Софген-Л таблетки

Софген-Л инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Софген-Л таблетки 90 мг/400 мг. Описание и применение Sofgen-L, аналоги и отзывы. Инструкция Софген-Л таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, капсулоподобной формы двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATХ J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Ледипасвир - ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвиру в настоящее время невозможно. Исследование иn vitro с выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. Софосбувир - пангенотиповий ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир - это нуклеотидная депо-форма, в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

противовирусная активность

Значение EC50 ледипасвиру и софосбувир относительно повноланцюгових или причудливых РЕПЛИКОН, что кодирующие последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувир, однако в 12 раз снижало противовирусной активностью ледипасвиру против РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвиру и софосбувир против причудливых РЕПЛИКОН

a Переходные репликоны, содержащих NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Причудливые репликоны, несущие гены NS5A с генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвиру, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувир.

резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Пониженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в РЕПЛИКОН в составе генотипа 1а возникло замещения Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к> 100- и ≤1000-кратной изменения чувствительности к ледипасвиру, есть замены Q30H / R, L31I / M / V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к> 1000-кратного изменения, является M28A / G, Q30E / G / K, H58D, Y93C / H / N / S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувир отобранные в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T в РЕПЛИКОН всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувир в 2-18 раз, и снижение способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологический неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата, при содержании РНК ВГС> 1000 МЕ / мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после начального уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАС), установленные после начального уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 - генотипа 1a и 7/8 - генотипа 1b), не достигших стабильной вирусологического ответа (УВО). С 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29 (76%) пациентов присутствовал один или более ВАС NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем в остальных 7 / 29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАС NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. С 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8 (88%) пациентов присутствовал один или более ВАС NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАС NS5A . Наиболее распространенным вариантом был Y93H. С 8 пациентов, в которых на момент неудачи отсутствовали ВАС NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром / софосбувир; n = 4 с ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено ВАС NS5A на момент неудачи, после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). n = 4 с ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено ВАС NS5A на момент неудачи, после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). n = 4 с ледипасвиром / софосбувир + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром / софосбувир продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружено ВАС NS5A на момент неудачи, после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз). после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до минимум 243 раз (высшая изучена доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к пониженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещен фрагмент S282T в NS5B, что определяет резистентность к софосбувир, не было зарегистрировано ни в коем изолят при вирусологической неудачи в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлено у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром / софосбувир в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром / софосбувир + рибавирином в течение 24 недель и достиг УВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром / софосбувир с одновременным использованием рибавирина или без него. ВАС NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R / H + L31M / V [n = 1] и Q30R [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром / софосбувир, с одновременным применения рибавирина. ВАС NS5A во время рецидива имелись в 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H / C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1], при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H / C [n = 1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАС NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные по ВАС NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологический неудача, продуцирование ВАС NS5A (в том числе увеличение количества ВАС, присутствующих на начальном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошла оценивания (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАС NS5A, присутствующие на начальном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАС NS5B замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на початков ом уровне, на результаты лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАС NS5A на начальном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что в 16% пациентов на начальном уровне установлено наличие ВАС NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАС NS5A на начальном уровне были более выраженными у пациентов, у которых зарегистрировано рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром / софосбувир без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследование ION-2), в 4/4 пациентов с ВАС NS5A на начальном уровне, в которых кратность изменений при применении ледипасвиру составляла ≤100, достигли УВО. В той же группе лечения все пациенты с ВАС NS5A, в которых кратность изменений составляла> 100, рецидив был в 4/13 (31%) в сравнении с 3/95 (3%) у пациентов без ВАС на начальном уровне или ВАС, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), которые проходили терапию, 8/8 пациентов с ВАС NS5A на начальном уровне, которые привели к> 100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, достигли СВВ12.

Группа ВАС NS5A, которые привели к> 100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H / R / E, L31M / V / I, H58D, Y93H / N / C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАС NS5A на начальном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равна 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувир, не было найдено в последовательности NS5B на начальном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы, за популяцией или углубленным секвенированием. УВО достигнуто у 24 пациентов (n = 20 в случае L159F + C316N; n = 1 в случае L159F и n = 3 в случае N142T), в которых на начальном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) у одного (n = 8) у пациентов, у которых на начальном уровне имелись ВАС NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвиру в> 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром / софосбувир с рибавирином в течение 12 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, были проведены трансплантации печени) в 3/7 пациентов с ВАС NS5A, которые приводили к> 100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, отмечено рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без ВАС на начальном уровне или ВАС, которые приводили к ≤100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние начального уровня ВАС NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 Не был оценен в полной мере. Никаких значимых различий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствия ВАС NS5A на начальном уровне не наблюдалось.

перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активным относительно ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещения в NS5A полной мере подвергались действию софосбувир. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активными в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например, ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещение NS5A, определявшие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

абсорбция

После приема ледипасвиру / софосбувир ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвиру в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувир происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1:00 после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4:00 после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0-24 ледипасвиру (n = 2113), софосбувир (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составили 7290, 1320 и 12000 нг • ч / мл соответственно. Cmax ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг / мл соответственно. AUC0-24 и Cmax GS-331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), в ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвиру были на 24% и 32% ниже, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвиру сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувир и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи

По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвиру / софосбувир вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0-inf софосбувир примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувир. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвиру не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Софген-Л можно независимо от приема пищи.

распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на> 99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C] -ледипасвиру соотношение концентрации [14C] -ледипасвиру в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, и связывания не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг / мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C] -софосбувиру соотношение концентрации [14C] -софосбувиру в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [14C] -ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью начальным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяется с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной-эфирного компонента, который подвергается преобразованию под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвьязуючим белком 1 из гистидиновимы триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвиру / софосбувир GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

вывод

После разового приема [14C] -ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру / софосбувир в состоянии натощак составляла 47 часов.

После разового приема [14C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема ледипасвиру / софосбувир составила 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвиру / софосбувир по влиянию на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспортировки в печени, в том числе по OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-екструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГО) 1А1.

Фармакокинетика в особых

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувир или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувир или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвиру были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвиру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвиру, софосбувир или GS-331007. В клинические исследования ледипасвиру / софосбувир включено 235 пациентов (8,6% от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при разового введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17-29] мл / мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувир изучали в ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренной (рШКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и пациентов с ТСНН, что требовало гемодиализа после разового введения софосбувир в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2), AUC0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0-inf софосбувир была на 28% выше в случае приема софосбувир за 1:00 до гемодиализа и на 60% выше в случае приема софосбувир через 1:00 после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена. После разового введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентам с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при разового приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови (AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного приема софосбувир в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувир была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувир и GS-331007.

масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувир согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена ​​(см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Софген-Л Показания

Препарат Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакологические»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакологические».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или любой вспомогательного вещества.

Совместное применение с розувастатином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [ Hypericum perforatum ], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Софген-Л входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения Софген-Л.

Способность Софген-Л влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств P-gp и белка, определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP) и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать слабым индуктором симбионтов ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром / софосбувир их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводило к ингибирования CYP3A4 и UGT1A1 кишечнике. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P-gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P-gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрации ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвиру / софосбувир, и, таким образом, противопоказано их применение с препаратом Софген-Л (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Одновременное применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. Раздел «Особые меры безопасности»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и / или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвиру и софосбувир без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови одновременное применение препарата Софген-Л с ингибиторами P-gp и / или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром / софосбувир, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Так как функция печени может измениться во время лечения Софген-Л, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности ). Описанные виды лекарственного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с использованием ледипасвиру / софосбувир, или ледипасвиру и софосбувир как независимых лекарственных средств, или представляют собой возможные виды лекарственного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвиру / софосбувир. Данные в таблице не являются исчерпывающими.

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, предназначенного вместе с исследуемыми лекарственными препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

c Прием в виде препарата Софген-Л.

d Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Поэтапный прием (1 раз в 12:00) атазанавира / ритонавира + эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или дарунавира / ритонавира + эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал сходные результаты.

g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Границы биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.

Особенности применения

Препарат Софген-Л не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендованы для различных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация с генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакологические».

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. Раздел «Фармакологические»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром / софосбувир + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувир + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, которые прошли курс терапии, а также для больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, которые не проходили предшествующей терапии, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. Раздел «Путь введения и дозы»).

Клинические данные в поддержку применения препарата Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения Софген-Л и амиодарона с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувир с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограниченным. Такие случаи несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения Софген-Л, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата Софген-Л рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Софген-Л.

