Вориконазол-Виста порошок

Вориконазол-Виста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Вориконазол-Виста порошок 200 мг. Описание и применение Vorikonazol-Vista, аналоги и отзывы. Инструкция Вориконазол-Виста порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг.

вспомогательные вещества : гидроксипропилбетадекс; лактоза моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Вориконазол - противогрибковое средство группы триазолов. Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза грибкового эргостерола - 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450. Аккумуляция 14-альфа-метилстеролив коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибов и обусловливает противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 у млекопитающих.

Фармакокинетические / фармакодинамические связи

В ходе 10 терапевтических исследований медианное значение средней и максимальной концентрации в плазме отдельных пациентов составило, соответственно, 2425 нг / мл (мижквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (мижквартильний диапазон 2027-6302 нг / мл). Положительного взаимосвязи между средней, максимальной и минимальной концентрацией вориконазола в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлено, а исследования такой связи при профилактическом применении не проводилось.

Фармакокинетические и фармакодинамические анализ данных клинических исследований обнаружил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме и отклонениями показателей печеночных проб и нарушениями зрения. Корректировка дозы в исследованиях профилактического применения препарата не изучалось.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях in vitro вориконазол демонстрирует противогрибковой активностью широкого спектра против различных видов Candida (включая резистентный к флуконазолу штамм C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков, включая Scedosporium и Fusarium, которые характеризуются ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковых средств.

Клиническая эффективность (с частичной или полной ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus , в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans ; различными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С . glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, различными видами Scedosporium , в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и различными видами Fusarium .

Другие грибковые инфекции (часто как с частичной, так и с полным ответом) включают отдельные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, в т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon , включая T. beigelii .

In vitro активность против клинических изолятов наблюдалась для различных видов Acremonium , различных видов Alternaria , различных видов Bipolaris , различных видов Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг / мл.

In vitro продемонстрировано активность против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

предела чувствительности

Перед тем, как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей заболевания. Терапию можно начать до того, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, только результаты станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционной терапии.

К видам, чаще всего вызывают инфекционные заболевания у людей, принадлежащих C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг / л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности, по C. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. При наличии результатов тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к противомикробным средствам (EUCAST).

Предела чувствительности EUCAST

клинический опыт

В этом разделе успешным результатом признается полная или частичная ответ.

Инфекции, вызванные различными видами Aspergillus - эффективность препарата у пациентов с аспергиллезом, которые имеют плохие прогнозы

Вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидное активность против различных видов Aspergillus. Эффективность и улучшение показателей выживаемости при применении вориконазола по сравнению с традиционным амфотерицином В в первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с иммунодефицитом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол применялся внутривенно, при этом нагрузочная доза составляла 6 мг / кг каждые 12:00 в течение 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг / кг каждые 12:00 в течение не менее 7 дней. После этого допускался переход на пероральное применение средства в дозе 200 мг каждые 12:00. Средняя продолжительность лечения вориконазолом при внутривенном применении составляла 10 дней (при диапазоне 2-85 дней).

Удовлетворительная глобальный ответ (полное или частичное исчезновение всех характерных симптомов, признаков, радиографических / бронхоскопических отклонений, имеющихся на исходном уровне), наблюдалась у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, принимавших препарат сравнения. Коэффициент 84-дневной выживаемости при применении вориконазола был статистически значительно выше, чем при применении препарата сравнения, при этом было отмечено клинически и статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как по времени к летальному исходу, так и по времени до прекращения применения препарата из-за токсичности.

Это исследование подтвердило результаты одного из предыдущих проспективных исследований, которое показало положительный результат у пациентов, у которых плохой прогноз был обусловлен факторами риска, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождаются почти 100% летальным исходом).

Исследование включало церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантацией костного мозга и солидных органов, злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИДом.

Кандидемия, не сопровождается нейтропенией

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование было включено 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемию, из которых 248 применяли вориконазол. В 9 пациентов из группы вориконазола и у 5 из группы амфотерицина В с последующим применением флуконазола отмечалась Микологическая подтверждена инфекция глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью исключались из исследования. В обоих терапевтических группах средняя продолжительность лечения составляла 15 дней. При первичном анализе успешная ответ оценивалась Комиссией по контролю данных, для членов которой информация об исследуемом лекарственном средстве была замаскирована.Candida в крови и инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после завершения лечения. Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после завершения лечения, считались потерпевшими терапевтическую неудачу. В этом анализе успешная ответ наблюдалась у 41% пациентов в обеих терапевтических группах.

