Касгин лиофилизат инструкция

Касгин инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Касгин лиофилизат 50мг, 70мг. Описание и применение Kasgin, аналоги и отзывы. Инструкция Касгин лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Общая характеристика

Международное непатентованное наименование

Caspofungin.

Описание

Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Состав лекарственного средства

1 флакон содержит

Действующее вещество - каспофунгин* 50,0 мг и 70,0 мг в виде каспофунгина ацетата.

Вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, ледяная уксусная кислота, натрия гидроксид.

*для обеспечения соответствующей дозировки активного вещества содержание каспофунгина в виде безводного основания находится во флаконе в избытке и для дозировки 50 мг составляет 54,6 мг (что соответствует 60,6 мг каспофунгина ацетата), а для дозировки 70 мг - 75,6 мг (что соответствует 80,9 мг каспофунгина ацетата).

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения.

Код ATX: J02AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Каспофунгина ацетат является полусинтетическим липопептидным соединением, производным эхинокандина, синтезированным из ферментативного продукта Glarealozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез бета(1,3)-D-глюкана, важного компонента клетночной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. Бета(1,3)-D-глюкан не содержится в клетках млекопитающих.

Фунгицидная активность каспофунгина показана на дрожжах рода Candida. Исследования invitroи invivo показывают, что действие каспофунгина на грибки рода Aspergillus состоит в лизисе и гибели кончиков гифов и участков ветвей, в которых происходит рост и деление клеток.

Фармакодинамические эффекты

Каспофунгин invitro активен по отношению к видам рода Aspergillus: Aspergillusfumgatus (N = 75), Aspergillusflavus (N = 111), Aspergillus(N = 31), Aspergillusnidulans (N = 8), Aspergillusterreus (N = 52) и Aspergilluscandidus (N = 3). Каспофунгин также активен invitro по отношению к видам рода Candida: Candidaalbicans (N = 1032), Candidadubliniensis (N = 100), Candidagalbrata (N = 151), Candidaguilliermondii (N = 667), Candidakefyr (N = 62), Candidakrusei (N = 147), Candidalipolytica (N = 20), Candidalusitaniae (N = 80), Candidaparapsilosis (N = 215), Candidarugosa (N = 1) и Candidatropicalis (N = 258), включая штаммы с множественными транспортными мутациями устойчивости и штаммы с приобретенной или свойственной устойчивостью к флуконазолу, амфотерицину В и 5-флюцитозину. Испытание восприимчивости проводилось согласно модифицированным методикам Института клинической и лабораторной стандартизации (ранее известного как Национальный комитет по клинической лабораторной стандартизации): методу М38-А2 (для видов рода и Candida и методу М27-АЗ (для видов рода Candida). Стандартизированные методики испытания на восприимчивость были утверждены EUCAST (Европейской комиссией по испытанию восприимчивости микроорганизмов к антимикробным средствам). Однако интерпретация контрольных точек для каспофунгина не была утверждена EUCAST из-за значительных межлабораторных колебаний в диапазонах МИК (минимальной ингибирующей концентрации). Вместо этого, изоляты Candida, которые восприимчивы к анидулафунгину и микафунгину, следует считать восприимчивыми к каспофунгину. Аналогично, можно считать, что изоляты С. parapsilosis с промежуточной чувствительностью к анидулафунгину и микафунгину, обладают промежуточной чувствительностью и по отношению к каспофунгину. Штаммы Candida с пониженной восприимчивостью к каспофунгину выявлены в процессе лечения у небольшого числа пациентов (сообщалось о диаметре зоны ингибирования МИК для каспофунгина >2 мг/л (4-30-кратное увеличение диаметра зоны ингибирования МИК) с использованием стандартизированной методики испытания диаметра зоны ингибирования МИК, одобренной Институтом клинической и лабораторной стандартизации).

Механизмы резистентности

Идентифицированным механизмом устойчивости была мутация гена FKS1/FKS2 (для С. glabrata). В этих случаях клинический результат был неудовлетворительным. Отмечено развитие устойчивости к каспофунгину invitro в роде Aspergillus. Имеется ограниченный клинический опыт наблюдения устойчивости к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллёзом. Механизм устойчивости не был установлен. Случаи устойчивости к каспофунгину различных клинических штаммов Aspergillus являются редкими. Наблюдались случаи резистентности Candida к каспофунгину, но их частота может различаться в зависимости от вида или региона.

Фармакокинетика

Распределение

Каспофунгин в значительной степени связывается с альбумином. Несвязанная фракция каспофунгина в плазме составляет от 3,5% у здоровых добровольцев до 7,6% у пациентов с инвазивным кандидозом. Распределение играет существенную роль в фармакокинетике каспофунгина в плазме и является этапом регулирования уровня как в фазе альфа-, так и бета-расположения. Распределение в тканях характеризуется пиком через 1,5 - 2 суток после приема дозы, когда 92% дозы распределяется в тканях. Вероятно, лишь небольшая доля каспофунгина, перешедшего в ткани, впоследствии возвращается в плазму как исходное соединение. Поэтому элиминация происходит в отсутствие равновесия распределения, и в настоящее время невозможно получить надежную оценку объема распределения каспофунгина.

