Дазатиниб-Виста таблетки

Дазатиниб-Виста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Дазатиниб-Виста таблетки 20 мг, 50 мг, 70 мг, 140 мг. Описание и применение Dazatinib-Vista, аналоги и отзывы. Инструкция Дазатиниб-Виста таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: dasatinib;

1 таблетка содержит дазатинибу безводного 20 мг или 50 мг, 70 мг, или 140 мг.

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая гидроксипропилцелю-лоза; натрия кроскармеллоза; магния стеарат оболочка «Opadry II white»: гипромеллоза; лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства :

20 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой гравировка D7SB нанесен с одной стороны таблетки, 20 - с другой.

50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой гравировка D7SB нанесен с одной стороны таблетки, 50 - с другой.

70 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой гравировка D7SB нанесен с одной таблетки, 70 - с другой.

140 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой гравировка D7SB нанесен с одной стороны таблетки, 140 - с другой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01Х Е06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Дазатиниб снижает действие BCR-ABL киназы и киназ семейства SRC вместе с другими отобранными онкогенными киназами, включая рецепторные тирозинкиназы, ефрин (EPH) рецепторные киназы и рецептор PDGFβ. Дазатиниб является сильнодействующим, субнаномолярним ингибитором BCR-ABL киназы, влияя при концентрации 0,6-0,8 нмоль. Он связывается с неактивными и активными констелляции BCR-ABL энзима.

В условиях in vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях как чувствительных, так и резистентных к иматиниба. Эти доклинические исследования показывают, что дазатиниб может преодолеть резистивнисть к иматиниба, исходя из гиперэкспрессии BCR-ABL, мутаций домена киназы BCR-ABL, активации альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессии гена множественной лекарственной резистентности. Кроме того, дазатиниб снижает действие киназ семейства SRC при субнаномолярних концентрациях.

В условиях in vivo в отдельных экспериментах с использованием исследовательских мышей с ХМЛ дазатиниб предотвращал развитию хронического миелолейкоза в бластной фазы и продолжал выживания мышей с линиями клеток ХМЛ, взятых у пациентов, выращенных в разных местах, включая центральную нервную систему (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность.

На I этапе исследования гематологические и цитогенетические ответы наблюдались во всех фазах ХМЛ и Ph-позитивного ОЛЛ в первых 84 пациентов, лечившихся, и продолжались до 27 месяцев. Ответы были устойчивыми на всех фазах ХМЛ и Ph-позитивного ОЛЛ.

Было проведено четыре простых неконтролируемых и открытых клинических исследования II этапа для определения безопасности и эффективности дазатинибу для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или миелоидной бластном фазе, которые имели резистентность или непереносимость иматиниба. Было проведено одно выборочное несравнимых исследования пациентов с хронической фазой заболевания, которые не смогли вылечиться, принимая 400 или 600 мг иматиниба. Начальная доза дазатинибу составляла 70 мг дважды в сутки. Можно было изменять дозировку для улучшения действия или контроль токсичности.

Было проведено два выборочных открытых исследования III этапа для оценки эффективности дазатинибу при применении 1 раз в сутки по сравнению с применением препарата дважды в сутки. Кроме того, было проведено одно открытое выборочное сравнительное исследование III этапа среди взрослых пациентов впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе.

Эффективность дазатинибу базируется на показателях гематологической и цитогенетической ответа.

Устойчивость ответы и рассчитаны коэффициенты выживания дополнительно подтверждают клинические преимущества дазатинибу.

При проведении клинических исследований было задействовано 2712 пациентов, среди которых 23% были в возрасте ≥ 65 лет, а 5% возрасту - ≥ 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика дазатинибу была оценена на 229 взрослых здоровых субъектах и ​​84 пациентах.

всасывания

Дазатиниб быстро абсорбируется у пациентов после приема внутрь, причем максимальная концентрация составляют через 0,5-3 часа.

После приема внутрь увеличение средней экспозиции (AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы в дозах от 25 мг до 120 мг дважды в сутки. Общий средний срок полувыведения дазатинибу составляет примерно 5-6 часов.

Данные, полученные после введения здоровым добровольцам однократной дозы дазатинибу 100 мг через 30 минут после еды с высоким содержанием жира, указывали на 14% увеличение средней AUC дазатинибу. Применение низкокалорийной пищи за 30 минут до приема дазатинибу привело к увеличению средней AUC дазатинибу на 21%. Наблюдаемые пищевые эффекты не представляет клинически значимых изменений экспозиции.

распределение

У пациентов дазатиниб имеет большой видимый объем распределения (2,505 л), что свидетельствует о широком распространении лекарственного средства в внесосудистом пространстве. При клинически значимых концентрациях дазатинибу связывания с белками плазмы крови составляло примерно 96% на основе экспериментов in vitro .