Во вторичном анализе, в котором применялись оценки Комиссии по контролю данных на последний контрольный момент (завершение лечения или 2, 6 или 12 недель после завершения терапии) показатели успешного ответа при применении вориконазола и схемы лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляли 65% и 71 % в соответствии. Оценку исследователями успешного результата в каждый из контрольных моментов времени приведены в следующей таблице 1.

Таблица 1

Тяжелые инфекции, вызванные грибком рода Candida , которые трудно поддаются лечению

В исследовании участвовали 55 пациентов с тяжелыми системными инфекциями, вызванными грибком Candida , которые трудно поддаются лечению (в т. Ч. Кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие инвазивные кандидоз), и в отношении которых предыдущая противогрибковое терапия, в частности, флуконазолом, оказалась неэффективной. Успешная ответ отмечалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ, в 9 - частичная). При лечении флуконазол-резистентных инфекций, вызванных грибками, которые не принадлежат к виду albicans , успешный результат отмечался в 3/3 пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei (полный ответ) и в 6/8 пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata(5 полных ответов, 1 частичная). Клиническая эффективность подтверждалась ограниченными данными о чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам.

Инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium

Вориконазол продемонстрировал эффективность против таких редких грибковых патогенов:

Различные виды Scedosporium. Успешная ответ на лечение вориконазолом наблюдалась у 16 из 28 пациентов (6 полных ответов, 10 частных) с инфекциями, вызванными S. apiospermum , и в 2 с 7 пациентов (в обоих случаях - частичный ответ) с инфекциями, вызванными S. prolificans . Кроме того, успешная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными больше чем одним микроорганизмом, включая различные виды Scedosporium .

Различные виды Fusarium. В 7 из 17 пациентов лечение вориконазолом было успешным (3 полных ответы, 4 частичных). Из этих 7 пациентов в 3 была диссеминированная инфекция глаза, у 1 - инфекция синусовых пазух и в 3 - диссеминированная инфекция. В остальных 4 пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами, при этом в 2 из них отмечался благоприятный исход.

Большинство пациентов, которые получали вориконазол для лечения перечисленных выше редких инфекций, имели непереносимость или плохо поддавались предыдущий противогрибковой терапии.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность препарата у реципиентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без предварительной подтвержденной или возможной инвазивной грибковой инфекции (ИГИ)

Вориконазол сравнивался с итраконазолом как первичная профилактика в открытом сравнительном многоцентровом исследовании реципиентов аллогенной ТГСК взрослого и подросткового возраста без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Успех определялся как способность продолжать профилактическое применение исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней после ТГСК (без прерываний> 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или возможной ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. Модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов включала 465 реципиентов аллогенной ТГСК, причем 45% пациентов имели острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).

Из всех пациентов 58% подлежали применению миелоаблативную режимов кондиционирования. Профилактическое применение исследуемого лекарственного средства начиналось сразу после ТГСК 224 пациенты получали вориконазол и 241 - итраконазол. Средняя продолжительность профилактического применения исследуемого лекарственного средства в популяции всех рандомизированных пациентов составила 96 дней для вориконазола и 68 дней - для итраконазола.

Показатели успеха и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 2

Таблица 2

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в количестве 95% ДИ и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.

В таблице 3 приведены частоту возникновения новых ИГИ до 180-го дня и первичную конечную точку исследования в виде успеха на 180-й день у пациентов с ОМЛ и миелоаблативную режимами кондиционирования соответственно

Таблица 3

GML

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не ниже эффективность.

*** Разница в количестве 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативную режимы кондиционирования

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не ниже эффективность.

*** Разница в количестве 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность у реципиентов ТГСК с предыдущей подтвержденной или ИГИ

Применение вориконазола для вторичной профилактики изучалось в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с предыдущей подтвержденной или ИГИ. Первичной конечной точкой была частота возникновения подтвержденной или возможной ИГИ течение первого года после ТГСК. Популяция всех рандомизированных пациентов включала 40 человек с предыдущей ИГИ, в том числе 31 человек - с аспергиллезом, 5 - с кандидозом и 4 - с другими ИГИ. Средняя продолжительность применения исследуемого лекарственного средства для профилактики в популяции всех рандомизированных пациентов составила 95,5 дней.