Биотрансформация

Каспофунгин подвергается самопроизвольному разрушению до вещества с открытым кольцом. Дальнейший метаболизм включает гидролиз пептида и N-ацетилирование. Два промежуточных продукта, образующиеся при разрушении каспофунгина до открытого кольца, ковалентно присоединяются к белкам плазмы, образуя с ними низкоуровневые необратимые связи.

Исследования invitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал и не ингибировал метаболизм CYP3A4 других лекарственных средств. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выведение каспофунгина из плазмы происходит медленно с клиренсом 10-12 мл/мин. Концентрация каспофунгина в плазме после однократного 1-часового внутривенного вливания снижается по многофазному типу. Сразу после инфузии наблюдается короткая альфа-фаза, затем бета-фаза с периодом полувыведения от 9 до 11 часов. Также наблюдается дополнительная гамма-фаза с периодом полувыведения 45 часов. Преобладающим механизмом, оказывающим влияние на клиренс плазмы, являетсяскорее распределение, нежели выведение или биотрансформация.

Около 75% радиоактивно меченой дозы было выведено за 27 суток: 41% с мочой и 34% с фекалиями. В первые 30 часов после приема наблюдается незначительная экскреция или биотрансформация каспофунгина. Выделение происходит медленно, и конечный период полувыведения радиоактивной метки составлял от 12 до 15 суток. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизменном виде с мочой (около 1,4% дозы).

Каспофунгин демонстрирует умеренную нелинейную фармакокинетику с возрастанием накопления по мере увеличения дозы и зависимость времени достижения равновесного состояния от дозы при многократном приеме.

Отдельные группы пациентов

Увеличенная экспозиция каспофунгина наблюдалась у взрослых пациентов с нарушением функции почек и легким нарушением функций печени, у женщин и пожилых пациентов. В целом, увеличение было не столь большим, чтобы требовать корректировки дозы. Для взрослых пациентов с умеренным нарушением функции печени или для пациентов с большой массой тела может потребоваться корректировка дозы (см. ниже).

Масса тела. Обнаружено влияние массы тела на фармакокинетику каспофунгина при анализе фармакокинетики в выборке взрослых пациентов с кандидозом. Концентрация препарата в плазме снижалась при увеличении массы тела. Средняя предсказанная экспозиция у взрослых пациентов с массой примерно на 23% ниже, чем у взрослых пациентов с массой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с легким и умеренным нарушением функций печени площадь под кривой возрастала на 20 и 75%, соответственно. Клинический опыт лечения взрослых пациентов с тяжелым нарушением функций печени и педиатрических пациентов с какой-либо степенью нарушения функций печени отсутствует. В исследовании с многократной дозировкой уменьшение суточной дозы для взрослых пациентов с умеренным нарушением функций печени до 35 мг приводило к площади под кривой, схожей с таковой у взрослых с нормальной функцией печени, получавших обычное лечение.

Нарушение функции почек. В клиническом исследовании с однократной 70 мг дозой фармакокинетика каспофунгина была сходной у взрослых добровольцев с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин.) и в контрольной выборке. Среднее (клиренс креатинина от 31 до 49 мл/мин.), прогрессирующее (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин.) и находящееся в конечной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин. и диализ-зависимые) нарушение функции почек приводило к умеренному увеличению концентрации каспофунгина в плазме после однократного приема (диапазон от 30 до 49% площади под кривой). Тем не менее, у взрослых пациентов с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода или инвазивным аспергиллёзом, получавших многократную суточную дозу каспофунгина 50 мг, не было существенного влияния легкого, среднего и прогрессирующего нарушения функции почек на концентрацию каспофунгина. Каспофунгин не диализируется, поэтому дополнительная дозировка после гемодиализа не требуется.

Пол. Концентрация каспофунгина в плазме была в среднем на 17 - 38% выше у женщин, чем у мужчин.

Пожилой возраст. У пожилых мужчин наблюдалось умеренное увеличение площади под кривой AUC (28%) и С24ч (32%) по сравнению с молодыми мужчинами. Похожее умеренное влияние пожилого возраста в сравнении с молодым возрастом наблюдалось у пациентов, получавших эмпирическое лечение, и у пациентов с инвазивным кандидозом.

Этническая принадлежность. Данные фармакокинетики каспофунгина показываютотсутствие клинически существенных различий у пациентов кавказских народов, африканцев, испанцев и метисов.