Все пациенты, которые принимают препарат Софген-Л в комбинации с амиодароном или с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны отличать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые ранее принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром / софосбувир не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледипасвиру (см. Раздел «Фармакологические»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного последующего наблюдения. В настоящее время нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвиру / софосбувир отсутствовала. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназно ингибиторов NS3 / 4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназно ингибиторов NS3 / 4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС инфекции. Итак,

почечная недостаточность

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Софген-Л пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl) <50 мл / мин, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции по медицинскому применению рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, которые ожидают трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвиру / софосбувир пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и / или тем, кто ожидает трансплантации печени или перенесших трансплантацию печени не изучалась. Лечение препаратом Софген-Л нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувир в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется вместе с Софген-Л (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Софген-Л приводит к повышению экспозиции тенофовир, особенно в случае одновременного применения с терапией ВИЧ с использованием тенофовир дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистату). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Софген-Л и комбинированных таблеток элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовир дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазно ингибитором ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавир), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающих препарат Софген-Л вместе с элвитегравира / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназно ингибитором ВИЧ, необходим контроль за возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовир. Рекомендации по мониторингу функции почек изложенные в инструкциях по применению тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистатату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазной ингибиторами HMG-CoA

Одновременное применение препарата Софген-Л и редуктазной ингибиторов HMG-CoA (статинов) может вызвать существенное повышение концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее инфицирования ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Было сообщено о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС / ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническими рекомендациями.

Пациенты с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут чувствовать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием УСПД, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в первые 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, который назначает терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген-Л.

Пациенты детского возраста

Препарат Софген-Л Не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Д опомижни вещества

Препарат содержит лактозу. Итак, этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Софген-Л с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные и / или ембриоцидальни эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению рибавирина.

беременность

Данные по применению ледипасвиру, софосбувир или препарата Софген-Л беременным женщинам отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 исходов беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвиру или софосбувир. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувир у крыс относительно экспозиции у человека по рекомендованной клинической дозы.

Как профилактическое мероприятие рекомендуется избегать применения препарата Софген-Л в период беременности.

кормление грудью

Неизвестно, ледипасвир или софосбувир и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувир имеющиеся в грудном молоке.

Риск для новорожденных / младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Софген-Л применять не следует.

фертильность

Данные о влиянии препарата Софген-Л на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали отрицательного влияния ледипасвиру или софосбувир на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирина и препарата Софген-Л накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина в период беременности и кормления грудью (см. Также инструкцию по применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Софген-Л (в случае независимого применения или в комбинации с рибавирином) не проявляет негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром / софосбувир, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения Софген-Л и дозы

Назначение препарата Софген-Л и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

дозировка

Рекомендуемая доза Софген-Л 1 таблетка 1 раз в сутки во время еды или независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3. Рекомендуемая продолжительность лечения Софген-Л и рекомендуемые методы применения сопутствующее предназначенного рибавирина для определенных подгрупп пациентов

* В том числе пациенты, коинфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При использовании в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по применению рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, что требует добавления рибавирина к курсу лечения (см. Таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг) две отдельные дозы следует принимать внутрь во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной дозе. В случае достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрования дозы до максимума 1000-1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000-1200 мг в сутки.

В случае применения препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательную реакцию не указана, или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае одновременного применения с препаратом Софген-Л

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5:00 с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникло из более чем 5:00 после приема, дополнительный прием не требуется (см. Раздел «Фармакологические»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвиру / софосбувир для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. Раздел «Фармакокинетика» ).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвиру / софосбувир установленные для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. Раздел «Фармакологические»).

путь введения

Для приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимать во время еды или независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность препарата Софген-Л для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Самые высокие документированные дозы ледипасвиру и софосбувир составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней, и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таким в группе плацебо. Влияние в более высоких дозах неизвестен.

Специфического антидота в случае передозировки Софген-Л не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Софген-Л включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также надзор за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвиру с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувир в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные эффекты

Общая информация относительно профиля безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвиру / софосбувир с рибавирином, частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир / софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профиля безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препаратов ледипасвиру / софосбувир приведены по классу систем органов и частотой (см. Таблицу 5). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препаратов ледипасвиру / софосбувир

Пациенты с декомпенсированным циррозом и / или пациенты, которые ожидали трансплантации печени или находились после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвиру / софосбувир с рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и / или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и / или пациентов после трансплантации печени, которые принимали ледипасвир / софосбувир с рибавирином, не обнаружено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя побочные эффекты, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании выявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых участвовали пациенты с декомпенсацией и / или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и / или трансплантации или отвечали установленном профиля безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до <10 г / дл и <8,5 г / дл в течение лечения наблюдалось у 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменено 19% пациентов.

10% реципиентам печеночного трансплантата заменено иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Софген-Л детям и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препаратов ледипасвиру / софосбувир вместе с амиодароном и / или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые меры безопасности» ).

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества / риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые нежелательные реакции с помощью государственной системы информирования.

Срок годности Софген-Л

2 года.

Условия хранения Софген-Л

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited

Местонахождение производителя

Юнит-V, Блок V i VA, TСIIC - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.