Подтвержденные или возможные ИГИ возникли в 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, в том числе 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориозу (в обоих случаях рецидив предыдущей ИГИ) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживаемости на 180-й день составлял 80,0% (32/40), а годовой показатель - 70,0% (28/40).

продолжительность лечения

В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол в течение более 12 недель, из них 164 пациентов применяли препарат более 6 месяцев.

дети

61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, имел подтверждены или возможные ИГИ, получал лечение вориконазолом. К этой категории относились 34 пациента в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациентов в возрасте 12-15 лет.

У большинства пациентов (57/61) предыдущая противогрибковое терапия не дала результатов. Терапевтические исследования включали 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ применения средства. Основными заболеваниями у этих пациентов были злокачественные заболевания крови (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенной грибковой инфекцией был аспергиллез (43/61, 70%).

Клинические исследования, в которых оценивался интервал QTc

Для оценки влияния исследовательских средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола в соответствии и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц. При пероральном применении препарата в дозе 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергиллеза (преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических или гемопоэтических тканей) фармакокинетические характеристики заключались в быстрой и устойчивой абсорбции, аккумуляции и нелинейной фармакокинетики и согласовывались с результатами, полученными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола не является линейной через интенсивность его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается больше, чем пропорциональное, повышение экспозиции. Согласно оценкам, в среднем увеличение пероральной дозы с 200 мг дважды в сутки до 300 мг дважды в сутки вызывает 2,5-кратное повышение экспозиции (AUCτ). Пероральная поддерживающая доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает экспозицию вориконазола, подобную экспозиции, которая достигается при применении дозы 3 мг / кг. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает такую ​​же экспозицию, как доза 4 мг / кг при внутривенном применении. При применении в рекомендованных внутривенных или пероральных нагрузочных доз концентрация в плазме крови, приближена к равновесному состоянию, достигается в течение первых 24 часов после приема. Без нагрузочной дозы аккумуляция происходит в течение многократного применения доз препарата дважды в сутки, при этом равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства испытуемых достигается до 6-го дня.

Безопасная продолжительность применения гидроксипропилбетадексу у человека составляет лишь 21 день (250 мг / кг / сут).

абсорбция

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 1-2 часа после приема. Биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров Сmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения pH в желудке не влияют на абсорбцию вориконазола.

распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л / кг, что свидетельствует о его широкое распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Образцы спинномозговой жидкости, полученные у 8 пациентов, принимавших участие в программе благотворительно-исследовательского применения препарата показали, что во всех образцах определяются концентрации вориконазола.

метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, СУР2С9 и CYP3A4.

Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях in vivo было показано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов азиатского происхождения будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что в «медленных метаболизаторов» экспозиция вориконазола (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» имеют в среднем вдвое выше экспозицию вориконазола, чем гомозиготные «быстрые метаболизаторы».

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, которые циркулируют в плазме. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определяется примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часов как после перорального, так и после применения препарата.

Период полувыведения вориконазола в конечной фазе элиминации зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения в конечной фазе не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Стать

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата максимальная концентрация и AUCτ у здоровых молодых женщин были, соответственно, на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в максимальной концентрации и AUCτ между здоровыми мужчинами пожилого возраста и здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация в плазме крови были подобными у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата максимальная концентрация и AUCτ у здоровых мужчин литньоого возраста (≥ 65 лет) были, соответственно, на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не было выявлено значительной разницы в максимальной концентрации и AUCτ между здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет).

В терапевтических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдался связь между концентрацией в плазме крови и возрасту. Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

дети

Рекомендуемые дозы для пациентов детского и подросткового возраста базируются на популяционном фармакокинетического анализа данных, полученных в 112 детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков в возрасте от 12 до 17 лет. В ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей оценивались многократные внутривенные дозы в 3, 4, 6, 7 и 8 мг / кг дважды в сутки и многократные пероральные дозы (с применением порошка для пероральных суспензий) 4 мг / кг, 6 мг / кг и 200 мг дважды в сутки. В одном Фармакокинетические исследования с участием подростков оценивались внутривенные погрузочные дозы 6 мг / кг дважды в сутки в 1-й день с последующим внутривенным применением дозы 4 мг / кг дважды в сутки и пероральным приемом таблеток 300 мг дважды в сутки. По сравнению со взрослыми,

Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых свидетельствует, что прогнозируемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после применения внутривенной нагрузочной дозы 9 мг / кг была сопоставимой с экспозицией у взрослых пациентов после применения внутривенной нагрузочной дозы 6 мг / кг. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после внутривенного применения поддерживающих доз 4 и 8 мг / кг дважды в сутки была сопоставимой с экспозицией у взрослых после внутривенного применения доз 3 и 4 мг / кг дважды в сутки соответственно. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после применения пероральной поддерживающей дозы 9 мг / кг (максимум 350 мг) дважды в сутки была сопоставимой с экспозицией у взрослых после применения дозы 200 мг перорально дважды в сутки.