Пациенты детского возраста

У подростков (от 12 до 17 лет), получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2(максимум 70 мг в сутки), площадь под кривой AUC (0 - 24 ч) каспофунгина в плазме была в общем сопоставима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг. Все подростки получали дозы более 50 мг в сутки, и 6 из 8 получали максимальную дозу 70 мг в сутки. Концентрация каспофунгина в плазме у этих подростков бале снижена по сравнению со взрослыми, получавшими дозу 70 мг в сутки, которая наиболее часто назначается подросткам.

У детей (от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимум 70 мг в сутки), площадь под кривой AUC (0-24 ч) каспофунгина в плазме после многократного приема была сопоставима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг.

У маленьких детей (от 12 до 23 месяцев), получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимум 70 мг в сутки), площадь под кривой AUC (0 - 24 ч) каспофунгина в плазме после многократного приема была сопоставима с таковой у взрослых, получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг, и у старших детей (от 2 до 11 лет), получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2.

По пациентам в возрасте от 3 до 10 месяцев доступны лишь ограниченные данные по фармакокинетике, эффективности и безопасности. Данные фармакокинетики по одному 10- месячному ребенку, получавшему суточную дозу 50 мг/м2, показали, что площадь под кривой AUC (0 - 24 ч) находилась в тех же пределах, что и у старших детей и взрослых, получавших дозы 50 мг/м2 и 50 мг, соответственно, тогда как у одного 6-месячного ребенка, получавшего суточную дозу 50 мг/м2, площадь под кривой AUC (0 - 24 ч) была несколько выше.

У новорожденных и младенцев (в возрасте менее 3 месяцев), получавших каспофунгин в суточной дозе 25 мг/м2 (что соответствует средней суточной дозе 2,1 мг/кг), пиковая (С1-ч) и минимальная (С24-ч) концентрации каспофунгина после многократного приема были сопоставимы с таковыми у взрослых, получавших каспофунгин в суточной дозе 50 мг. В 1-й день у этих новорожденных и младенцев С1-ч была сопоставима, а С24-ч была умеренно (на 36%) повышенной по сравнению со взрослыми. Впрочем, как для С1-ч (геометрическое среднее на 4-й день 11,73 мкг/мл, диапазон от 2,63 до 22,05 мкг/мл) так для С24-ч (геометрическое среднее на 4-й день 3,55 мкг/мл, диапазон от 0,13 до 7,17 мкг/мл) наблюдалась вариабельность. Измерение площади под кривой AUC (0 - 24 ч) в этом исследовании не проводилось по причине редкого взятия проб плазмы. Заметим, что эффективность и безопасность каспофунгина не были надлежащим образом изучены в прогностичесикх клинических исследованиях, включающих новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Касгин Показания к применению

Лечение инвазивных кандидозов у взрослых и детей.

Лечение инвазивных аспергиллёзов у взрослых и детей с непереносимостью или рефрактерностью к терапии амфотерицином В, липидными комплексами амфотерицина В и/или итраконазолом.

Рефрактерность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшений после минимум 7 дней противогрибковой терапии в эффективных терапевтических дозах.

Эмпирическая терапия при предполагаемой грибковой инфекции (такой как Candida или Aspergillus) у взрослых и детей с фебрильной нейтропенией.

Способ применения Касгин и дозировка

Каспофунгин должен назначаться врачом, имеющим опыт в лечении инвазивных грибковых инфекций.

Дозы

Взрослые пациенты

Разовая нагрузочная доза 70 мг назначается в 1-й день, после чего по 50 мг ежедневно. Для пациентов с массой тела более 80 кг после первой нагрузочной дозы 70 мг рекомендуется 70 мг каспофунгина ежедневно. Не требуется корректировки дозы в зависимости от половой или этнической принадлежности (см. раздел "Фармакологические свойства").

Дети (от 12 месяцев до 17 лет)

Для детей (от 12 месяцев до 17 лет) доза зависит от площади поверхности тела пациента. При всех показаниях в 1-й день назначается одна доза насыщения из расчета 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг), после чего по 50 мг/м2 ежедневно (не превышая фактическую дозу 70 мг в сутки). Если суточная доза 50 мг/м2 хорошо переносится, но не обеспечивает необходимого клинического результата, суточная доза может быть увеличена до 70 мг/м2 (не превышая фактическую дозу 70 мг в сутки).

Безопасность и эффективность каспофунгина не были достаточно изучены в клинических испытаниях, включающих новорожденных и маленьких детей до 12-месячного возраста. Лечение этой возрастной группы рекомендуется проводить с осторожностью. Ограниченные данные предполагают, что можно рассматривать лечение каспофунгином в суточных дозах 25 мг/м2 у новорожденных и младенцев до 3-месячного возраста и 50 мг/м2 у маленьких детей от 3 до 11 месяцев.

Продолжительность лечения

Продолжительность эмпирической терапии должна основываться на клинической реакции пациента. Терапия должна продолжаться до 72 часов после разрешения нейтропении (абсолютное число нейтрофилов ≥500).

