Капецибекс 500 таблетки

Капецибекс 500 инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Капецибекс 500 таблетки 500 мг. Описание и применение Kapetsibeks 500, аналоги и отзывы. Инструкция Капецибекс 500 таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 500 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с гравировкой "500" на одной стороне и уровне на другой стороне.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код ATХ. L01B C06.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, оральный цитостатиков, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в клетках опухоли его высокие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях . Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридин трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5 "10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазою (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилата с урацила. Тимидилата необходимо предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / м2 / сут. Параметры капецитабина, 5 '-дезоксы-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были подобными. В день 14 AUC 5-ФУ была на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

всасывания

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и
5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг / м2 в 14-й день максимальные концентрации С max капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12, 1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах равна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, а АUС - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и
36,3 мкг х ч / мл соответственно.

распределение

Исследование плазмы in vitro продемонстрировали , что для капецитабина, 5'-ДФЦТ,
5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно
54%, 10%, 62% и 10%.

метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформации капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении, активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод: Период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг / м2 / день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. АUС 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на
30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

комбинированная терапия

В ходе исследований фармакокинетики не было обнаружено влияния Капецибексу 500 на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Сmах и АUС) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику Капецибексу 500 и 5'-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели существенного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. По данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек . При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%).
ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Капецибекс 500 Показания

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)
• препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:

препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. У пациентов с известной полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы. Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин). Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина. Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению АUС варфарина на 57% и МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводили, однако допускается, что в его основе лежит угнетение фермента СYР2С9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота). Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Капецибексу 500, может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза Капецибексу 500 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг / м2 в сутки.

Соривудин и его аналоги. Описаны клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецибекс 500 нельзя применять одновременно с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения Капецибексом 500 и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучался у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид (Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза Капецибексу 500 составляет 2000 мг / м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м2 в сутки при применении Капецибексу 500 в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Капецибексу 500 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие лекарственное средство - еда. Во время клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с едой. Прием Капецибексу 500 с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капецибексом 500 в комбинации с другим лекарственным средством, если такое противопоказан.

Токсическое действие, зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капецитабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени - как учащение дефекаций ≥ 10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Капецибексом 500 необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и / или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, которые одновременно получают Капецибекс 500 и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капецибексу 500 пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении Капецибексу 500 пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капецибексу 500 пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 фермента. Больным, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с таковой у общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратом Капецибекс 500 (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД форуме дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и если считают, что польза применения препарата Капецибекс 500 преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции: лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецибекс 500 у пациентов, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецибекс 500.

Применение у пациентов пожилого возраста.

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, которые получали капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечного токсичности была подобной такой в ​​группе пациентов в целом. У больных старше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степеней развивались чаще, чем у молодых пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с таковой у больных молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением,

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек

Больных с нарушением функции почек, которым суждено капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени

Больных с нарушением функции печени, которым суждено капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не предопределены метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина неизвестен.

Применение в период беременности или кормления грудью

Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабина беременным изучалось, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах капецитабина, можно предположить, что применение капецитабина беременным может быть вредным для плода. Во время исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует. Если капецитабин назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения капецитабином.

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецибекс 500 может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения Капецибекс 500 и дозы

Препарат Капецибекс 500 может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

стандартная дозировка

Препарат принимают орально, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза Капецибексу 500 составляет 2500 мг / м2 и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецибексу 500 делят на два приема (по 1250 мг / м2 утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

комбинированная терапия

Рак молочной железы по 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг / м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецибексу 500 необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом или до 625 мг / м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капецибексу 500 Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецибекс 500 в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капецибексу 500 рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецибексу 500 1250 мг / м2 или 1000 мг / м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецибексу 500 1250 мг / м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецибексу 500 1000 мг / м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Капецибексом 500 можно устранить с помощью симптоматической терапии или изменения дозы Капецибексу 500 (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно, станут серьезными будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

При токсичности I степени корректировать дозы. При токсичности II или III ступеней прием Капецибексу 500 следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшению симптоматики до I степени. Прием Капецибексу 500 можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии со следующими рекомендациями (таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от первоначальной. Пациентов, получающих лечение Капецибексом 500, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 х 109 / л и / или тромбоцитов <100 х 109 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы

* Национальный онкологический институт Канады

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецибексу 500 в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецибексом 500 или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, терапию Капецибексом 500 необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения Капецибексом 500 можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капецибексу 500.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушением функции печени, обусловленными метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат не изучался.

Больные с нарушением функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл / мин лечение Капецибексом 500 необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у больных старше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецибексу 500 до 75% (950 мг / м2 два раза в сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капецибексом 500 в комбинации с иринотеканом для больных старше 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу Капецибексу 500 до 800 мг / м2 два раза в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем рака молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100).

монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, получавших адъювантной терапии рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с рекомендациями Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и / или разрывами слизистых оболочек, так как местные и летальные системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии). Часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия (3-4 степени: 1%), часто - дегидратация (3-4 степени 3%), снижение аппетита (3-4 степени <1%), уменьшение массы тела ; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - ладонно-подошвенный синдром часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения часто - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечасто - волдыри.

В данном контексте под «частые побочные реакции» в подразделе «монотерапии» указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медико значимые побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции являются известными токсическими явлениями в результате терапии фторпиримидинами и были уведомлены как минимум отдаленно связанные с применением капецитабина в менее чем 5% больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением / изъязвления слизистых мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга / панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевого дерматита.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальных).

Со стороны органа зрения: раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгия, миалгия.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлен.

комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или которые наблюдались с высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения *, фебрильная лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень часто - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, нейропатия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатый зрение.

Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт.

Сосудистые расстройства: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях; часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре, астения часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые - ушиб.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальная ишемия / инфаркт миокарда (3%) наблюдались часто при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей ( независимо от связи с приемом капецитабина): повышение активности АЛТ / АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения / гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия , гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко - стеноз слезного протока.

Очень редко во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлен.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у 50% больных. По результатам метаанализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций наблюдалось у большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Стать

Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% - у больных без нарушения функции почек, 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности Капецибекс 500

3 года.

Условия хранения Капецибекс 500

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited .

Местонахождение производителя

Первый этаж, Сэйдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.