Майхеп Олл таблетки

Майхеп Олл инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Майхеп Олл таблетки 400 мг/100 мг. Описание и применение Majhep Oll, аналоги и отзывы. Инструкция Майхеп Олл таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: sofosbuvir, velpatasvir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир и 100 мг велпатасвиру;

Вспомогательные вещества: кополивидон; лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный магния стеарат.

пленочная оболочка : ТС-510031 зеленый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, индиго алюминиевый лак (Е 132), железа оксид желтый (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-зеленого до зеленого цвета, модифицированной капсулоподобной формы двояковыпуклые со скошенными краями, покрытая оболочкой, с оттиском «M» с одной стороны и «SFV» с другой стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATХ J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Софосбувир - это пангенотипичний ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), что является важным для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидные пролекарства, подвергающихся внутриклеточного метаболизма к образованию фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS-461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором полимеразы ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир - это ингибитор ВГС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, важный для репликации РНК и сборка вирионов ВГС. Исследование селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвиру направлена против NS5A.

противовирусная активность

Значения концентраций софосбувир / велпатасвиру с 50% эффективностью (EC50) против полноразмерных или химерические РЕПЛИКОН, что кодирующие последовательности NS5B и NS5A с лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значение EC50 для софосбувир и велпатасвиру против клинических изолятов представлен в таблице 2.

Активность софосбувир и велпатасвиру против полноразмерных или причудливых лабораторных РЕПЛИКОН

Таблица 1.

Н / Д = Нет данных

1. Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.
2. Для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1b, которые несут гены NS5B с генотипов 2b, 5a или 6a.
3. Данные из разных штаммов полноразмерных РЕПЛИКОН NS5A или причудливых РЕПЛИКОН NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащих полиморфизмы L31 или M31.
4. Данные по причудливого РЕПЛИКОН NS5A, что несет аминокислоты NS5A 9-184.

Активность софосбувир и велпатасвиру против переходных РЕПЛИКОН, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Таблица 2.

Н / Д = Нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияла на анти-ВГС активность софосбувир, однако снижала анти-ВГС активность велпатасвиру в 13 раз по РЕПЛИКОН ВГС генотипа 1a.

Оценивания софосбувир в комбинации с велпатасвиром показало отсутствие антагонистического воздействия по уменьшению уровней РНК ВГС в клетках РЕПЛИКОН.

резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувир в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир связана с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипа РЕПЛИКОН. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в РЕПЛИКОН генотипа 1-6 привел к снижению чувствительности к софосбувир в 2-18 раз и снижение способности к репликации вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувир (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующего замещения S282T, была меньше по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразы NS5B дикого типа, на что указывало 8,5- 24-кратное увеличение 50% МПК (IC50).

В условиях in vitroв клеточной культуре были отобраны репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАС) и отобранными в 2 или более генотипа, были F28S, L31I / V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАС NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H / N / R / W в генотипе 1a, A92K - в генотипе 1b, C92T и Y93H / N - в генотипе 2b, Y93H - в генотипе 3 и L31V и P32A / L / Q / R - в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к> 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвиру .

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, которые получали софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме в течение 12 недель в трех исследованиях 3 фазы, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности через отсутствие вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на начальном уровне был повторно инфицирован ВГС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

Со 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАС NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАС NS5A L31I / V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на начальном уровне с ВАС NS5A. Никаких ВАС NS5B к нуклеозидных ингибиторов (НЕТ) в этих двух пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

С 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа замена Y93H наблюдалась во всех 10 пациентов при отсутствии ответа (в 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрирована на начальном уровне и после лечения). Никаких ВАС NS5B к НЕТ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании 3 фазы с участием пациентов с декомпенсированным циррозом, которые получали софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствии вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАС NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Со 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАС NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на начальном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (<5%) ВАС NS5B к НЕТ N142T и E237G при отсутствии ответа. Данные фармакокинетики этого пациента свидетельствовали о несоблюдении режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (<5%), а также L159F.