Более высокая внутривенная поддерживающая доза для детей по сравнению со взрослыми, связанная с высшим элиминационных способностью у детей через большее соотношение массы печени и общей массы тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограниченной у пациентов детского возраста с мальабсорбцией и очень низкой для своего возраста массой тела. В таком случае рекомендуется внутривенное применение вориконазола.

Экспозиция вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была сопоставимой с экспозицией у взрослых, которые использовали такие же схемы дозирования. Однако в некоторых младших подростков с низкой массой тела наблюдалась ниже экспозиция вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятно, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит как в детском организме, а не как в организме подростков или взрослых людей. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, 12-14-летним подросткам с массой тела менее 50 кг следует применять детские дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина> 2,5 мг / дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадексу.

У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадексу, что входит в состав вориконазола, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-2 часа) и отсутствием аккумуляции после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести большая часть (> 85%) дозы гидроксипропилбетадексу в (8 г) выводится с мочой. У лиц с легким, средним и тяжелым степенью нарушения функции почек период полувыведения превышал нормальные значения примерно в 2, 4 и 6 раз соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к аккумулированию гидроксипропилбетадексу до достижения равновесного состояния. Гидроксипропилбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс составляет 37,5 ± 2,4 мл / мин.

Нарушение функции печени

После однократного приема дозы (200 мг) AUC была на 233% выше у пациентов с легкой или средней степенью цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с добровольцами исследований с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками.

В исследовании многократных пероральных доз AUCτ была одинаковой у пациентов с циррозом печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) при применении поддерживающей дозы 100 мг дважды в сутки и у добровольцев исследований с нормальной функцией печени при применении дозы 200 мг дважды в сутки. Фармакокинетических данных по пациентов с циррозом печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Клинические характеристики

Вориконазол-Виста Показания

Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия группы триазолов, предназначенной взрослым и детям старше 2 лет для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождается нейтропенией;

- резистентных к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций, вызванных возбудителями вида Candida (включая C. krusei) ;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных возбудителями видов Scedosporium и Fusarium .

Вориконазол следует применять, в первую очередь, пациентам с прогрессирующими инфекциями, потенциально угрожающие жизни.

Препарат предназначен также для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у реципиентов из группы высокого риска.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином), поскольку при этом увеличивается концентрация указанных лекарственных средств в плазме, что может привести к удлинению интервала QTc, а в некоторых случаях - до желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг или более 1 раз в сутки, поскольку при таких дозах эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови здоровых добровольцев исследований. Вориконазол, в свою очередь, значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по снижению доз см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку при такой дозе ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых субъектов исследований (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», по снижение доз см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может вызвать эрготизм (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может значительно увеличить концентрацию сиролимус в плазме (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение со зверобоем (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны, соответственно, повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол обладает потенциалом повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома CYP450.

Если не указано иное, исследования лекарственного взаимодействия при участии здоровых взрослых добровольцев мужского пола при многократном пероральном применении вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки (BID) до достижения равновесного состояния. Результаты согласуются с данными, полученными в других исследуемых популяциях и при других способах применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают препараты, способные продлить интервал QTc. При наличии потенциала вориконазола повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано (см. Ниже и раздел «Противопоказания»).

Таблица взаимодействия

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами продемонстрировано в таблице 4 (1 раз в сутки - «QD» 2 раза в сутки - «BID» 3 раза в сутки «TID», не определены - «н / у»). Направление стрелки по каждому фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале соотношение средних геометрических и означает «находится в пределах диапазона 80-125%» (↔), «ниже диапазона 80-125%» (↓), «выше диапазона 80-125 % »(↑). Звездочка (*) означает двустороннюю взаимодействие. AUCτ - площадь под кривой в течение интервалов между приемами средства, AUCt - площадь под кривой от нуля до определенного времени t, AUC0-∞ - площадь под кривой от нуля до бесконечности.