метаболизм

Изофермент CYP3A4 является главным ферментом, ответственным за метаболизм дазатинибу. У здоровых добровольцев, которым вводили 100 мг [14C] -маркованого дазатинибу, неизмененный дазатиниб составил 29% циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация в плазме крови и измерена in vitro активность свидетельствуют о том, что метаболиты дазатинибу маловероятно играть главную роль в фармакологическому действию препарата.

вывод

Препарат выделяется главным образом с калом. После однократного приема внутрь [14C] -дазатинибу примерно 4% и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом соответственно за 10 дней. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы выводится с мочой и калом соответственно, а остальная часть дозы представлена ​​метаболитами.

Нарушение функции печени и почек

Фармакокинетику дазатинибу изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема 20 мг по сравнению с фармакокинетической активностью после приема препарата в дозе 70 мг. Значение Cmax и AUC для дазатинибу были ниже на 47% и 8% соответственно при умеренном нарушении печени по сравнению с значений Cmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени пониженное значение Cmax и AUC для дозирования достигается 43% и 28% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатинибу не меняется.

дети

Фармакокинетику дазатинибу оценивали в 104 педиатрических пациентов с лейкемией или солидные опухоли (72, получивших препарат таблетки и 32, которые получили порошок для пероральной суспензии).

В педиатрическом Фармакокинетические исследования экспозиция дазатинибу (C avg, C min и C max), что нормализовалась дозой, походит между 21 пациентом с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентов с Ph + ОЛЛ.

Фармакокинетику дазатинибу в виде таблеток оценивали в 72 детей с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 до 120 мг / м2 1 раз в сутки и от 50 до 110 мг / м2 два раза в сутки. Данные были объединены в двух исследованиях и показали, что дазатиниб быстро абсорбируется. Средний T max наблюдался между 0,5 и 6:00, а период полувыведения - от 2 до 5:00 во всех уровнях доз и возрастных группах.

Клинические характеристики

Дазатиниб-Виста Показания

Дазатиниб-Виста показан для лечения взрослых пациентов с:

- впервые диагностированным хроническим миелобластный лейкоз (ХМЛ) с наличием положительной филадельфийской хромосомы (Ph +) в хронической фазе;

- ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном фазе при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниба мезилат;

- острым Ph-позитивным лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфатическим бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предшествующего лечения.

Дазатиниб-Виста показан для лечения детей с:

- впервые диагностированным Ph + ХМЛ в хронической фазе (Ph + ХМЛ-ХФ) или Ph + ХМЛ-ХФ при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниба мезилат;

- впервые диагностированным Ph + острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в сочетании с химиотерапией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Действующие вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатинибу в плазме крови

Результаты исследований in vitro показали, что дазатиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение дазатинибу с лекарственными средствами или веществами, которые сильно подавляют CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может повысить концентрацию дазатинибу в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, Не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4.

При клинически значимых концентрациях связь дазатинибу с белками плазмы крови составляет около 96% по результатам экспериментов in vitro . Исследований взаимодействия дазатинибу с другими лекарственными средствами, которые связываются с белками крови, не проводили. Возможность перемещения и его клиническое значение неизвестны.

Действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатинибу в плазме крови

Когда дазатиниб применяли после 8 ежедневных вечерних приемов 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, площадь под фармакокинетической кривой дазатинибу уменьшилась на 82%. Другие лекарственные средства, которые индуцируют действие CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный), могут также увеличить метаболизм и уменьшить концентрацию дазатинибу в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, нужно применять альтернативные лекарственные средства с меньшей ферментативной действием. Допускается одновременное применение дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, с дазатинибом; прогнозируется,

Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Длительное подавление секреции соляной кислоты блокаторами H2-рецепторов или ингибиторами протонного насоса (например, фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатинибу. Во время проведения исследования 1 дозы на здоровых добровольцах применения фамотидина по 10:00 к приему 1 дозы дазатинибу уменьшило действие дазатинибу на 61%. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо блокаторов H2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса для пациентов, проходящих лечение препаратом Дазатиниб-Виста (см. Раздел «Особенности применения»).

антацидные средства

Неклинические данные показывают, что растворимость дазатинибу зависит от кислотности. У здоровых пациентов, одновременное применение антацидных средств в виде Алмагеля с дазатинибом уменьшило площадь под фармакокинетической кривой одной дозы дазатинибу на 55%, а максимальную его концентрацию в плазме крови на 58%. Однако, когда антацидные средства принимали за 2:00 до одной дозы дазатинибу, важных изменений в концентрации дазатинибу или его действия не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать в 2:00 до или через 2:00 после применения дазатинибу (см. Раздел «Особенности применения»).

