствительности, как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии препаратом.

Сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи у пациентов, лечившихся вориконазолом в течение длительного времени; механизм развития этого заболевания невыясненным.

Показатели функциональных проб печени.

Повышение уровня трансаминаз более чем 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно побочной реакцией) возникало в программе клинических исследований с общей частотой 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/283) у детей, получавших вориконазол как в терапевтических, так и в профилактических целях. Отклонение от нормы показателей функциональных проб печени может быть связано с повышением концентрации препарата и / или применимых доз. В большинстве случаев показатели функции печени нормализовались при лечении без корректировки доз или после такой корректировки, в том числе после отмены терапии.

Применение вориконазола связывали со случаями тяжелого токсического поражения печени у пациентов, имевших серьезные сопутствующие заболевания. Проявлениями печеночной токсичности были желтуха, гепатит и печеночная недостаточность с летальным исходом.

Профилактика.

При сравнении вориконазола и итраконазола для первичной профилактики у взрослых и подростков, которым была выполнена аллогенная трансплантация ГСК и не имевших в анамнезе подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций, терапия препаратом исследования была временно приостановлена ​​из-за побочные явления в 39,3% пациентов, получавших вориконазол, и 39,6% пациентов, лечившихся итраконазолом. Вследствие побочных явлений со стороны печени, вызванных лечением, препарат отменили в 50 субъектов (21,4%), лечившихся вориконазолом, и 18 субъектов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети.

Безопасность вориконазола изучали в 288 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), которые получали вориконазол с профилактической (183) и лечебной (105) целью. Безопасность вориконазола также изучали дополнительно в 158 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях. В общем профиль безопасности вориконазола у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Однако у детей, если сравнивать со взрослыми, отмечалась тенденция к увеличению случаев повышение уровня печеночных ферментов, считалось побочным явлением и о чем сообщали (повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 14,2% детей и 5,3% взрослых). Данные, собранные после выхода препарата на рынок, свидетельствуют о возможности более высокой частоты развития кожных реакций (особенно эритемы) у детей по сравнению со взрослыми. В 22 пациентов в возрасте до 2 лет, получавших вориконазол, отмечались такие побочные реакции (возникновение которых может быть обусловлено вориконазолом): фотосенсибилизация (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Поступали сообщения после выхода препарата на рынок о развитии панкреатита у детей.

Срок годности Риконред

2 года.

Условия хранения Риконред

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Производственный участок - II.

Местонахождение производителя

Участок № 42,45,46, с. Бачупали, округ Медчал Малкайгири, штат Телангана, Бачупали Мандал, Индия.