Взаимодействия в таблице 4 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано одновременное применение требует коррекции дозы и тщательного клинического и / или биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 4

Особенности применения

повышенная чувствительность

Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов (см. Также раздел «Побочные реакции»).

продолжительность лечения

Продолжительность лечения при внутривенном применении препарата не должна превышать 6 месяцев.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Применение вориконазола сопровождается удлинением интервала QTc. В отдельных случаях наблюдается желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическое химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут ее вызвать. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально Проаритмические состояниями, такими как:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности
• синусовая брадикардия
• наличие симптоматических аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости, проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. Раздел «Фармакологические»).

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном применении вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазола редко сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Со стороны печени возникали прежде всего у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями крови). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Дисфункция печени обычно было обратимым и нормализовалась после прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции печени

У пациентов, получающих вориконазол, следует тщательно контролировать проявления гепатотоксичности. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения вориконазола и по крайней мере каждую неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, однако при продолжении терапии, учитывая оценку пользы и риска (см. Раздел «Способ применения и дозы»), контроль можно осуществлять один раз в месяц при отсутствии изменений в показателях печеночных проб.

При выраженном повышении активности печеночных проб следует прекратить применение вориконазола, за исключением случаев, когда медицинская оценка соотношения риска и пользы терапии для пациента оправдывает продолжение применения препарата.

Мониторинг функции печени необходимо как для детей, так и для взрослых.

Нежелательные реакции со стороны органов зрения

Имеются сообщения о длительных нежелательные реакции со стороны органов зрения, в том числе нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нежелательные реакции со стороны почек

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности у пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые получали вориконазол. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические препараты и имели сопутствующие заболевания, могло ухудшать функцию почек (см. Раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

При применении препарата следует контролировать у пациентов нарушения функции почек. Контроль должен включать лабораторные анализы, в том числе определение сывороточного уровня креатинина.

Контроль функции поджелудочной железы

При лечении вориконазолом необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно детьми, с факторами риска острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, ТГСК). В такой клинической ситуации следует контролировать уровень сывороточной амилазы или липазы.

Нежелательные реакции со стороны кожи

В редких случаях при применении вориконазола у пациентов наблюдались эксфолиативные кожные реакции, например, синдром Стивенса-Джонсона. В случае появления у пациента высыпаний на коже следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, а при прогрессировании поражений необходимо прекратить применение вориконазола.

Кроме того, применение вориконазола сопровождается проявлениями фототоксично, включая такие реакции как эфелиды, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, в том числе детям, при лечении вориконазолом рекомендуется избегать прямого солнечного света и использовать защитную одежду и солнцезащитные средства с высоким фактором защиты (SPF).

длительное лечение

В случае необходимости применения препарата (для лечения или профилактики) более 180 дней (6 месяцев) необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует учитывать необходимость ограничения экспозиции вориконазола-Виста (см. разделы «Фармакологические» и «Способ применения и дозы»). При длительном применении препарата зафиксированы следующие тяжелые нежелательные реакции.

Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) была зарегистрирована у пациентов, некоторые из которых ранее имели проявления фототоксично. При возникновении фототоксических реакций следует провести многопрофильные консультации и направить пациента к дерматологу. Необходимо рассмотреть возможность отмены вориконазола и перехода на альтернативные противогрибковые препараты. Если применение вориконазола продолжается, несмотря на появление поражений, связанных с фототоксичностью, необходимо систематически осуществлять дерматологическое обследование, чтобы на раннем этапе выявить и лечить предраковые поражения. При обнаружении предракового поражения кожи или плоскоклеточной карциномы применения вориконазола следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов, перенесших трансплантацию. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность отмены вориконазола.

профилактика

В случае появления нежелательных реакций, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения зрения, периостит), необходимо прекратить применение вориконазола и перейти на альтернативные противогрибковые препараты.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровень фенитоина. Следует избегать одновременного применения вориконазола с фенитоином, если только польза не превышает риск (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12:00, а дозу эфавиренза снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы »).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательно контролировать показатели полного анализа крови и нежелательные реакции на рифабутин (например, увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола с рифабутином, если только польза не превышает риск (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Следует избегать одновременного применения вориконазола с низкими дозами ритонавира (100 мг два раза в сутки), за исключением случаев, когда оценка пользы и риска для пациента оправдывает применение вориконазола (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина [P-gp])

