Капецитабин КРКА таблетки

Капецитабин КРКА инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Капецитабин КРКА таблетки 150 мг, 500 мг. Описание и применение Kapetsitabin KRKA, аналоги и отзывы. Инструкция Капецитабин КРКА таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка , покрытая оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

дозирования 150 мг продолговатой формы, двояковыпуклые, светло-персикового цвета, с гравировкой "150" с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

для дозирования 500 мг продолговатой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой "500" с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТX L01B С06.

Фармакологические свойства

Фармакологические . Капецитабин - нецитотоксичне производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения - 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако как правило на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в сочетании с доцетаксел в м, что может быть связано с повышением активности тимид и нфосфорилазы доцетакселом.

Доказано, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502 - 3514 мг / м2 / сут. Параметры капецитабина, 5 ' -дезоксы-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5 ' -дезоксы-5-фторуридин ( 5'-ДФУР) в день 1 -й и 14 -й были подобными. В день 14 -й , AUC 5-ФУ была на 30 - 35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

всасывания

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация - время» ( AUC ) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг / м2 в 14-й день максимальные концентрации С m ах капецитабина, 5'-ГФЦ Т , 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т m ахравна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч / мл соответственно .

распределение

Исследование плазмы in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформации капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вывод: период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

комбинированная терапия

В исследованиях фазы и не было обнаружено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы и (АЛТ) и а спартатаминотрансфераз и (АСТ) не имели существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек . При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (при увеличении возраста на 20% AUC ФБАЛ увеличивалась на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Капецитабин КРКА Показания

Рак молочной железы:

- местно-распространенный или метастатический рак молочной железы - препарат применяют в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;

- местно-распространенный или метастатический рак молочной железы - препарат применяют в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки - препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)

- метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

применяют как препарат первой линии для лечения распространенного рака желудка в сочетании с препаратами на основе платины.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата или фторурацила. Сем а полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения») . Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин). Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9 . Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты - производные кумарина . Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертываемости крови и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения Кселодой КРКА . В клиническом Фармакокинетические исследования взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечения к апецитабином приводило к увеличению AUC S -варфарину на 57% и МЧС (международное нормализованное отношение) - на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо проводить Ретеля ьный мониторинг показателей свертывания крови (МН С или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта в .

Фенитоин . При одновременном применении капецитабина и фенитоина случались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая / фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг / м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-ФУ / ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги . В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин КРКА нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды . Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол . Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Кселоды КРКА и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг / м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин . При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без, не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб . Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие с ешь ею

Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать Капецитабин КРКА с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Токсическое действие, зависит от дозы : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея . За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Кселодой КРКА и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Возможна острая почечная недостаточность (потенциально летальная) у пациентов с существующими нарушениями функции почек или в случае одновременного лечения нефротоксичными лекарственными средствами.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы : ладонно-подошвенные кожные реакции , ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв и / или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применение витамина B 6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших к апецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр проявления кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией.

Гипо- или гиперкальциемия . Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с выраженной гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы . С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. С осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может приводить к осложнению их протекания.

Антикоагулянты - производные кумарина . В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ) S -варфарину (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 фермента. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени . В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функций печени при применении Кселоды КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек . Частота возникновения побочных реакций III и IV степеней у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД форуме дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности, гетерозиготными мутациями гена DPYD) и для которых польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно прекратить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения . Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции . Л икування Кселодой КРКА может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Кселоды КРКА пациент ам , у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

беременность

Применение к апецитабину у беременных не изучалась, однако можно предположить, что применение Кселоды КРКА может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение к апецитабин в период беременности противопоказано .

кормление грудью

Нет данных относительно проникновения к апецитабин в в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении к апецитабином не рекомендуется кормить ния грудью.