Действующие вещества, концентрацию содержания которых в плазме крови может изменять дазатиниб

Одновременное применение дазатинибу и субстрата CYP3A4 может увеличить действие субстрата CYP3A4. Во время проведения исследования здоровых добровольцев, одна 100 мг доза дазатинибу увеличила площадь под фармакокинетической кривой и максимальную концентрацию симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20% и 37% соответственно. Нельзя исключать того, что будет наблюдаться больший эффект после нескольких доз дазатинибу. Поэтому субстраты CYP3A4, которые имеют узкую ширину терапевтического действия (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергоалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]) необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим дазатиниб (см. Раздел «Особенности применения») .

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о существовании потенциального риска взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

дети

Исследование взаимодействия дазатинибу с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Особенности применения

Клинически значимые взаимодействия

Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно с данным препаратом, которые главным образом метаболизируются или снижают активность CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатинибу с лекарственными средствами или веществами, которые сильно подавляют CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может повысить концентрацию дазатинибу в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 Не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатинибу с лекарственными средствами, которые стимулируют CYP3A4 (например, дексаметазон, дифенин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный), может значительно уменьшить концентрацию дазатинибу в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, необходимо выбирать одновременное применение альтернативных лекарственных средств меньшее влияние на стимулирование CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатинибу и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на то, когда дазатиниб применяется одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ергоалкалоиды (эрготамин, дигидроерготамин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Одновременное применение дазатинибу и блокаторов H2-рецепторов (например, фамотидину), ингибитора протонного насоса (например, омепразол) или Алмагеля может уменьшить действие дазатинибу. Поэтому блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса не рекомендуются, а Алмагель необходимо применять по 2:00 до или через 2:00 после применения дазатинибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Исходя из результатов фармакокинетического исследования отдельной дозы, пациенты с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Несмотря на ограничения данного клинического исследования, пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется с осторожностью применять дазатиниб (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Важные побочные реакции

миелосупрессия

Лечение дазатинибом может привести к появлению анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции прежде и чаще всего возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Пациенты с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе должны сдавать клинический анализ крови 1 раз в неделю первые 2 месяца, а затем 1 раз в месяц, или в соответствии с клинических показателей. Пациентам с ХМЛ в хронической фазе следует сдавать клинический анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяца, или в соответствии с клинических показателей. Миелосупрессия в целом является обратимой и обычно преодолевается путем временного прекращения применения дазатинибу или уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

кровотечение

Среди пациентов с ХМЛ в хронической фазе (n = 548), 5 пациентов (1%), принимавших дазатиниб, имели кровотечения 3 или 4 степени. При проведении клинических исследований у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, которые принимали рекомендованную дозу препарата дазатиниб (n = 304), тяжелый кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС) тяжелой степени возникал у 1% пациентов. Один случай был летальным, связанный с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (СКТ). Кровотечение из желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени возникла у 6% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, что в целом требовало приостановления лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, анализ тромбоцитов в условияхin vitro и in vivo свидетельствует, что лечение дазатинибом обратимо действует на активацию тромбоцитов.

Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты должны применять лекарственные средства, снижающие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты.

задержка жидкости

Дазатиниб способен вызывать задержку жидкости. На III этапе клинических исследований пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе у 13 пациентов (5%) группы, лечилась дазатинибом, было обнаружено задержку жидкости 3 или 4 степени, а также у 2 пациентов (1%) группы, лечилась иматинибом, через меньше 60 месяцев контроля в динамике (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов, которые лечились дазатинибом и имели ХМЛ в хронической фазе, задержка жидкости тяжелой степени возникла у 32 пациентов (6%), принимавших дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 548). При проведении клинических исследований пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, которые принимали дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8% пациентов, в том числе плевральный и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 7% и 1% пациентов, соответственно. Среди этих пациентов было обнаружено отек легких и легочную гипертензию 3 или 4 степени по 1% соответственно.

Пациентам с симптомами, похожими на плевральный выпот, такими как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать заключения плевральной пункции и проведения кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно преодолеваются дополнительными лечебными средствами, к которым относятся диуретики и краткосрочные курсы применения стероидов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «побочные реакции»). У пациентов пожилого возраста (от 65 лет), чаще, чем у более молодых пациентов, может возникнуть плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и хроническая сердечная недостаточность, поэтому они нуждаются в особом наблюдении.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

ЛАГ (легочная артериальная гипертензия, подтвержденная зондированием правых отделов сердца) может при лечении дазатинибом (см. Раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более 1 года лечения.