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как предполагается, что вориконазол может значительно повысить концентрацию эверолимуса. До сих пор недостаточно данных, которые дают возможность рекомендовать дозировку в такой ситуации (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом рекомендуется часто контролировать нежелательные реакции и проявления токсического действия метадона, в том числе удлинение интервала QTc, поскольку при одновременном применении с вориконазолом уровень метадона повышается. Может возникнуть необходимость снизить дозу метадона (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобные альфентанила и метаболизируется ферментом CYP3A4 (например, суфентанил) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . При одновременном применении с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а среднее значение AUC0-∞ (площади под кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности) фентанила повышается, что было продемонстрировано в незалежномуопубликованому исследовании одновременного применения вориконазола с фентанилом. Следовательно, может потребоваться регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами (в том числе более длительный период мониторинга дыхательной функции).

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При одновременном пероральном применении вориконазола и флуконазола значительно повышается Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев исследований. Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимое для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с вориконазолом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Достаточных данных относительно применения вориконазола у беременных женщин нет.

Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не установлена.

Вориконазол не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны применять эффективные средства контрацепции.

Период кормления грудью

Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась. Начиная лечение вориконазолом, следует прекратить кормление грудью.

репродуктивная функция

В ходе исследования на животных не было выявлено нарушение репродуктивной функции у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вориконазол-Виста имеет умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Препарат может вызвать преходящие и обратные нарушения зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобия. В случае возникновения таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, вождения автомобиля или работы с механизмами.

Способ применения Вориконазол-Виста и дозы

Перед началом применения препарата Вориконазол-Виста и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить препарат Вориконазол-Виста с максимальной скоростью 3 мг / кг / час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, препарат Вориконазол-Виста следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность Вориконазол-Виста при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 5.

Таблица 5

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. Раздел «Фармакологические» и «Особенности применения»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг / кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг / кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. Разделы «Фармакологические» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг / кг 2 раза в сутки (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12:00 и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл / мин) происходит накопление натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазола, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4:00, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл / мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения препарата Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничено.

Применение препарата Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени необходимо лишь тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Вориконазол Виста не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг / мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Вориконазол-Виста, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг / мл (0,9%).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена в таблице 6) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг / мл.

Таблица 6

Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол-Виста (10 мг / мл)

Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом:

- 9 мг / мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций

- сложным раствором натрия лактата для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;

- 5% раствором глюкозы для инфузий;

- 5% раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

- 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;

- 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата с целью профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику нужно начать в день трансплантации ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки. Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. Таблицы 5 и 6).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола с целью профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация касается как лечения, так и профилактики.

Корректировка дозы. Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.

Дети

Вориконазол Виста применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата с целью профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг. Рекомендуется такая схема лечения

Таблица 7

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Внутривенная доза 8 мг / кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг / кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточна, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг / кг. Если пациент не переносит лечение, дозу Вориконазол-Виста внутривенно необходимо снижать по 1 мг / кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью исследовали (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Передозировка

в ходе клинических исследований было зарегистрировано 3 случая передозировки препарата. Все случаи зафиксированы у детей, получили внутривенную дозу вориконазола, что в 5 раз превышающей рекомендуемую. При этом было зафиксировано лишь одну нежелательную реакцию в виде фотофобии продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренс наполнителя, гидроксипропилбетадексу, при гемодиализе составляет 37,5 ± 2,4 мл / мин. При передозировке гемодиализ можно использовать для вывода вориконазола и гидроксипропилбетадексу из организма.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазола базируется на комплексной базе данных по безопасности, полученных в исследованиях с участием более 2000 пациентов (в том числе 1655 пациентов, получавших препарат для лечения, и 279 пациентов, которые принимали его для профилактики). Они представляют собой гетерогенную популяцию, которая включала пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и грибковыми инфекциями, которые трудно поддаются лечению, пациентов с кандидемия или аспергиллез, не сопровождались нейтропенией, и здоровых добровольцев. В 705 пациентов продолжительность лечения вориконазолом превышала 12 недель, из них 164 пациента получали вориконазол в течение более 6 месяцев.

Наиболее распространенными зарегистрированными побочными эффектами были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

Тяжесть нежелательных реакций обычно была слабой или умеренной. При анализе данных по безопасности по возрасту, расовой принадлежностью и статью клинически значимой разницы не отмечалось.

Перечень побочных реакций

Поскольку большинство исследований носили открытый характер, в таблице 8 перечислены все нежелательные реакции с распределением по классу системы органов и частоте возникновения.