Пациенты с обнаруженной грибковой инфекцией должны получать лечение в течение по меньшей мере 14 суток, и оно должно продолжаться по меньшей мере 7 суток после разрешения как нейтропении, так и клинических симптомов.

Продолжительность лечения инвазивных кандидозов основываться на клинической и микробиологической реакции пациента. После улучшения признаков и симптомов инвазивного кандидоза и после негативного результата посева культуры, можно рассматривать возможность начала оральной противогрибковой терапии. В целом, противогрибковая терапия должна продолжаться по меньшей мере 14 суток с момента последнего положительного результата посева культуры.

Продолжительность лечения инвазивных аспергиллёзов определяется индивидуально и должна основываться на серьезности заболевания, восстановления от иммуносупрессии и клинической реакции. В целом, лечение должно продолжаться по меньшей мере 7 суток после разрешения симптомов.

Информация по безопасности лечения продолжительностью более 4 недель ограниченна. Впрочем, доступные данные предполагают, что переносимость каспофунгина остается хорошей при продолжительных курсах лечения (до 162 суток у взрослых пациентов и до 87 суток у детей).

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше), площадь под кривой увеличивается примерно на 30%. Тем не менее, систематической корректировки дозы не требуется. Имеется лишь ограниченный опыт лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции почек

При нарушенной функции почек корректировка дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печени

Для взрослых пациентов с легким нарушением функций печени (индекс Чайлд-Пью от 5 до 6) корректировка дозы не требуется. Для взрослых пациентов с умеренным нарушением функций печени (индекс Чайлд-Пью от 7 до 9) рекомендуется дозировка каспофунгина 35 мг в сутки, на основании фармакокинетических данных. В 1-й день назначается начальная доза насыщения 70 мг. Клинический опыт лечения взрослых пациентов с тяжелым нарушением функций печени (индекс Чайлд-Пью более 9) и педиатрических пациентов с какой-либо степенью нарушения функций печени отсутствует (см. раздел "Меры предосторожности").

Одновременное применение с индукторами ферментов метаболизма

Ограниченные данные предполагают, что при назначении взрослым пациентам каспофунгина совместно с некоторыми индукторами метаболических ферментов необходимо рассмотреть увеличение суточной дозы каспофунгина до 70 мг после начальной 70 мг дозы насыщения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При совместном назначении каспофунгина педиатрическим пациентам (от 12 месяцев до 17 лет) с теми же индукторами метаболических ферментов необходимо рассмотреть суточную дозу каспофунгина 70 мг/м2 (не превышая фактической суточной дозы 70 мг).

Способ применения

После восстановления и разведения раствор вводится путем медленного внутривенного вливания в течение более 1 часа.

Каспофунгин применяется в виде одной инфузии в сутки.

Восстановление препарата Касгин

Нельзя использовать растворы, содержащие глюкозу, поскольку препарат Касгин не стабилен в растворах, содержащих глюкозу. Нельзя смешивать и вводить одновременно препарат Касгин с любыми другими лекарственными средствами, поскольку нет данных о совместимости препарата с другими веществами для внутривенного введения, добавками или препаратами. Необходимо визуально проверить инфузионный раствор на наличие механических частиц или изменения цвета.

Восстановленный концентрат следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что раствор для инфузии можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°C или ниже, если разведение выполнялось водой для инъекций. Разведенный раствор для инфузии следует использовать немедленно. Данные по стабильности показывают, что препарат можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°C или ниже, или на протяжении 48 часов, если мешок (флакон) для в/в инфузии хранится в холодильнике (от 2 до 8 °C), и если разведение выполнялось 0,9 % (9 мг/мл), 0,45 % (4,5 мг/мл) или 0,225 % (2,25 мг/мл) раствором натрия хлорида или раствором Рингера с лактатом.

Препарат Касгин не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Обычно длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 до 8°C, за исключением тех случаев, когда восстановление и разведение производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкции по применению у взрослых

Этап 1. Восстановление в стандартных флаконах

Для восстановления порошка следует подождать пока флакон достигнет комнатной температуры и асептически добавить 10,5 мл воды для инъекций. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).

Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета растворяется полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора. Восстановленный раствор следует проверить визуально на наличие механических частиц или изменения цвета. Этот восстановленный раствор можно хранить до 24 часов при температуре 25°C или ниже.

Этап 2. Добавление восстановленного препарата Касгин в инфузионный раствор

В качестве растворителей для приготовления конечного инфузионного раствора используются: раствор натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Раствор для инфузии готовится в условиях асептики, путем добавления соответствующего количества восстановленного концентрата (как показано в таблице ниже) в инфузионный мешок или флакон емкостью 250 мл.

