Ринвок таблетки

Ринвок инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ринвок таблетки 15 мг. Описание и применение Rinvok, аналоги и отзывы. Инструкция Ринвок таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: упадацитиниб;

1 таблетка содержит упадацитиниба гемигидрата, что эквивалентно 15 мг упадацитиниба;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, маннитол, кислота винная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа черный (E 172), оксид железа красный (E 172) .

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые фиолетового цвета с тиснением «a15» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты, упадацитиниб.

Код АТХ L04A A44.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Янус-киназы (JAK) - это внутриклеточные ферменты, участвующие в передаче сигналов цитокина или фактора роста и привлеченные к целому ряду клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворения и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK состоит из четырех разновидностей - JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые действуют попарно для фосфорилирования и активации сигнальных трансдуктор и активаторов транскрипции (STAT). Такое фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и клеточную функцию. Фермент JAK1 является важным для передачи сигналов от воспалительных цитокинов, тогда как JAK2 важно для созревания эритроцитов, а сигналы от JAK3 играют роль в иммунном надзоре и функции лимфоцитов.

Упадацитиниб - это селективный и обратимый JAK ингибитор K. В исследованиях с культурами клеток человека было показано, что упадацитиниб преимущественно ингибирует передачу сигналов через JAK1 или JAK1 / 3 с высшим функциональной селективностью, чем относительно цитокиновых рецепторов, которые передают сигнал через пару JAK2.

Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином IL-6, и STAT5, индуцированного IL-7.

У здоровых добровольцев введение упадацитинибу (в форме с немедленным высвобождением активного вещества) вызвало зависящее от дозы и концентрации ингибирования фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 (JAK1 / JAK2), и STAT5, индуцированного IL-7 (JAK1 / JAK3), в цельной крови . Максимальное ингибирование наблюдалось через 1:00 после применения лекарственного средства, а возвращалось к исходному уровню в конце интервала между приемами.

Лимфоциты.

Во время лечения упадацитинибом в период до недели 36 наблюдалось незначительное транзиторное увеличение средней абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с первоначальным количеством, а при дальнейшем лечении происходило постепенное уменьшение количества лимфоцитов с полным или почти полным возвращением к исходному уровню.

Высокочувствительный C-реактивный белок.

Во время лечения упадацитинибом снижение средней концентрации высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем происходило уже на недели 1 лечения и сохранялось в течение всего периода лечения.

Фармакокинетика.

В диапазоне терапевтических доз экспозиция упадацитинибу в плазме крови пропорциональна введенной дозе. После многократного введения один раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4 дней при минимальном накоплении.

Абсорбция.

После перорального применения в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия упадацитиниб абсорбируется со средним показателем Tmax от 2 до 4:00. В случае применения упадацитинибу во время приема пищи с высоким содержанием жиров не обнаружено клинически значимого влияния на экспозицию упадацитинибу (величина AUC повышалась на 29%, а величина Cmax повышалась на 39%). В клинических исследованиях пациенты принимали упадацитиниб независимо от приема пищи. В условиях иn vitro было показано, что упадацитиниб является субстратом для транспортеров P-гликопротеин в и белка резистентности рака молочной железы .

Распределение.

Связывание с белками плазмы 52% дозы упадацитинибу. Упадацитиниб равномерно распределяется между плазмой и клеточными компонентами крови, о чем свидетельствует соотношение распределения в крови и плазме, равный 1,0.

Метаболизм.

Метаболизм упадацитинибу опосредуется ферментом CYP3A4 с возможным незначительным влиянием фермента CYP2D6. Фармакологическая активность упадацитинибу обусловливается начальной молекулой. В исследовании с применением человеком препарата с радиоактивной меткой количество неизмененного упадацитинибу составляла 79% от общей радиоактивности в плазме крови, а количество основного метаболита (продукт моноокислення с последующей глюкуронидация) составляла 13% от общей радиоактивности в плазме крови. Не было выявлено активных метаболитов упадацитинибу.

Вывод.