Пациентов необходимо проверить на признаки и симптомы соответствующего заболевания сердца и легких до начала лечения дазатинибом. Эхокардиографию необходимо сделать в начале лечения каждого пациента с симптомами заболевания сердца и учитывать это для пациентов с факторами риска возникновения заболевания сердца и легких. Пациентов с одышку и чувствуют усталость после начала лечения, необходимо проверить на общие причины заболевания, в том числе плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по устранению негематологических побочных реакций (см. Раздел «Способ применения и дозы»), во время такой проверки необходимо уменьшить дозу дазатинибу или приостановить лечение. Если не будет найдено объяснение, или если после уменьшения дозы или приостановления лечения не наступает улучшение, необходимо рассмотреть возможность диагностирования ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим методикам. Если подтверждается ЛАГ, то применение дазатинибу необходимо прекратить. Следующие действия должны соответствовать стандартным практическим методикам. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдались у пациентов с ЛАГ, которые лечились дазатинибом, после прекращения лечения данным препаратом.

Удлинение интервала QT

Результаты исследования в условиях in vitroутверждают, что дазатиниб может продолжать кардиального желудочковая реполяризацию (интервал QT). Среди 258 пациентов, которые лечились дазатинибом, и 258 пациентов, которые лечились иматинибом, через меньше 60 месяцев контроля в динамике на III этапе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, 1 пациент (<1%) в каждой группе должен продлен интервал QT как побочное реакцию. Изменения медианы в интервале QT с корректировкой по формуле Фредерика относительно базового значения составляли 3,0 мс у пациентов, лечившихся дазатинибом, в отличие от 8,2 мс у пациентов, лечившихся иматинибом. У одного пациента (<1%) в каждой группе был интервал QT с корректировкой по формуле Фредерика> 500 мсек. Среди 865 пациентов с лейкемией, которые лечились дазатинибом, на II этапе клинических исследований, средние изменения относительно базового значения интервала корригированного QT по методу Фредерика (QTcF) составляли 4-6 мсек; высокий 95% доверительный диапазон всех средних изменений относительно базового значения составлял <7 мс (см. раздел «Побочные реакции»).

С 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, которые получали дазатиниб во время клинических исследований, 15 (1%) имели удлинение Интервал QT как побочную реакцию. 21 пациент (1%) имел QTcF> 500 мсек.

Дазатиниб необходимо применять с осторожностью пациентам, которые имеют или могут иметь продолжение корригированного интервала QT. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые способствуют удлинению интервала QT, а также получают кумулятивную антрациклинового терапию в высоких дозах. Необходимо устранить гипокалиемию или гипомагниемии к применению дазатинибу.

Побочные реакции со стороны сердца

Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов, которые ранее имели сердечные заболевания. Сердечные побочные реакции в виде хронической сердечной недостаточности / нарушениями функции сердца, перикардиального выпота, аритмии, ощущение учащенного сердцебиения, удлинение интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) были обнаружены среди пациентов, получавших дазатиниб. Кардиальные побочные реакции чаще всего возникали у пациентов с факторами риска или в анамнезе сердечных заболеваний. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (например, повышенное артериальное давление, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (например, ранее было чрескожное коронарное вмешательство,

Если появляются эти клинические признаки или симптомы, врачам следует приостановить применение дазатинибу и рассмотреть необходимость альтернативного лечения ХМЛ. После устранения проблемы, необходимо сделать функциональный анализ, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатиниб можно продолжить принимать в начальной дозе при побочных реакциях легкого / средней степени (≤ 2 степени) и с уменьшенной дозой при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, которые продолжают лечение.

Пациенты с неконтролируемыми или серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в клинических исследованиях участия не принимали.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА) (см. Раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, применяет Дазатиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические данные, связанные с TMA, лечение Дазатиниб-Виста следует прекратить, и необходимо произвести тщательную оценку TMA, включая активность ADAMTS13 и определения анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитело повышается в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение S Дазатиниб-Виста не следует продолжать.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, возникла после получения ими ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, что привело к пересадке печени или летальному исходу.

Пациенты должны пройти проверку на HBV-инфекции до начала лечения дазатинибом. Пациентам, имеющим положительные результаты серологических исследований гепатита В (включая имеющих заболевания в активной форме), а также пациентам, которые получили положительный результат проверки на HBV-инфекцию во время лечения, необходимо проконсультироваться у специалиста до начала лечения. Необходимо тщательно наблюдать за носителями гепатита В, нуждающихся в лечении дазатинибом на наличие в них признаков и симптомов активной HBV-инфекции во время лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Влияние на рост и развитие у детей

При проведении клинических исследований в период лечения детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниба мезилат, и в период лечения детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе после по крайней мере 2 лет лечения, была получена информация о побочные явления, связанные с ростом и развитием костей у 6 (4,6%) пациентов, один из случаев относится к тяжелой интенсивности (класс 3 задержки роста). Эти 6 случаев включали случаи эпифизов с задержкой слияния, остеопении, задержки роста и гинекомастии. Эти явления трудно связать с хроническими заболеваниями, такими как ХМЛ, они требуют длительного наблюдения.