При медицинской необходимости можно использовать меньший объем инфузии, в 100 мл, для суточных доз 50 мг или 35 мг. Нельзя использовать мутный или содержащий осадок раствор.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ ИНФУЗИОННОГО РАСТВОРА ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

* 10,5 мл следует использовать для восстановления всех флаконов.

** если нет флаконов по 70 мг, дозу 70 мг можно получить из двух флаконов по 50 мг.

Инструкции по применению у детей

Определение площади поверхности тела (ППТ) для расчета дозы у детей

Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ) ребенка по следующей формуле (формула Мостеллера):

ППТ (м2) = √Рост (см)×Вес (кг)/3600

Приготовление инфузии 70 мг/м2 для детей в возрасте >3 месяцев (используя флаконы по 50 или 70 мг)

Определите фактическую нагрузочную дозу для ребенка, используя результат подсчета ППТ (по указанной выше формуле) и следующее уравнение:

ППТ (м2) × 70 мг/м2 = нагрузочная доза

Максимальная нагрузочная доза, вводимая в первый день, не должна превышать 70 мг, независимо от подсчитанной дозы для пациента.

Подождите, пока охлажденный флакон препарата Касгин достигнет комнатной температуры.

Асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекцийа. Этот восстановленный раствор можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°C или нижеб. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).

Удалите из флакона количество препарата, равное рассчитанной нагрузочной дозе (Этап 1). Асептически перенесите этот объем (мл)с восстановленного препарата Касгин в инфузионный мешок (или флакон), содержащий 250 мл 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Альтернативно, извлеченный объем (мл)с восстановленного препарата Касгин можно добавить к меньшему объему 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг/мл. Этот инфузионный раствор должен быть использован в течение 24 часов при условии хранения при температуре 25°C или ниже, или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8°C.

Приготовление инфузии 50 мг/м2 для детей в возрасте >3 месяцев (используя флаконы по 50 или 70 мг)

Определите фактическую суточную поддерживающую дозу для ребенка, используя результат подсчета ППТ (по указанной выше формуле) и следующее уравнение:

ППТ (м2) × 50 мг/м2 = суточная поддерживающая доза

Суточная поддерживающая доза не должна превышать 70 мг, независимо от подсчитанной дозы для пациента.

Подождите, пока охлажденный флакон препарата КАСГИН* достигнет комнатной температуры.

Асептически добавьте 10,5 мл воды для инъекцийа. Этот восстановленный раствор можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 25°C или нижеб. Концентрация восстановленного препарата во флаконе составит 5,2 мг/мл (флакон 50 мг) или 7,2 мг/мл (флакон 70 мг).

Удалите из флакона количество препарата, равное рассчитанной суточной поддерживающей дозе (Этап 1). Асептически перенесите этот объем (мл)с восстановленного препарата Касгин в инфузионный мешок (или флакон), содержащий 250 мл 0,9%, 0,45% или 0,225% раствора натрия хлорида для инъекций или раствор Рингера с лактатом. Альтернативно, извлеченный объем (мл)с восстановленного препарата Касгин можно добавить к меньшему объему 0,9 %, 0,45 % или 0,225 % раствора натрия хлорида для инъекций или раствора Рингера с лактатом, не превышая конечную концентрацию 0,5 мг/мл. Этот инфузионный раствор должен быть использован в течение 24 часов при условии хранения при температуре 25°C или ниже, или в течение 48 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C.

Примечания по приготовлению растворов:

а) Лиофилизированная масса белого или почти белого цвета растворяется полностью. Осторожно перемешайте до получения прозрачного раствора.

б) Визуально проверьте восстановленный раствор на наличие механических частиц или изменения цвета, как в ходе восстановления, так и перед проведенйем инфузий. Не используйте мутный или содержащий осадок раствор.

с) Лекарственная форма препарата Касгин содержит полную заявленную дозу (50 или 70 мг) в 10 мл раствора, извлеченного из флакона.

Побочные действия

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и, возможно, гистамин-опосредованные побочные эффекты.

Сообщалось о развитии отека легких, синдрома дыхательного расстройства взрослых и рентгенологически диагностируемого инфильтрата у пациентов с инвазивным аспергиллёзом.

Взрослые

В клинических исследованиях 1865 взрослых лиц принимали единичные или множественные дозы каспофунгина: 564 пациента с нейтропенической лихорадкой (эмпирическое терапевтическое исследование), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллёзом, 297 пациентов с локализованными инфекциями, вызванными грибками рода Candida и 394 лица, участвовавших в исследованиях 1-го этапа. В эмпирическом терапевтическом исследовании пациенты получали химиотерапию для лечения злокачественных образований или подвергались трансплантации кроветворных стволовых клеток (включая 39 аллогенных трансплантаций). В исследованиях пациентов с документированной инфекцией, вызванной грибками рода Candida, большинство пациентов с инвазивными инфекциями, вызванными Candida, имели серьезное основное заболевание (например, злокачественные заболевания крови или другие, недавно перенесенную серьезную операцию, ВИЧ), требующее одновременного применения множества лекарственных препаратов. Пациенты в несравнительном исследовании с Aspergillus часто имели серьезные предрасполагающие медицинские обстоятельства (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, рак крови, солидные опухоли или трансплантация органов), требующие одновременного применения множества лекарственных препаратов.