После однократного введения [14С] -упадацитинибу с немедленным высвобождением упадацитиниб выводился преимущественно в виде неизмененной исходного вещества с мочой (24%) и калом (31%). Примерно 34% от введенной дозы упадацитинибу выводилось в виде метаболитов. Средний конечный период полувыведения упадацитинибу составлял от 9 до 14 часов.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек клинически значимо не влияло на экспозицию упадацитинибу. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (оценена скорость клубочковой фильтрации от 60 до 89 мл / мин / 1,73 м2), средней степени (оценена скорость клубочковой фильтрации от 30 до 59 мл / мин / 1,73 м2) и тяжелой степени (оценена скорость клубочковой фильтрации от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2) показатели AUC упадацитинибу были соответственно на 18%, 33% и 44% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели Cmax упадацитинибу у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек были подобными.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд - Пью) и средней степени (класс В по классификации Чайлд - Пью) не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию упадацитинибу. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени показатели AUC упадацитинибу были соответственно на 28% и 24% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени показатель Cmax упадацитинибу не менялся, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени он на 43% превышал соответствующую величину у пациентов с нормальной функцией печени. Применение упадацитинибу пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью) не изучали.

Дети.

Фармакокинетику упадацитинибу у детей до сих пор не изучали.

Субъективные факторы.

Возраст, пол, масса тела, раса и этническая принадлежность пациента клинически значимо не влияли на экспозицию упадацитинибу.

Клинические характеристики

Ринвок Показания

РИНВОК показан для лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ не был получен или существует непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (DMARDs - disease-modifying antirheumatic drugs).

РИНВОК можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Активный туберкулез или другие активные серьезные инфекции.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Возможное влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упадацитинибу.

Метаболизм упадацитинибу происходит, главным образом, с помощью фермента CYP3A4. Поэтому на концентрацию упадацитинибу в плазме могут влиять лекарственные средства, которые сильно угнетают или индуцируют активность фермента CYP3A4.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4

Уровень экспозиции упадацитинибу увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и кларитромицин). В клиническом исследовании одновременное применение упадацитинибу с кетоконазолом приводило к увеличению показателей Cmax и AUC (площадь под кривой) упадацитинибу соответственно на 70% и 75%. Упадацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, которые постоянно принимают лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. При длительном применении необходимо рассмотреть возможность лечения иным способом, который не является сильным ингибитором CYP3A4.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4.

При одновременном применении упадацитинибу с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампицин и фенитоином) экспозиция упадацитинибу уменьшается, что может привести к снижению его терапевтического эффекта. В клиническом исследовании одновременное применение упадацитинибу после многократного введения рифампицина (мощного индуктора CYP3A) приводило к снижению показателей Cmax и AUC упадацитинибу соответственно на 50% и 60%. В случае назначения упадацитинибу вместе с сильным индуктором CYP3A4 рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных изменений активности заболевания.

Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие рН (например антацидные средства или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитинибу в плазме.

Способность упадацитинибу влиять на фармакокинетику других лекарственных средств.

У здоровых добровольцев многократное применение упадацитинибу в дозе 30 мг один раз в сутки (доза вдвое превышает рекомендованную) сопровождалось незначительным влиянием на экспозицию мидазолама (чувствительный лекарственный субстрат CYP3A) в плазме крови (снижение на 26% показателей AUC и Cmax мидазолама), указывая на то, что упадацитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки может оказать слабое индукционную действие на CYP3A. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев многократное применение упадацитинибу в дозе 30 мг один раз в сутки приводило к уменьшению показателей AUC розувастатина и аторвастатина соответственно на 33% и 23%, а также к уменьшению показателя Cmax розувастатина на 23%. Упадацитиниб не проявлял соответствующего влияния на Cmax аторвастатина или на экспозицию ортогидроксиаторвастатину (основной активный метаболит аторвастатина) в плазме крови.

Упадацитиниб значимо не влиял на экспозиции в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных средств, которые являются субстратами для метаболизма с помощью ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Особенности применения

Иммунодепрессанты.