При проведении клинических исследований дазатинибу в сочетании с химиотерапией у детей с нововыявленным Ph + ОЛЛ после максимум 2 лет лечения побочные эффекты, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы в 1 (0,6%) пациента. Этот случай был остеопенией 1 степени.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушением всасывания лактозы-галактозы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины, которые могут забеременеть / контрацепция женщин и мужчин

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения.

беременность

Исследования на животных показали репродуктивной токсичности дазатинибу. Было обнаружено, что дазатиниб вызывает врожденные дефекты, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении в период беременности.

Дазатиниб-Виста не следует использовать в период беременности.

В период беременности дазатиниб можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если дазатиниб использовать в период беременности, пациентка должна быть информирована о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью.

Информация о проникновении дазатинибу в грудное молоко или животных недостаточна. Имеющиеся физико-химические и фармакодинамические / токсикологические данные о дазатиниб указывают на проникновение в грудное молоко, и риск для младенца не может быть исключен.

В период применения дазатинибу кормления грудью следует прекратить.

фертильность

Исследования на крысах женского и мужского пола показали, что дазатиниб не влияет на их фертильность.

Мужчинам рекомендуется проконсультироваться у специалиста о возможности консервации спермы до начала терапии в связи с возможным влиянием дазатинибу на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дазатиниб-Виста имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с потенциально опасными механизмами. Пациентов следует предупредить, что они могут чувствовать побочные реакции, такие как головокружение или помутнение зрения при лечении дазатиниб. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами.

Способ применения Дазатиниб-Виста и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт диагностики и лечения больных лейкемией.

взрослые пациенты

Рекомендованная начальная доза при ХМЛ в хронической фазе - 100 мг дазатинибу 1 раз в сутки.

Рекомендованная начальная доза при ХМЛ или Ph-положительном ОЛЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфатической бластном фазе (прогрессирующей фазе) составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети (Ph + ХМЛ в хронической фазе и Ph + ОЛЛ)

Дозировка препарата Дазатиниб-Виста для детей и подростков осуществляется с учетом массы тела (см. Таблицу 1). Дазатиниб-Виста применять перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых оболочкой. Дозу перечислять каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще, если это необходимо. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Увеличения или уменьшения дозы рекомендуется на основе индивидуальной реакции пациента и переносимости. Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года.

Рекомендации по дозированию дазатинибу детям указанные в Таблице 1.

Таблица 1.

a Дазатиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется пациентам с массой тела менее 10 кг

продолжительность лечения

При проведении клинических исследований лечения дазатинибом взрослых с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном фазе, Ph + ОЛЛ и детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе продолжалось до момента прогрессирования болезни или непереносимости пациентом. Эффект прекращения лечения длительного заболевания после достижения цитогенетической или молекулярной ответы [в том числе полной цитогенетической ответы (ПЦВ), большой молекулярной ответы (ВМВ) и молекулярной ответы MR4.5] не исследовали.

При проведении клинических исследований лечения детей с Ph + ОЛЛ дазатиниб течение максимум 2 лет непрерывно добавляли к базовой химиотерапии. Пациентам, которым будет применена дальнейшая трансплантация стволовых клеток, дазатиниб можно применять в течение дополнительного года после трансплантации.

Необходимая доза формируется комбинацией из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг и 140 мг. Рекомендуется увеличить или уменьшить дозу в соответствии с реакцией или переносимости пациента.

увеличение дозы

При проведении клинических исследований взрослых пациентов с ХМЛ и Ph + ОЛЛ, повышать дозу до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph + ОЛЛ) разрешалось для тех пациентов, которые не имели гематологической или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе.

Рекомендации по повышению доз детям с Ph + ХМЛ в хронической фазе, не достигших гематологической, цитогенетической и молекулярной ответа при рекомендованной начальной дозе, и которые переносят лечение, представленные в Таблице 2.

Таблица 2.

Повышение дозы не рекомендуется детям с Ph + ОЛЛ, поскольку дазатиниб применяется в комбинации с химиотерапией у этих пациентов.

Корректировка дозы в случае возникновения побочных реакций.

миелосупрессия

При проведении клинических исследований миелосупрессия преодолевалась путем временного прекращения лечения, уменьшение дозы или прекращения лечения. В случае необходимости использовали переливания тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтических фактор использовали у пациентов со стойкой миелосупрессией.