Во всех выборках пациентов частым локальным побочным эффектом в месте инъекции был флебит. Другие местные реакции включали эритему, боль, болезненность, зуд, выделение секрета и ощущение жжения.

Зарегистрированные клинические и лабораторные отрицательные эффекты у всех взрослых, получавших каспофунгин (всего 1780) обычно были легкими и редко требовали прекращения лечения.

Имеются сообщения о следующих нежелательных реакциях:

[Очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна, т. е. не может быть определена на основании имеющихся данных]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа лейкоцитов

Нечасто: анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, увеличение числа эозинофилов, снижение числа тромбоцитов, увеличение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов, увеличение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов

Нарушения метаболизма и питания:

Часто: гипокалиемия

Нечасто: гипергидратация, гипомагниеммия, анорексия, дисбаланс электролитов, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз

Психические нарушения:

Нечасто: беспокойство, дезориентация, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль

Нечасто: головокружение, расстройства вкуса, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: желтуха, помутнение зрения, отек век, увеличение слезоотделения

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: учащенное сердцебиение, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: флебит

Нечасто: тромбофлебит, приливы крови, жар, повышенное артериальное давление, пониженное артериальное давление

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: одышка

Нечасто: заложенность носа, боль в гортани и глотке, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель, судорожная ночная одышка, гипоксия, хрип и свист при дыхании

Желудочно-кишечные нарушения:

Часто: тошнота, диарея, рвота

Нечасто: боль в животе, боль в верхней части живота, сухость во рту, диспепсия, дискомфорт в желудке, вздутие живота, асцит, запор, затрудненное глотание, метеоризм

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, конъюгированного билирубина, общего билирубина крови

Нечасто: застой желчи, увеличение печени, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: сыпь, зуд, покраснение, повышенная потливость

Нечасто: полиморфная эритема, пятнистая сыпь, пятнисто-узелковая сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, общий зуд, эритематозная сыпь, общая сыпь, кореподобная сыпь, поражение кожи

Частота неизвестна: Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто: боль в суставах

Нечасто: боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, мышечная боль

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто: лихорадка, озноб, зуд в месте инфузии

Нечасто: боль, боль в месте установки катетера, утомление, ощущение холода, ощущение жара, покраснение в месте инфузии, индурация в месте инфузии, боль в месте инфузии, флебит в месте инфузии, припухлость в месте инфузии, периферический отек, болезненность, дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, уплотнение, кровоподтек в месте инфузии, раздражение в месте инфузии, флебит в месте инъекции, сыпь в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, покраснение в месте инъекции, отек в месте инъекции, боль в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции, недомогание, отечность

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: снижение уровня калия в крови, снижение альбумина крови

Нечасто: увеличение креатинина крови, наличие эритроцитов в моче, снижение общего белка, наличие белка в моче, увеличение или уменьшение протромбинового времени, снижение натрия в крови, увеличение натрия в крови, снижение кальция в крови, увеличение кальция в крови, снижение ионов хлора в крови, увеличение глюкозы в крови, снижение магния в крови, снижение фосфора в крови, увеличение фосфора в крови, увеличение мочевины в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение бикарбоната в крови, увеличение ионов хлора в крови, увеличение калия в крови, увеличение кровяного давления, снижение мочевой кислоты в крови, наличие крови в моче, патологические дыхательные шумы, снижение диоксида углерода, увеличение уровня лекарственных средств-иммуносупрессоров, увеличение международного нормализованного отношения, цилиндры в моче, наличие лейкоцитов в моче, увеличение pH мочи.

Дети

Данные 5 клинических исследований, проведенных на 171 педиатрическом пациенте, предполагают, что общая частота отрицательного клинического опыта (26,3%, 95%-й доверительный интервал 19,9; 33,6) не больше, чем для взрослых, получавших лечение капсофунгином (43,1%, 95%-й доверительный интервал 40,0; 46,2). Однако педиатрические пациенты характеризовались иным профилем нежелательных реакций по сравнению со взрослыми пациентами. Наиболее частыми отрицательными клиническими эффектами, связанными с приемом препарата, у педиатрических пациентов были лихорадка (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Были отмечены следующие побочные эффекты:

[Очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10)]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: увеличение числа эозинофилов

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль

Нарушения со стороны сердца:

Часто: тахикардия

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: приливы крови, пониженное давление

Нарушения со стороны печени и мочевыводящих путей:

Часто: повышенные уровни ферментов печени (аланинтрансферазы, аслартаттрансферазы)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: сыпь, зуд

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень часто: лихорадка

Часто: озноб, боль в месте установки катетера

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: снижение калия, гипомагниемия, увеличение глюкозы, снижение фосфора, увеличение фосфора

Противопоказания Касгин

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).