Влияние наличии на начальном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись к исходному уровню, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях 3 фазы (ASTRAL 1, ASTRAL 2 и ASTRAL 3). С 1035 пациентов, получавших лечение софосбувир и велпатасвиром в этих трех клинических исследованиях 3 фазы, 1023 пациенты были включены в анализ ВАС NS5A; 7 пациентов были исключены из-за отсутствия достигнутой устойчивого вирусологического ответа (СВВ12) и отсутствие вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных этих исследований 3 фазы вирус в 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАС NS5A на начальном уровне. У пациентов с инфекцией ВГС генотипа 2, 4 и 6 чаще наблюдались ВАС NS5A (70%,

Наличие ВАС на начальном уровне существенно не влияла на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложены в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАС NS5A Y93H на начальном уровне имели меньшую частоту СВВ12 , чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 недель, кратко изложены в таблице 4. в исследовании ASTRAL-3 ВАС Y93H был обнаружен на начальном уровне в 9% пациентов, получавших лечение софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме.

СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A на начальном уровне или без, по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 3.

СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Таблица 4.

ВАС NS5B к НЕТ S282T не был выявлен на начальном уровне в последовательности NS5B у одного из пациентов в исследованиях 3 фазы. СВВ12 была достигнута во всех 77 пациентов, у которых на начальном уровне были ВАС NS5B к НЕТ, включая N142T, L159F, E / N237G, C / M289L / I, L320F / I / V, V321A / I и S282G + V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлд - Пью - Туркота)

Проведено анализы для изучения связи между ВАС NS5A, что имелись к исходному уровню, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании 3 фазы (ASTRAL 4). С 87 пациентов, получавших лечение софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином, 85 пациентов были включены в анализ ВАС NS5A; 2 пациента были исключены из-за отсутствия достигнутой СВВ12 и отсутствие вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель, в 29% (25/85) пациентов на начальном уровне была вирусная инфекция с ВАС NS5A: в 29% (19/66), 75% (3 / 4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель для этого исследования представлены в таблице 5.

СВВ12 у пациентов с ВАС NS5A или без ВАС NS5A на начальном уровне с генотипом ВГС (исследование ASTRAL-4)

Таблица 5.

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на начальном уровне имелись ВАС NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на начальном уровне замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента свидетельствовали о несоблюдении режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения софосбувир и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель на начальном уровне были ВАС NS5B к НЕТ (N142T и L159F), во всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАС NS5A, которые приводят к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувир замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещения в NS5A полностью чувствительны к софосбувир. Софосбувир и велпатасвир были полностью активными против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных средств прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Эффективность софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме не оценивали у пациентов, у которых предшествующее лечение другими режимами, включали ингибитор NS5A, не дало ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек - исследование 4062

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, которое оценивало 12-недельное лечение софосбувир / велпатасвиром 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 59 инфицированных ВГС пациентов с ТСНН, нуждающихся диализа. Доля пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 6 или с неопределенным генотипом ВГС составляла 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. На исходном уровне 29% пациентов имели цирроз, 22% ранее лечились, 32% были после трансплантации почки, 92% находились на гемодиализе, а 8% - на перитонеальном диализе, средняя продолжительность диализа составила 7,3 года (диапазон от 0 до 40 лет ). Общий уровень УВО составил 95% (56/59): три пациенты не достигли СВВ12, у одного пациента после окончания лечения софосбувир / велпатасвиром 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, случился рецидив,

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме участвовали 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12% общего количества пациентов в клинических исследованиях 3 фазы). Частота ответа у пациентов в возрасте ≥ 65 лет была примерно такой же, как и у пациентов в возрасте <65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика.

абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру оценивали в здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме софосбувир быстро всасывался, медианная максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась через 1:00 после приема. Медианная максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 3:00 после приема. Медианная максимальная концентрация велпатасвиру наблюдалась через 3:00 после приема.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с инфекцией ВГС средние значения AUC0-24 в равновесном состоянии для софосбувир (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвиру (n = 1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг • ч / мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру составляли 566, 868 и 259 нг / мл соответственно. Значение AUC0-24 и Cmax для софосбувир и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с инфекцией ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значение AUC0-24 и Cmax для велпатасвиру у пациентов с инфекцией ВГС были ниже на 37% и 41% соответственно.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом натощак, однократный прием софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме с пищей с умеренным содержанием жира (~ 600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жира) приводил к повышению значений AUC0-inf на 34 % и 21% соответственно и значений Cmax на 31% и 5% соответственно для велпатасвиру. Прием с пищей с умеренным или высоким содержанием жира приводил к увеличению AUC0-inf софосбувир на 60% и 78% соответственно, но существенно не влиял на значение Cmax софосбувир. Еда с умеренным или высоким содержанием жира не повлияло на значение AUC0-inf GS-331007, но вызвала уменьшение значений Cmax на 25% и 37% соответственно. Частота ответа в исследованиях 3 фазы была примерно одинаковой у пациентов с инфекцией ВГС, которые получали софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме вместе с пищей или без пищи.

распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека и связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг / мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14C] -софосбувиру здоровыми добровольцами соотношение [14C] -радиоактивности крови и плазмы крови составляло около 0,7.

Велпатасвир на> 99,5% связывается с белками плазмы крови человека. Связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09-1,8 мкг / мл. После однократного приема дозы 100 мг [14C] -велпатасвиру здоровыми добровольцами соотношение [14C] -радиоактивности крови и плазмы крови составляло от 0,52 до 0,67.

вывод

После однократного приема дозы 400 мг [14C] -софосбувиру среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного приема дозы 100 мг [14C] -велпатасвиру среднее общее вывода [14C] -радиоактивное соединений составило 95%: примерно 94% и 0,4% вывода с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основной составом, имеющейся в кале и составил в среднем 77% принятой дозы моногидроксильований велпатасвир составил 5,9% и деметилированного велпатасвир составил 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция начального препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвиру. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвиру после приема софосбувир и велпатасвиру в таблетированной форме составлял примерно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Значение AUC велпатасвиру растет почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25-150 мг. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200-1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами для софосбувир / велпатасвиру

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Велпатасвир также является субстратом транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велпатасвиру под влиянием изоферментов цитохрома P450 (CYP) 2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Поэтому его участие в межлекарственного взаимодействия с этими транспортерами ограничивается преимущественно процессом всасывания. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велпатасвир не является ингибитором таких печеночных транспортеров как помпа, экспортирующей желчные кислоты (BSEP), белок-котранспортер натрия таурохолат (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер органических катионов (OCT) 1, и таких почечных транспортеров как OCT2, OAT1, OAT3, белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или белок экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридинглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Раса та стать

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с расой или статью, не было обнаружено для софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18-82 года) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувир, GS-331007 или велпатасвиру.

Нарушение функции почек

Эффект различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек описано ниже и представлены в таблице 6.

Эффект различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру сравнению с лицами с нормальной функцией почек

Таблица 6.

Фармакокинетику софосбувир исследовали у пациентов, не инфицированы ВГС, с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренного (рШКФ ≥ 30 и <50 мл / мин / 1,73 м2) и тяжелой степени (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которые нуждались гемодиализа, после приема однократной дозы софосбувир 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления примерно 53%. Во время 4-часового сеанса гемодиализа после однократного приема софосбувир в дозе 400 мг были выведены 18% принятой дозы (см. Раздел. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, инфицированных ВГС, с тяжелым нарушением функции почек при применении софосбувир 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель, или ледипасвиру / софосбувир 90/400 мг (n = 18 ) в течение 12 недель фармакокинетика софосбувир и GS-331007 была подобна той, что наблюдалась в ВГС-негативных пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Фармакокинетику велпатасвиру изучали у пациентов, не инфицированы ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта) после приема однократной дозы 100 мг велпатасвиру. Фармакокинетику софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру изучали у пациентов, инфицированных ВГС с ТСНН, требующей диализа, которых лечили софосбувир / велпатасвиром 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, в течение 12 недель (n = 18) по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, принимавших софосбувир / велпатасвир в исследованиях 2/3 фазы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувир изучали после семидневного применения софосбувир в дозе 400 мг пациентам, инфицированным ВГС, с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувир было больше на 126% и 143% при умеренном и тяжелом нарушении функции печени, тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было больше на 18% и 9% соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвиру изучали после перорального приема однократной дозы 100 мг велпатасвиру пациентам, не инфицированы ВГС, с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвиру в плазме крови (AUCinf) была одинаковой у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвиру (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию софосбувир или велпатасвиру.