Во время клинических исследований не изучали взаимодействия с другими мощными иммуносупрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, а также с биологическими противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, или с другими ингибиторами Янус-киназы (JAK). Поэтому применение такой комбинации Не рекомендуется из-за возможного риска появления аддитивной иммуносупрессии.

Серьезные инфекции.

При применении упадацитинибу сообщалось о случаях серьезных и иногда летальных инфекций. Частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении упадацитинибу, были пневмония и воспаление подкожно-жировой клетчатки. У некоторых пациентов, которые применяли упадацитиниб, отмечались случаи бактериального менингита. Среди оппортунистических инфекций при применении упадацитинибу сообщалось о случаях туберкулеза, мультидерматомного опоясывающего герпеса, орального / эзофагеального кандидоза и криптококкоза.

Лечение упадацитинибом не следует начинать пациентам с активными серьезными инфекциями, включая локализованные инфекции.

Перед началом применения упадацитинибу необходимо взвесить риски и преимущества такого лечения для пациентов:

• с хроническими или рецидивирующими инфекциями,
• с перенесенным туберкулезом,
• с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе,
• которые проживали или путешествовали в районах, эндемичных по туберкулезу или микозах;
• с сопутствующими состояниями, при которых может повышаться риск развития инфекции.

Во время и после лечения упадацитинибом рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациента по выявлению проявлений и симптомов инфекции. В случае развития серьезной или оппортунистической инфекции лечение упадацитинибом нужно приостановить. Пациенту, у которого при применении упадацитинибу развивается новая инфекция, необходимо безотлагательное полное диагностическое обследование, которое обычно проводят для имунокомпроментованих пациентов; следует начать соответствующее противомикробное лечение с тщательным наблюдением за состоянием больного. Если ответ на противомикробную терапию отсутствует, то лечение упадацитинибом нужно приостановить. После взятия инфекции под контроль лечения упадацитинибом можно восстановить.

Поскольку у лиц в возрасте от 75 лет высокая заболеваемость инфекциями, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Туберкулез.

Перед началом лечения упадацитинибом пациентов следует обследовать на наличие туберкулеза. Упадацитиниб не следует применять пациентам с активным туберкулезом. Для пациентов с ранее не леченных латентной формой туберкулеза и для пациентов с факторами риска развития туберкулезной инфекции рекомендуется до начала лечения упадацитинибом рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Для принятия решения о проведении противотуберкулезной терапии конкретному пациенту рекомендуется проконсультироваться с врачом, который имеет опыт лечения туберкулеза.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов по развитию признаков и симптомов туберкулеза, в том числе у пациентов, у которых не было выявлено латентной туберкулезной инфекции до начала терапии.

Реактивация вирусных инфекций.

Во время клинических исследований сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например опоясывающего герпеса). Если у пациентов появляется опоясывающий герпес, то следует рассмотреть возможность приостановления лечения упадацитинибом к исчезновению проявлений этой инфекции.

Перед началом и во время лечения упадацитинибом рекомендуется провести скрининг на наличие вирусного гепатита и мониторинг его реактивации. В клинические исследования не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к вирусу гепатита С и на наличие РНК вируса гепатита С. В клинические исследования также не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В или ДНК вируса гепатита В. Если во время приема упадацитинибу у пациента выявлено ДНК вируса гепатита в, то следует проконсультироваться с врачом-гепатологом.

Вакцинация.

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми или инактивированными вакцинами у пациентов, принимающих упадацитиниб. Во время или непосредственно перед началом лечения упадацитинибом не рекомендуется применять живые атенуйованих вакцины. Перед началом лечения упадацитинибом рекомендовано провести пациенту все необходимые вакцинации согласно текущим графиком иммунизации в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации, включая проведение профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса.

Злокачественные новообразования.

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск появления злокачественных новообразований, включая лимфому. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может приводить к повышению риска появления злокачественных заболеваний, включая лимфому. Клинические данные пока ограничены, а долгосрочные исследования еще продолжаются.

В клинических исследованиях упадацитинибу отмечались случаи появления злокачественных новообразований. Перед началом применения упадацитинибу пациентам со злокачественным новообразованием, за исключением успешно вылеченного немеланомного рака кожи, или при рассмотрении вопроса о продлении применения упадацитинибу пациентам со злокачественным новообразованием необходимо тщательно взвесить все риски и преимущества такого лечения.