Передозировка

Имеется сообщение о введении по небрежности до 400 мг капсофунгина за одни сутки. Это не привело к клинически существенным отрицательным реакциям. Капсофунгин не диализируется.

Меры предосторожности

Имеются сообщения об анафилаксии при назначении каспофунгина. В этом случае применение касппофунгина должно быть прекращено и назначено подходящее лечение. Имеются сообщения о нежелательных реакциях, вероятно, опосредованных гистамином, включая быстро проходящую сыпь, лицевую опухоль, ангионевротический отек, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм, что может потребовать прекращения и/или назначения подходящего лечения.

Ограниченные данные предполагают, что спектр действия каспофунгина не охватывает малораспространенные дрожжевые грибки, не принадлежащие к роду Candida, и плесневые грибки, не принадлежащие к роду Aspergillus. Эффективность каспофунгина по отношению к этим грибковым патогенам не установлена.

Совместное использование каспофунгина с циклоспорином оценивалось на здоровых взрослых добровольцах и взрослых пациентах. У некоторых из здоровых взрослых добровольцев, получавших с каспофунгином дозу циклоспорина 3 мг/кг, наблюдалось кратковременное увеличение аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы в 3 или менее раза по сравнению с верхним пределом нормы, которое проходило с прекращением лечения. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, принимавших каспофунгин и циклоспорин от 1 до 290 суток (медиана 17,5 суток), не было отмечено серьезных нежелательных реакций печени. Эти данные предполагают, что каспофунгин может применяться у пациентов, принимающих циклоспорин, если предполагаемая польза перевешивает предполагаемый риск. При совместном применении каспофунгина с циклоспорином необходимо рассмотреть возможность внимательного наблюдения за активностью ферментов печени.

У взрослых пациентов с легким и умеренным нарушением функций печени площадь под кривой возрастала на 20% и 75%, соответственно. Для пациентов с умеренным нарушением функций печени рекомендуется снижение суточной дозы до 35 мг. Клинический опыт лечения взрослых пациентов с тяжелым нарушением функций печени и педиатрических пациентов с какой-либо степенью нарушения функций печени отсутствует. Можно предположить более сильное воздействие, чем в случае пациентов с умеренным нарушением функций печени, поэтому таким пациентам каспофунгин следует назначать с осторожностью.

Лабораторные отклонения при исследованиях функций печени наблюдались у здоровых добровольцев и у взрослых и педиатрических пациентов, получавших каспофунгин. Сообщалось о случаях клинически существенной дисфункции печени, гепатита и печеночной недостаточности у некоторых взрослых и педиатрических пациентов с серьезным основным заболеванием, получавших одновременно много лекарственных средств, включая каспофунгин; впрочем, причинно-следственной связи с каспофунгином установлено не было. Для пациентов, тесты которых показывают ненормальное функционирование печени, необходимо постоянное наблюдение для подтверждения ухудшения функции печени и переоценка соотношения риск/польза продолжения лечения каспофунгином.

Данное лекарственное средство содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы или сахаразо-изомальтазной недостаточности не должны принимать данное лекарственное средство.

В ходе постмаркетинговых исследований были получены сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении каспофунгина.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с кожными аллергическими реакциями в анамнезе.

Дети

См. "Способ применения и дозы".

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Данные по применению каспофунгина у беременных женщин ограниченны или отсутствуют. Во время беременности каспофунгин не должен назначаться без явной необходимости. Исследования на животных показали токсичность для эмбрионов. В исследованиях на животных каспофунгин проникал через плацентарный барьер.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли каспофунгин в грудное молоко. Доступные данные по фармакодинамике и токсикологии на животных показывают выделение каспофунгина с молоком. Женщины, принимающие каспофунгин, должны отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на самцах и самках крыс каспофунгин не оказывал влияния на фертильность. Клинические данные, позволяющие оценить эффект каспофунгина на фертильность, отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования invitro показывают, что каспофунгин не ингибирует никакие ферменты системы цитохрома Р450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не индуцировал CYP3A4- метаболизм других веществ. Каспофунгин не является субстратом для Р-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома Р450. Тем не менее, в фармакологических и клинических исследованиях показано взаимодействие каспофунгина с другими лекарственными средствами.