Рекомендации по модификации доз взрослым представлены в Таблице 3.

Дозировка в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у взрослых

Таблица 3.

АКН - абсолютное количество нейтрофилов

Рекомендации по модификации доз детям с Ph + ХМЛ в хронической фазе представлены в Таблице 4.

Дозировка в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе

Таблица 4.

АКН - абсолютное количество нейтрофилов

При появлении нейтропении или тромбоцитопении степени ≥3 при лечении детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе, которая повторяется во время полной гематологической ответа, применение дазатинибом должно быть прекращено, и впоследствии может быть восстановлено с меньшей дозы. Временное снижение дозы для промежуточных ступеней цитопении следует осуществлять в случае необходимости.

Детям с Ph + ОЛЛ модификация дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и / или тромбоцитопения приводят к задержке следующему этапу лечения более чем на 14 дней, применение дазатинибу следует прервать и возобновить на том же уровне дозы, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и / или тромбоцитопения сохраняются, а следующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, для оценки клеточности и процента бластов необходимо выполнить оценку костного мозга. Если клитиннисть костного мозга составляет <10%, лечение дазатинибом следует прекратить до AКН> 500 / мкл (0,5 х 109 / л), после чего лечение может быть возобновлено на полную дозу. Если клитиннисть костного мозга составляет> 10%, может быть рассмотрено возобновления лечения дазатинибом.

Негематологические побочные реакции

В случае умеренной негематологической побочной реакции 2 степени при применении дазатинибу лечения необходимо приостановить до момента устранения побочной реакции или к возвращению к первоначальному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, дозу необходимо восстановить, но, если побочная реакция повторяется, то дозу необходимо уменьшить. В случае тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени при применении дазатинибу лечения необходимо исключить до момента устранения побочной реакции. Затем лечение можно восстановить, в случае необходимости, уменьшив дозу в зависимости от начального степени тяжести побочных реакций. Для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших 100 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки в случае необходимости. Для пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки в случае необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинибу как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций. получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки в случае необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинибу как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций. получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки в случае необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинибу как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинибу как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатинибу как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, в случае необходимости, следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций.

Плевральный выпот

В случае диагностирования плеврального выпота применения дазатинибу необходимо приостановить до исчезновения симптомов или возврата пациента к исходному состоянию. Если кризисов не проходит в течение около одной недели, необходимо рассмотреть необходимость прохождения курса применения диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого кризиса необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатинибу в том же дозировке. После прохождения следующего кризиса необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатинибу, уменьшив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого кризиса (3 или 4 степени) лечение можно возобновить в случае необходимости, уменьшив дозу в зависимости от начальной тяжести побочной реакции.

Уменьшение дозы для одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с Дазатиниб-Виста (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат без потенциала или с минимальным ингибированием фермента. Если Дазатиниб-Виста необходимо вводить с сильным ингибитором CYP3A4, необходимо рассмотреть уменьшение дозы до

• 40 мг в сутки для пациентов, которые принимают дозу дазатинибу 140 мг ежедневно;

• 20 мг для пациентов, которые принимают дозу дазатинибу 100 мг ежедневно;

• 20 мг для пациентов, которые принимают дозу дазатинибу 70 мг в день.

Для пациентов, принимающих Дазатиниб-Виста 60 мг или 40 мг в сутки, необходимо рассмотреть отмены Дазатиниб-Виста до окончания приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу. Начинать применять Дазатиниб-Виста повторно следует через 1 неделю после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Эти снижены дозы дазатинибу предусматривают корректировку площади под кривой (AUC) к диапазону, наблюдавшаяся без применения ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные из этих корректировок дозы у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4, недоступны. Если дазатиниб плохо переносится после уменьшения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, или прекратить применение Дазатиниб-Висты до окончания приема ингибитора. Увеличивать дозу Дазатинибу-Висты следует через 1 неделю после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для этих пациентов не наблюдается клинически важные фармакокинетические различия, связанные с возрастом. Нет необходимости в рекомендации особого дозирования для пациентов пожилого возраста.

печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу. Однако, таким пациентам необходимо принимать дазатиниб с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Не проводили клинических исследований по применению дазатинибу пациентам с нарушением функции почек (исследование пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови более чем в 3 раза максимума нормального диапазона значений, и исследования пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистивнистю или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови> чем в 1,5 раза максимума нормального диапазона значений). В связи с тем, что почечный клиренс дазатинибу и его метаболит составляет <4%, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью.