Немеланомного рак кожи.

Сообщалось о случаях появления немеланомного рака кожи у пациентов, леченных упадацитинибом. Пациентам с повышенным риском возникновения рака кожи рекомендуется проводить периодическое обследование кожи.

Отклонение показателей крови.

В клинических исследованиях случаи абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109 клеток / л, абсолютного количества лимфоцитов <0,5 × 109 клеток / л и уровне гемоглобина <8 г / дл были зарегистрированы в ≤ 1% пациентов. Лечение не следует начинать или необходимо временно прекратить, если у пациента во время стандартного наблюдения выявлено, что абсолютное количество нейтрофилов составляет <1 × 109 клеток / л, абсолютное количество лимфоцитов составляет <0,5 × 109 клеток / л или уровень гемоглобина составляет <8 г / дл.

Сердечно-сосудистый риск.

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск сердечно-сосудистых нарушений. У пациентов, которым проводится лечение упадацитинибом, рекомендуется контролировать факторы риска (например гипертензию, гиперлипидемию) по общепринятым стандартам.

Липиды.

Лечение упадацитинибом сопровождалось повышением уровней липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При лечении статинами повышенное содержание холестерина ЛПНП снижался до уровня перед лечением упадацитинибом, но имеющиеся доказательства ограничены. Влияния такого повышения уровней липидов на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено.

Повышение активности трансаминаз печени.

Лечение упадацитинибом сопровождалось более частым повышением концентрации ферментов печени по сравнению с применением плацебо.

Оценивают уровень концентрации ферментов печени в начале и во время лечения в соответствии со стандартами ведения пациентов. В случае повышения концентрации ферментов печени рекомендуется как можно скорее выяснить причину, чтобы своевременно выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время стандартного надзора у пациента будет обнаружено повышение АЛТ или АСТ и возникнет подозрение на медикаментозное поражение печени, то лечение упадацитинибом нужно приостановить до исключения этого диагноза.

Венозная тромбоэмболия.

Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, принимавших ингибиторы Янус-киназы (JAK), включая упадацитиниб. Упадацитиниб следует применять с осторожностью пациентам с высоким риском ТГВ / ЛЭ. При оценке риска возникновения у пациента ТГВ / ЛЭ необходимо учитывать такие факторы, как пожилой возраст, ожирение, наличие ТГВ / ЛЭ в анамнезе, проведение серьезной операции, длительная иммобилизация. В случае появления клинических признаков ТГВ / ЛЭ необходимо прекратить лечение упадацитинибом и немедленно провести обследование с последующим назначением соответствующего лечения.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований лекарственного средства РИНВОК сообщалось о случаях перфораций ЖКТ, однако роль ингибирования JAK в их возникновении неизвестна. В этих исследованиях многие пациенты с ревматоидным артритом получали сопутствующую терапию, которая включала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

РИНВОК нужно с осторожностью применять пациентам, у которых возможен повышенный риск возникновения перфораций ЖКТ (например, пациенты с дивертикулитом в анамнезе или те, кто принимает НПВП).

Пациентов, которые жалуются на появление абдоминальных симптомов, следует немедленно обследовать для раннего выявления перфораций ЖКТ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после приема последней дозы упадацитинибу.

Беременность.

Данные о применении упадацитинибу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечались признаки токсического воздействия на репродуктивную функцию. У крыс и кроликов упадацитиниб проявлял тератогенное влияние, приводя к нарушению развития костной системы у плодов крыс и нарушения деятельности сердца у плодов кроликов, которые подвергались внутриутробному воздействию этого препарата.

Упадацитиниб противопоказан при беременности.

Если пациентка забеременеет во время приема упадацитинибу, то ее необходимо сообщить о потенциальном риске для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, упадацитиниб или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Имеющиеся данные о фармакодинамику / токсичность у животных указывают на попадание упадацитинибу в молоко.

Наличие риска для новорожденных / младенцев нельзя исключить.