фертильность

Отсутствуют данные о влиянии к апецитабину на фертильность. В базовые исследования применения к апецитабину были включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста , которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующей ого срок в спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения Капецитабин КРКА и дозы

Препарат Капецитабин КРКА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг состояния течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза Кселоды КРКА качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг / м2 и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды КРКА делят на два приема (по 1250 мг / м2 утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

комбинированная терапия

Рак молочной железы: в случае применения капецитабина в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг / м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Кселоды КРКА необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации иринотекана (200 мг / м2 в день 1 -й ) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу Кселоды КРКА.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу Кселоды КРКА рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Кселоды КРКА 1250 мг / м2 или 1000 мг / м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Кселоды КРКА 1250 мг / м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Кселоды КРКА 1000 мг / м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении Кселодой КРКА можно устранить симптоматической терапией и / или изменением дозы Кселоды КРКА (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, НЕ станут серьезными и не будут угрожать жизни ( например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей ) , применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение Кселодой КРКА, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.

гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 109 / л и / или тромбоцитов <100 × 109 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 109 / л или тромбоцитов <75 × 109 / л.

В таблице 3 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТC, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Кселоды КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Кселоды КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Кселодой КРКА или иным лекарственным средством следует также отложить применение других препаратов, пока применение всех компонентов схемы будет возможным.

При возникновении во время лечения токсических явлений, по мнению врача не связаны с применением капецитабина, терапию Кселодой КРКА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств -компонент схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств , компонентов схемы , лечение препаратом Капецитабин КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин КРКА.

В котле рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режим применения я капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Кселоды КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функцией и печени

Данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функцией и печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функцией и печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функцией и почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функцией и почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин при Кокрофт-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций ИИИ или И V степени у пациентов с умеренным нарушением функцией и почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин на начальном уровне) повышается по сравнению с так й в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг / м2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется г. етельний мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений ИИ , ИИИ или И V степеней, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл / мин лечение Кселодой КРКА необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у больных в возрасте от 60 лет явления III и И V степеней токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте от 60 лет. При применении к апецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста ( старше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и И V степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении к апецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и И V степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Кселодой КРКА и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Кселоды КРКА до 75% (950 мг / м2 2 раза в сутки). По отсутствия явлений токсичности в пациентов в возрасте от 60 лет во время лечения пониженной начальная доза капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг / м2 2 раза в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии к апецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как и мовирно связанные с применением к апецитабину, наблюдались при монотерапии к апецитабином и в исследованиях применения к апецитабину в сочетании с различными схемами химиотерапии по розни мы показан ниями .

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень част в (≥1 / 10), часть в (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто в (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко в (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко в (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлен в в порядке убывания тяжести.

монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Таблица 4

П обичн и реакции й у больных при монотерапии капецитабином

комбинированная терапия

В таблице 5 приведен в побочные реакции, зарегистрированные при применении к апецитабину в сочетании с различными схемами химиотерапии по розни мы показания мы в более чем 3000 пациентов .

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении к апецитабину.

Таблица 5

П обичн и реакции й у больных при монотерапии капецитабином

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III- V степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53 - 60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22 - 30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

диарея

Возникновение диареи во время лечения к апецитабином наблюдали почти 50% больных. С повышенным риском развития диареи были связаны : увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

кардиотоксичность

Кроме в Казани побочных реакций были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

энцефалопатия

Кроме в Казани побочных реакций монотерапия к апецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста : у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию к апецитабином и комбинированное лечение к апецитабином и доцетакселом, наблюдается ла ся повы а частот а возникновение побочных реакций III и И V степеней и в и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. П ациент и в возрасте от 60 лет, получавших комбинированное лечение к апецитабином и доцетакселом иран ише Прекратите или лечения за побочных и реакции й, было больше по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Стать

Ж и ночи пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

В пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию к апецитабином (по поводу колоректального рака) , наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и V степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек : 41% - в пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - в пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32 % пациентовбез почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% в пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности Капецитабин КРКА

3 года.

Условия хранения Капецитабин КРКА

Хранить при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место / КРКА, д.д., Ново место.

Местонахождение производителя

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.