Дазатиниб-Виста применять перорально.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать целиком, глотать не раздавив, не ломая но не жуя, чтобы уменьшить риск трансдермального воздействия. Их можно употреблять во время или независимо от приема пищи регулярно утром или вечером.

Дазатиниб-Виста не следует принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года.

Передозировка

Опыт передозировки дазатинибу в клинических исследованиях ограничен единичными случаями. Максимальная доза при передозировке - 280 мг в сутки в течение 1 недели - была отмечена у двух пациентов, и в обоих развилось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатиниб связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. Раздел «Особенности применения»), состояние пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет миелосупрессии и получать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные эффекты

Результаты исследований по безопасности.

Ниже предоставлены результаты свидетельствуют о действии дазатинибу в 2900 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, среди которых 324 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе и 2388 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в хронической или прогрессирующей фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба. Медиана продолжительности лечения 2712 пациентов дазатинибом составила 19,2 месяца (диапазон 0-93,2 месяца).

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе с динамикой как минимум 5 лет, медиана продолжительности лечения составляла около 60 месяцев для дазатинибу (диапазон 0,03-72,7 месяца) и для иматиниба (диапазон 0,3-74, 6 месяцев). Медиана продолжительности лечения 1618 пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляла 29 месяцев (диапазон 0-92,9 месяца). Для 1094 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ, медиана продолжительности лечения составила 6,2 месяца (диапазон 0-9,32 месяца).

С 2712 пациентов, лечившихся, 18% были в возрасте от 65 лет, а 5% были в возрасте от 75 лет.

Большинство пациентов, которые лечились дазатинибом, в определенный момент имели побочные реакции. Среди 2712 пациентов, лечившихся дазатинибом, 520 (19%) имели побочные реакции, которые требовали прекращения лечения. Большинство реакций были легкой или средней степени.

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, лечение прекращалось через побочные реакции у 5% пациентов, которые лечились дазатинибом, и у 4% пациентов, лечившихся иматинибом, с контролем в динамике как минимум 12 лет. Через как минимум 60 месяцев кумулятивные значения прекращения лечения составляли 14% и 7% соответственно. Среди 1618 пациентов, лечившихся дазатинибом, с ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции, которые требовали прекращения лечения, возникли в 329 (20,3%) пациентов, а среди 1094 пациентов, лечившихся дазатинибом, с заболеванием в прогрессирующей фазе, побочные реакции , которые требовали прекращения лечения, возникли в 191 (17,5%) пациента.

Большинство пациентов, которые имели непереносимость иматиниба, с ХМЛ в хронической фазе, могли переносить лечение дазатинибом. По результатам клинических исследований ХМЛ в хронической фазе с динамикой в ​​24 месяца, 10 из 215 пациентов с непереносимостью иматиниба имели такую ​​же негематологических токсичность 3 или 4 степени при применении дазатинибу, что и во время лечения иматинибом; 8 из 10 пациентов после уменьшения дозы могли продолжать лечение дазатинибом.

По результатам данных контроля в динамике, что составляло как минимум 12 месяцев, частыми побочными реакциями, которые возникали у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот) (19%), диарея (17% ), головная боль (12%), сыпь (11%), боль в костях и мышцах (11%), тошнота (8%), усталость (8%), миалгия (6%), рвота (5%) и воспаление мышц (4%). Через 60 месяцев контроля в динамике, кумулятивные показатели сыпь (14%), боли в костях и мышцах (14%), головной боли (13%), усталости (11%), тошноты (10%), миалгии (7% ), рвота (5%) и воспаление мышц или спазмов (5%) увеличились на ≤ 3%. Кумулятивные показатели задержки жидкости и диареи составляли 39% и 22%, соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшие у пациентов при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом, которые лечились дазатинибом, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот), диарея, головная боль, тошнота, сыпь, одышка, кровотечение, утомляемость, боль в костях и г. мышцах, инфекции, рвота, кашель, боль в животе и высокая температура. Фебрильная нейтропения, связанная с применением препарата, возникла у 5% пациентов, которые лечились дазатинибом, при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом.

По результатам клинических исследований пациентов при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом, рекомендуется прекратить лечение иматинибом хотя бы за 7 дней до начала лечения дазатинибом.

Общий профиль безопасности дазатинибу при применении у детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе был схож с профилем у взрослых, за исключением видутности данных по перикардиальном выпота, гидроторакс, отека легких или легочной гипертензии у детей. Из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе которые получали дазатиниб, 2 (1,5%) испытывали побочные реакции, которые привели к прекращению лечения.