Упадацитиниб не рекомендуется применять во время кормления грудью. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения упадацитинибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность.

Влияние упадацитинибу на фертильность человека не оценивали. В экспериментах на животных не было выявлено влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Упадацитиниб не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Ринвок и дозы

Лечение упадацитинибом должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита.

Дозы.

Рекомендуемая доза упадацитинибу составляет 15 мг один раз в сутки.

Лечение не следует начинать пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов менее 500 клеток / мм 3, абсолютному количеству нейтрофилов менее 1000 клеток / мм 3 или пациентам с уровнем гемоглобина менее 8 г / дл.

Прерывания лечения.

Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение следует приостановить до тех пор, пока инфекцию будет взят под контроль.

Прерывание лечения также может потребоваться в случае появления отклонений лабораторных показателей, в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Лабораторные показатели и рекомендации по их мониторинга

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные по применению пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Данные по применению упадацитинибу пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены. Упадацитиниб нужно применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек. Применение упадацитинибу пациентам с терминальной стадией заболевания почек не изучали.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с легкой ( класс A по классификации Чайлд - Пью ) или умеренным ( класс В по классификации Чайлд - Пью ) степенью нарушения функции печени не требуется коррекция дозы. Упадацитиниб не рекомендуется применять пациентам с тяжелым ( класс С по классификации Чайлд - Пью ) нарушением функции печени.

Способ применения.

РИНВОК применяют внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи в любое время суток. Таблетки следует глотать целиком, не разламывать, а не измельчать и не разжевывая.

Дети

Безопасность и эффективность применения РИНВОКУ детям и подросткам (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлено. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях упадацитиниб применяли один раз в сутки в дозах до 60 мг, эквивалентных суточным величинам AUC. Побочные реакции были сопоставимы с таковыми при применении упадацитинибу в меньших дозах, и специфических признаков токсичности не было обнаружено. Примерно 90% упадацитинибу выводится из системного кровообращения в течение 24 часов после применения (в пределах диапазона доз, оценивались в клинических исследованиях). В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных признаков и симптомов побочных реакций. Пациентам, у которых появляются побочные реакции, нужно проводить соответствующее лечение.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей (13,5%), тошнота (3,5%), повышение концентрации КФК в крови (2,5%) и кашель (2,2%). Частыми тяжелыми побочными реакциями были серьезные инфекции.

Перечень побочных реакций в виде таблицы.

Приведенный ниже перечень побочных реакций было составлено на основании данных, полученных во время регистрационных клинических исследований.

Частоту побочных реакций определены по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Таблица 2

побочные реакции

* Инфекция верхних дыхательных путей включает острый синусит, ларингит, ринофарингит, боль в горле, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

** Простой герпес включая герпес ротовой полости.

Описание некоторых побочных реакций.

Инфекции.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20 , 9% в группе пациентов, принимавших плацебо. В метотрексат-контролируемых исследованиях частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составляла 19,5% по сравнению с 24,0% в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитинибу в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) общая частота появления инфекций составляла 93,7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0 6% в группе применения плацебо. В метотрексат-контролируемых исследованиях частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитинибу в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления серьезных инфекций составляла 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Частой серьезной инфекцией была пневмония.

У пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота серьезных инфекций была более высокой, хотя данные ограничены.

Частота появления инфекции как побочного лекарственной реакции в группе пациентов, принимавших упадацитиниб по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, была такой: инфекция верхних дыхательных путей - 13,5% против 9,5%, пневмония - 0,5% против 0 , 3%, опоясывающий герпес - 0,7% против 0,2%, простой герпес - 0,8% против 0,5%, а также кандидоз полости рта - 0,4% против <0,1%. Большинство случаев опоясывающего герпеса ограничивались одним дерматомом и были несерьезными.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза).