Категории частоты выражены следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10): иногда (от> 1/1000 до <1/100); редкие (от> 1/10 000 до <1/1 000) очень редкие (<1/10 000) неизвестные (нельзя определить по имеющимся данным).

В рамках каждой группы частотности нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 7

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вориконазол

* Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационных применения.

Описание отдельных побочных реакций

нарушение зрения

В ходе клинических исследований нарушения зрения при применении вориконазола наблюдались очень часто. В терапевтических исследованиях нарушения зрения было очень распространенной реакцией на применение вориконазола. В этих исследованиях при кратковременном, так и при длительном лечении примерно у 21% пациентов было зарегистрировано изменено / усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, восприятия цвета или фотофобия. Нарушение зрения были преходящими и полностью обратимыми, большинство нарушений спонтанно исчезали в течение 60 минут, клинически значимых длительных изменений зрения не наблюдалось. При многократном применении вориконазола эффект ослаблялась. Нарушение зрения были, как правило, незначительными, редко вызывали необходимости прекращения лечения и не приводили к длительным последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме и / или увеличением дозы. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя вероятнее всего, что препарат оказывает влияние на сетчатку. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазола на функцию сетчатки, применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ определяет электрические сигналы в сетчатке. Изменения ЭРГ НЕ прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью возвращались к норме после отмены вориконазола. применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ определяет электрические сигналы в сетчатке. Изменения ЭРГ НЕ прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью возвращались к норме после отмены вориконазола. применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ определяет электрические сигналы в сетчатке. Изменения ЭРГ НЕ прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью возвращались к норме после отмены вориконазола.

Имеются сообщения о длительных нежелательные реакции со стороны органов зрения в пострегистрационных период.

Аллергические реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших вориконазол, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты имели тяжелые основные заболевания и принимали много сопутствующих лекарственных средств. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. Кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфная эритема, при применении вориконазола возникали редко.

При появлении высыпаний следует тщательно контролировать состояние пациента, в случае прогрессирования поражений необходимо прекратить применение вориконазола. Имеются сообщения о проявлениях фоточувствительности, например, эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном лечении.

Сообщалось о развитии плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени; механизм этого не установлен.

печеночные пробы

В ходе клинических исследований применения вориконазола клинически значимые отклонения в показателях трансаминаз возникали в 13,5% (258/1918) пациентов, принимавших вориконазол. Отклонение показателей печеночных проб могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме и / или увеличением дозы. Большинство отклонений в показателях печеночных проб исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, в том числе после прекращения лечения.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями при применении вориконазола иногда возникали тяжелые гепатотоксические реакции. Они включали желтуху, а также единичные случаи гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам возникали реакции анафилактоидного типа, в том числе гиперемия, лихорадка, усиленное потоотделение, тахикардия, чувство сжатия в груди, одышка, головокружение, тошнота, зуд и высыпания. Симптомы появлялись сразу после начала инфузии.

профилактика

В ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования применения вориконазола и итраконазола для первичной профилактики взрослым и подросткам, которые перенесли аллогенную ТГСК без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ, необходимость окончательного прекращения применения вориконазола через нежелательные реакции были зарегистрированы в 39,3% пациентов по сравнению с 39, 6% пациентов в группе применения итраконазола. Из-за возникновения связанных с лечением нежелательных реакций со стороны печени применение исследуемого препарата было прекращено у 50 пациентов (21,4%), принимавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), принимавших итраконазол.

дети

Безопасность применения вориконазола исследовалась в 285 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет, принимавших вориконазол в ходе фармакокинетических исследований (127 детей) и в рамках программ благотворительно-исследовательского применения препарата (158 детей). В этих 285 пациентов детского возраста профиль нежелательных реакций был такой же, как у взрослых. Данные по применению препарата, полученные в пострегистрационных период, свидетельствуют, что кожные реакции (особенно эритема) чаще возникают у детей, чем у взрослых. В 22 пациентов в возрасте до 2 лет, получавших вориконазол в рамках программы благотворительно-исследовательского применения, были зарегистрированы такие нежелательные реакции (по которым нельзя исключить связь с применением вориконазола):

проявления фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Есть сообщения о случаях панкреатита у пациентов детского возраста в пострегистрационных период.

Срок годности Вориконазол-Виста

3 года.

Условия хранения Вориконазол-Виста

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 200 мг порошка в стеклянном флаконе с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком системы flip-off. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя

Ул. К / Кастелло, no1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

.