дети

Фармакокинетику софосбувир, GS-331007 и велпатасвиру у детей не исследовали (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Майхеп Олл Показания

Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ показан для лечения хронической инфекции ВГС у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с мощными индукторами P-гликопротеина и цитохрома

Одновременное применение с лекарственными средствами, являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), значительно уменьшит концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови и может привести к снижению эффективности лекарственного средства МайХеп ОЛЛ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав лекарственного средства МайХеп ОЛЛ входят софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих действующих веществ отдельно, возможные в случае применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ.

Потенциальное воздействие лекарственного средства МайХеп ОЛЛ на другие лекарственные средства.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с лекарственными средствами, являются субстратами таких транспортеров, может привести к росту экспозиции этих лекарственных средств. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатина) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на лекарственное средство МайХеп ОЛЛ .

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-gp и BCRP. Кроме того, велпатасвир является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. В условиях in vitroнаблюдался медленный метаболический цикл велпатасвиру под влиянием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P-gp или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта софосбувир / велпатасвиру . Применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp или CYP (например окскарбазепин, модафинил, эфавиренз или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувир или велпатасвиру в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами P-gp или BCRP, может приводить повышение концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови. Лекарственные средства, которые являются ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации велпатасвиру в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, обусловленные ингибированием P-gp, BCRP, OATP или CYP450, не ожидается; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP. которые являются ингибиторами P-gp или BCRP, может приводить повышение концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови. Лекарственные средства, которые являются ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации велпатасвиру в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, обусловленные ингибированием P-gp, BCRP, OATP или CYP450, не ожидается; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP. которые являются ингибиторами P-gp или BCRP, может приводить повышение концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови. Лекарственные средства, которые являются ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации велпатасвиру в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, обусловленные ингибированием P-gp, BCRP, OATP или CYP450, не ожидается; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP. OATP или CYP450, не ожидается; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP. OATP или CYP450, не ожидается; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К.

Поскольку во время лечения лекарственным средством МайХеп ОЛЛ функция печени может меняться, рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, которые метаболизируются в печени

Фармакокинетика лекарственных средств, которые метаболизируются в печени (например иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), может нарушаться при изменениях функции печени в течение терапии ППД, связанных с клиренсом ВГС.

Взаимодействие лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с другими лекарственными средствами.

В таблице 7 приводится перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношение геометрических средних значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов [GLSM], находились в пределах «↔», выходили за верхнюю «↑» или нижнюю «↓» границы определенных заранее диапазонов взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основываются на результатах исследований как комбинации софосбувир / велпатасвир, так и софосбувир и велпатасвиру, как отдельных средств или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут наблюдаться при одновременном применении этих средств с софосбувир / велпатасвиром. Таблица не является исчерпывающей.

Взаимодействие между лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и другими лекарственными средствами.

Таблица 7.

1. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетических показателей препаратов, применяемых одновременно, для лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00.
2. Все исследования взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев.
3. Применяли как софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой.
4. Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 70-143%.
5. Эти лекарственные средства относятся к классу, для которого возможно прогнозировать подобную взаимодействие.
6. Предел биоэквивалентности / эквивалентности 80-125%.
7. Границы отсутствии фармакокинетического взаимодействия 50-200%.

Особенности применения

Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

Случаи тяжелой брадикардии, угрожающего жизни и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении схем лечения, содержащих софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия, обычно возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с длительным временем ее возникновения наблюдались чаще в течение 2 недель после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, которые получают лекарственное средство МайХеп ОЛЛ, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется пройти исследования сердечно-сосудистой системы пациента в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение не менее первых 2-х недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг состояния пациентов (как зазачено выше), прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата МайХеп ОЛЛ.

Все пациенты, которые принимают препарат МайХеп ОЛЛ при одновременном или недавнем применении с амиодароном, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Пациенты, у которых предшествующая терапия режимом с ингибитором NS5A в составе оказалась неэффективной

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувир / велпатасвиру для лечения пациентов, у которых предшествующее лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, отсутствуют. Однако, учитывая варианты, ассоциированные с резистентностью (ВАС) NS5A, которые обычно наблюдаются у пациентов, у которых лечение режимами с другими ингибиторами NS5A в составе оказалось неэффективным, фармакологические свойства велпатасвиру in vitro и результаты лечения софосбувир / велпатасвиром пациентов-участников исследований ASTRAL с наличием ВАС NS5A на начальном уровне, ранее не получавших ингибиторы NS5A, лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель может быть назначено пациентам, у которых лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, и в которых установлен высокий риск клинического прогрессирования заболевания, если других вариантов лечения нет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек не требуется.

Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности [ТСНН], которые нуждаются в гемодиализе, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. Разделы «Фармакологические», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Если лекарственное средство МайХеп ОЛЛ применять в комбинации с рибавирином, также следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, где приведены указания по лечению рибавирином пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Применение с умеренными индукторами P-gp или CYP

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp или CYP (например окскарбазепин, модафинил, эфавиренз или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувир или велпатасвиру в плазме крови, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с некоторыми антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Доказана способность софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, повышать экспозицию тенофовир, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, в состав которых входит тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата в условиях одновременного применения с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и пользу, ассоциированные с одновременным применением лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с комбинированными препаратами в таблетированной форме с фиксированным дозировкой элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или тенофовир дизопроксила фумарата / усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (например атазанавир или дарунавир), в частности у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, принимающие препарат МайХеп ОЛЛ одновременно зелвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, требуют тщательного мониторинга связанных с тенофовиром побочных реакций. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по применению тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата. принимающих препарат МайХеп ОЛЛ одновременно зелвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, требуют тщательного мониторинга связанных с тенофовиром побочных реакций. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по применению тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата. принимающих препарат МайХеп ОЛЛ одновременно зелвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом или тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, требуют тщательного мониторинга связанных с тенофовиром побочных реакций. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по применению тенофовир дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата.

Применение пациентам с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшения контроля гликемии, потенциально может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения инфекции ВГС противовирусными препаратами прямого действия (ППД). У пациентов с сахарным диабетом в случае начала лечения ППД следует тщательно контролировать уровень глюкозы, в частности в течение первых трех месяцев лечения, и при необходимости корректировать дозы противодиабетических средств. Врач, который контролирует лечения сахарного диабета у пациента, должен быть информирован о начале лечения ППД.

Коинфекция ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после лечения ППД регистрировались случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые - с летальным исходом. Перед началом лечения всем пациентам необходимо проводить скрининг для выявления ВГВ. У пациентов с коинфекцией ВГС / ВГВ повышенный риск реактивации ВГВ, поэтому они нуждаются в наблюдении и лечении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Цирроз, класс С по классификации Чайлд - Пью - Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с циррозом, класс С по классификации Чайлд-Пью-Туркота, ни оценивались (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность лекарственного средства МайХеп ОЛЛ для лечения инфекции ВГС у пациентов после трансплантации печени не оценивались. Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ в рекомендованных дозах (см. Раздел «Способ применения и дозы») следует проводить, руководствуясь оценкой потенциальных пользы и рисков у каждого пациента индивидуально.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Данные по применению софосбувир, велпатасвиру или комбинации софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве (менее 300 случаев беременности).

софосбувир

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено прямого или косвенного неблагоприятного воздействия.

Не могли полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувир у крыс по сравнению с экспозицией у людей по рекомендованной клинической дозы.

Велпатасвир

В исследованиях на животных было показано возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры пресечения, не рекомендуется назначать препарат МайХеп ОЛЛ в период беременности.

кормление грудью

Неизвестно, экскретируется софосбувир, метаболиты софосбувир или велпатасвир в грудное молоко.

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что велпатасвир и метаболиты софосбувир экскретируются в молоко.

Риск для новорожденных / младенцев исключить нельзя. Поэтому лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять кормящим грудью.

репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства МайХеп ОЛЛ на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на вредное воздействие софосбувир или велпатасвиру на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применять одновременно с лекарственными средствами МайХеп ОЛЛ, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, где приведены подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

МайХеп ОЛЛ не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения Майхеп Олл и дозы

Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС.

дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства С МайХеп ОЛЛ составляет 1 таблетку внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС

Таблица 8.

a. Включая пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае применения в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Если суточная доза рибавирина делится на два приема и принимается с пищей, рекомендуется следующее дозирования

Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ пациентам с декомпенсированным циррозом

Таблица 9.