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, частота появления оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе пациентов, принимавших плацебо. В метотрексат-контролируемых исследованиях случаев оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг не было зарегистрировано, а в группе применения метотрексата частота таких инфекций составила 0,2%. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитинибу в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления оппортунистических инфекций составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности трансаминаз печени.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель, частота повышения концентрации аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до величины, в 3 раза и больше превышала верхнюю границу диапазона нормальных значений по крайней мере при одном измерении, составляла соответственно 2,1% и 1,5% в группе применения упадацитинибу в дозе 15 мг по сравнению с 1,5% и 0,7% в группе применения плацебо. В большинстве случаев повышение концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и преходящими.

В метотрексат-контролируемых исследованиях в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации АЛТ и АСТ до величины, в 3 раза и более превышала верхнюю границу диапазона нормальных значений по крайней мере при одном измерении, составляла соответственно 0,8% и 0,4% в группе применения упадацитинибу в дозе 15 мг по сравнению с 1,9% и 0,9% в группе применения метотрексата.

При длительном применении, в том числе во время длительных расширенных исследований, характер и частота повышения концентрации АЛТ / АСТ не менялись.

Повышение содержания липидов.

Применение упадацитинибу в дозе 15 мг сопровождалось повышением липидных параметров, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Соотношение ЛПНП / ЛПВП не менялось. Повышение наблюдались в течение 2-4 недель лечения и оставались стабильными при длительном применении. Ниже приведена частота изменения липидных параметров до величин, превышающих определенные пределы крайней мере один раз в течение 12/14 недель (включая пациентов с одним случаем повышение), при контролируемых исследований у пациентов, у которых начальные значения соответствующих параметров были ниже, чем определены границы:

• общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль / л (200 мг / дл): 62% против 31% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо;
• холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль / л (130 мг / дл): 42% против 19% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо;
• холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль / л (40 мг / дл): 89% против 61% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо;
• триглицериды ≥ 2,26 ммоль / л (200 мг / дл): 25% против 15% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо.

КФК.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель отмечались случаи увеличения концентрации КФК (КФК). Частота повышения КФК до величин, более чем в 5 раз превышали верхнюю границу диапазона нормальных значений, в течение 12/14 недель составляла 1,0% и 0,3% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо. Большинство случаев повышения больше чем в 5 раз были преходящими и не требовали приостановки лечения. Средняя величина КФК увеличивалась через 4 недели лечения и в течение 12 недель повышалась на 60 Ед. / Л, после чего она оставалась на стабильно повышенном уровне, включая период лечения при удлиненной части исследования.

Нейтропения.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противовоспалительные средства, модифицирующие течение заболевания, в течение 12/14 недель частота уменьшение числа нейтрофилов ниже 1000 клеток / мм 3 по крайней мере при одном измерении составила 1,1% и <0,1% соответственно в группах применения упадацитинибу в дозе 15 мг и плацебо. В клинических исследованиях лечения приостанавливали при абсолютном количестве нейтрофилов <1000 клеток / мм 3. Среднее количество нейтрофилов уменьшалось в течение 4-8 недель. Такое уменьшение количества нейтрофилов оставалось стабильным, и количество нейтрофилов оставалась меньше по сравнению с исходной величиной в течение всего периода лечения, включая лечение при удлиненной части исследования.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Плацебо-контролируемые исследования: не было сообщений о случаях перфорации ЖКТ (согласно медицинским отчетам) у пациентов, принимавших плацебо или РИНВОК в дозе 15 мг или 30 мг.

МТX-контролируемые исследования: не сообщается о случаях перфораций ЖКТ в группе пациентов, принимавших метотрексат и РИНВОК в дозе 15 мг в течение 12/14 недель. Два случая перфораций ЖКТ наблюдались в группе пациентов, принимавших РИНВОК в дозе 30 мг.

Результаты 12-месячного исследования: сообщалось о случаях перфораций ЖКТ у одного пациента, который принимал РИНВОК в дозе 15 мг, и у 4 пациентов, принимавших РИНВОК в дозе 30 мг.

Срок годности Ринвок

2 года.

Условия хранения Ринвок

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка

№28: по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Выпуск серии.

Еббви С.р.л., Италия.

Местонахождение производителя

С.Р. 148 Понтина Км 52, СНС - Камповерди ди Априлия (лок. Априлия) - 04011 Априлия (ЛТ), Италия.