В двух клинических исследованиях на здоровых взрослых лицах циклоспорин А (одна доза 4 мг/кг или две дозы 3 мг/кг с интервалом 12 часов) увеличивал площадь под кривой каспофунгина примерно на 35%. Причиной этого увеличения площади под кривой, возможно, было снижение поглощения каспофунгина печенью. Каспофунгин не увеличивал уровень циклоспорина в плазме. При совместном назначении каспофунгина и циклоспорина наблюдалось кратковременное увеличение аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы в печени в 3 или менее раза по сравнению с верхним пределом нормы, которое проходило с прекращением лечения. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, принимавших каспофунгин и циклоспорин от 1 до 290 суток (медиана 17,5 суток), не было отмечено серьезных нежелательных реакций печени. Необходимо внимательное наблюдение активности ферментов печени при совместном назначении этих лекарственных средств.

Каспофунгин снижал минимальную концентрацию такролимуса на 26% у здоровых взрослых добровольцев. Для пациентов, получающих оба вида лечения, обязательно необходимо стандартное наблюдение концентрации такролимуса в крови и соответствующая корректировка дозировок такролимуса.

Клинические исследования на здоровых взрослых добровольцах показывают, что итраконазол, амфотерицин В, микофенолат, нелфинавир и такролимус не влияют в клинически существенной степени на фармакокинетику каспофунгина. Каспофунгин не оказывал влияния на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола, рифампицина и мофетила микофенолата. Хотя данные по безопасности ограниченны, вероятно, не требуется специальных мер предосторожности при совместном назначении каспофунгина с амфотерицином В, итраконазолом, нелфинавиром и мофетила микофенолатом.

Рифампицин вызывал 60%-е увеличение площади под кривой и 170%-е увеличение минимальной концентрации каспофунгина в первые сутки совместного применения у здоровых взрослых добровольцев. Минимальные концентрации каспофунгина постепенно снижались в ходе совместного применения препаратов. После двухнедельного применения наблюдался ограниченный эффект рифампицина на площадь под кривой, но минимальные концентрации были на 30% ниже у взрослых лиц, принимавших только каспофунгин. Механизм взаимодействия, возможно, объясняется начальным ингибированием и последующей индукцией транспортных белков. Можно ожидать подобного эффекта и от других лекарственных средств, индуцирующих метаболические ферменты. Ограниченные данные популяционных исследований фармакокинетики показывают, что совместное использование каспофунгина с индукторами: эфавиренц, невирапин, рифампицин, дексаметазон, фенитоин и карбамазепин - может приводить к снижению площади под кривой каспофунгина. При совместном назначении индукторов метаболических ферментов, необходимо рассмотреть увеличение суточной дозы каспофунгина у взрослых пациентов до 70 мг после 70мг дозы насыщения.

Все вышеописанные исследования лекарственных взаимодействий у взрослых проводились при суточных дозах каспофунгина 50 или 70 мг. Взаимодействие более высоких доз каспофунгина с другими лекарственными средствами формально не изучалось.

Дети

Результаты регрессионного анализа данных фармакокинетики предполагают, что совместное назначение каспофунгина с дексаметазоном может приводить к клинически существенному уменьшению минимальных концентраций каспофунгина. Это может указывать на то, что у педиатрических пациентов наблюдаются те же снижения в присутствии индукторов, что и у взрослых. При совместном назначении каспофунгина с индукторами выведения лекарственных веществ, такими как рифампицин, эфавиренц, невирапин, фенитоин, дексаметазон и карбамазепин, педиатрическим пациентам (от 12 месяцев до 17 лет) необходимо рассмотреть суточную дозировку каспофунгина 70 мг/м2 (не превышая фактическую суточную дозировку 70 мг).

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с растворителями, содержащими глюкозу, поскольку Касгин не стабилен в этих растворах. Поскольку исследования совместимости не проводились, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Условия и срок хранения Касгин

Хранить при температуре 2- 8°C.

Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 50 или 70 мг каспофунгина во флаконе из бесцветного стекла тип 1 вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой оранжевого цвета (для дозировки 70 мг) с надписью «FLIP OFF» или красного цвета (для дозировки 50 мг) с надписью «FLIP OFF».

Правила отпуска

По рецепту врача.

Информация о производителе

Др.Редди'с Лабораторке Лтд, Индия.

Д-р Редди'с Лабораторке Лтд, 8-2-337, Роад № 3, Баньяра Хиллс, Хайдерабад, Индия.

Гланд Фарма Лимитед, Индия.

Уч. N9143-148, 150 и 151, вблизи Гандимаисамма Кросс Роадс, Д.П. Палли, Дандигал Пост, Кутбулапур Мандал, Ранга Редди округ-500 043, штат Телангана, Индия.

Держатель регистрационного удостоверения

Др.Редди'с Лабораторке Лтд, Индия.

Представитель держателя регистрационного удостоверения

Представительство компании «Dr. Reddy's Laboratories Limited» (Республика Индия) в Республике Беларусь.

РБ, 220035, г. Минск, ул. Тимирязева, д. 72, офис 22, 53. Тел. +37517-336-17-24, факс +37517-336- 17-24.