Пациентам с компенсированным циррозом, инфицированным вирусом генотипа 3 (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела <75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг).

Сведения об изменении дозы рибавирина см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Пациентам следует сообщить, что если в течение 3:00 после приема дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ возникнет рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота возникнет более чем через 3:00 после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не нужно (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациентов следует информировать, что если доза лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пропущена и с момента планового приема прошло не более 18 часов, следует принять таблетку МайХеп ОЛЛ как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациенту следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ в обычное время. Пациенты должны знать, что нельзя принимать двойную дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A оказалась неэффективной

Можно рассмотреть лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек не требуется.

Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) или ТСНН, которые нуждаются в гемодиализе, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. Разделы «Фармакологические», «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота) не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ изучали у пациентов с циррозом, класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркота, но не у пациентов с циррозом, класс С по классификации Чайлд-Пью-Туркота (см. Разделы «Особенности применение »,« Побочные реакции »и« Фармакологические »).

способ применения

Для перорального применения.

Пациентов следует проинформировать, что таблетку необходимо глотать целиком независимо от приема пищи (см. Раздел «Фармакокинетика»). Через горький вкус таблетку, покрытую оболочкой, рекомендуется не разжевывать но не измельчать.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ детям и подросткам в возрасте до 18 лет время не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Высокими задокументированы дозами софосбувир и велпатасвиру были однократно 1200 мг и однократно 500 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при этих уровнях дозы не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов, а частота и тяжесть нежелательных явлений были подобны зарегистрированных в группе плацебо. Эффекты более высоких доз / экспозиций неизвестны.

Специфический антидот в случае передозировки лекарственным средством МайХеп ОЛЛ отсутствует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять основной циркулирующий метаболит софосбувир, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%. Маловероятно, что гемодиализ будет обеспечивать существенное вывода велпатасвиру, поскольку велпатасвир значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

В объединенных данных клинических исследований 3 фазы с участием пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, окончательно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, составляла 3,2% среди пациентов, получавших софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения софосбувир / велпатасвиром 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с подобной частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов,

Табличный перечень побочных реакций

Оценка побочных реакций софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, базируется на данных по безопасности клинических исследований и на опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции представлены ниже по классам систем органов и частотой. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000) или очень редко (<1/10 000).

Таблица 10.

Побочные реакции, идентифицированы для софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой

а Побочные реакции, идентифицированы в течение постмаркетингового применения для лекарственных средств, содержащих софосбувир / велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, оценивали в одном открытом исследовании с участием пациентов с циррозом, класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркота, которые получали софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, в течение 12 недель (n = 90), софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, в течение 24 недель (n = 90). Нежелательные явления, наблюдавшиеся соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю безопасности рибавирина у пациентов, получавших софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой,

С 87 пациентов, получавших лечение софосбувир / велпатасвиром 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, + рибавирином в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г / дл и 8,5 г / дл в течение лечения наблюдалось у 23 % и 7% пациентов соответственно. Через нежелательные явления рибавирин было отменено 15% пациентов, получавших софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, + рибавирин в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения софосбувир / велпатасвиру 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых оболочкой, была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, которое включало 59 пациентов с ТСНН, нуждающихся диализа (исследование 4062). В этом исследовании экспозиция метаболита софосбувир GS-331007 будка повышенная в 20 раз, превышая уровне, при которых в доклинических исследованиях наблюдались побочные реакции. В этой ограниченной выборке клинических данных по безопасности уровень побочных реакций и смерти не был явно выше того, что наблюдается у пациентов с ТСНН.

Описание отдельных побочных реакций

сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувир в комбинации с другим ППД и сопутствующего применения амиодарона и / или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса - Джонсона.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности Майхеп Олл

24 месяца.

Условия хранения Майхеп Олл

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) голубого цвета с непрозрачной полипропиленовой крышечкой голубого цвета с защитой от открывания детьми и прокладкой, содержит алюминиевую индукционную уплотнительную вкладку с силикагелем (осушителем) или без него.

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Mylan Laboratories Limited /

Майлан Лабораториз Лимитед.

Произведено по лицензии Галаад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Местонахождение производителя

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия /

F-4, F-12 MIDC, Malegaon, Sinnar, IN-422113, Индия.