При проведении клинических исследований и послерегистрационных исследований, у пациентов, получавших дазатиниб, были выявлены следующие побочные реакции, кроме отклонений лабораторных показателей от нормы (таблица 5). Эти реакции представлены по классу системы органов и по частоте проявлений. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (³ 1 / 10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 5.

a Включая снижение аппетита, чувство быстрого насыщения, повышенный аппетит.

b Включает геморрагии центральной нервной системы, черепно-мозговую гематому, внутримозговое кровоизлияние, экстрадуральных гематому, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома и субдуральный кровоизлияние.

c Включает повышение натрийуретического пептида головного мозга, дисфункция желудочка, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатия, застойную кардиомиопатию, диастолическое дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковая и желудочковый гипокинез.

d исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения ЦНС эти побочные реакции относятся к системно-органного класса нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и системно-органного класса нарушений со стороны центральной нервной системы соответственно.

e Включает дерматит, вызванный действием лекарственного средства, покраснение кожи, полиморфное эритема, эритродермию, эксфолиативный высыпания, генерализованной эритема, генитальный высыпания, красную потницу, белые угри, потницу, гнийниковий псориаз, сыпь, эритематозная сыпь, везикульозни высыпания, генерализованное высыпание, макулезно высыпания , макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящих высыпания, пустулезные высыпания, везикулярные высыпания, шелушения кожи, кожный зуд, токсикодермией, везикулезную крапивницу и васкулитно высыпания.

Fу исследованиях были зафиксированы отдельные случаи синдрома Стивенса-Джонсона. Нельзя определить прямой связи этих побочных реакций с дазатинибом или лекарственным средством, применяли одновременно с ним.

g мускульной-скелетные боли, зафиксированный во время или после прекращения лечения.

h Частота сообщается как распространена в педиатрических исследованиях.

i гравитационный отек, локализованный отек, периферический отек.

j Отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость глаз, отек век, отек лица, отек губ, макулярный отек, отек полости рта, орбитальный отек, периорбитальные отек, припухлость лица.

k Гиперволемия, задержка жидкости, желудочно-кишечный отек, генерализованный отек, отек, отек из-за заболевания сердца, перинефричний выпот, писляпроцедурний отек, висцеральный отек.

k Отек половых органов, отек места разреза, генитальный отек, отек полового члена, скротальний отек, отек кожи, отек яичек, вульвовагинальных отек.

* Для получения дополнительной информации см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций

миелосупрессия

Лечение дазатинибом может привести к появлению анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции прежде и чаще всего возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. Раздел «Особенности применения»).

кровотечение

Побочные реакции в виде кровотечений вызванные применением препарата, начиная с петехиальной кровотечения и носового кровотечения и завершаясь кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и кровотечениями ЦНС 3 или 4 степени, были обнаружены у пациентов, принимавших дазатиниб (см. Раздел «Особенности применения»).

задержка жидкости

Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и перикардиальный выпот с или без поверхностного отека, можно вместе описать как «задержка жидкости». В ходе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе через как минимум 60 месяцев контроля в динамике побочные реакции в виде задержки жидкости, связанные с применением дазатинибу, включали плевральный выпот (28%), поверхностный отек (14%), легочную гипертензию (5 %), генерализованный отек (4% и перикардиальный выпот (4%). Застойная сердечная недостаточность / дисфункция сердца и отек легких были обнаружены в <2% пациентов.

Общий коэффициент возникновения плеврального выпота (всех степеней) в связи с применением дазатинибу со временем составило 10% через 12 месяцев, 14% через 24 месяца, 19% через 36 месяцев, 24% через 48 месяцев и 28% через 60 месяцев. 46 пациентов, лечившихся дазатинибом, имели повторные гидроторакс. Семнадцать пациентов имели две отдельные побочные реакции, шестеро имели три побочные реакции, 18 имели от 4 до 8 побочных реакций, и 5 имели> 8 случаев плевральных выпотов.

Медиана времени до первого плеврального выпота 1 или 2 степени в связи с применением дазатинибу составляла 114 недель (диапазон: 4 - 299 недель). Менее 10% пациентов с плевральным выпотом имели гидроторакс, тяжелой степени (3 или 4 степени) связаны с применением дазатинибу. Медиана времени до первого возникновения плеврального выпота, связанного с применением дазатинибу, ≥ 3 степени составила 175 недель (диапазон: 114-274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), связанного с применением дазатинибу, составила 283 дня (~ 40 недель).

Плевральный выпот обычно был обратимым и решался путем приостановления лечения дазатинибом и применение диуретиков и других соответствующих дополнительных средств (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, лечившихся дазатинибом и имели поэтому плевральный выпот (n = 73), 45 (62%) было приостановлено дозирования и 30 (41%) было уменьшено дозу. Кроме того, 34 (47%) получали диуретики, 23 (32%) принимали кортикостероиды, и 20 (27%) применяли кортикостероиды и диуретики. 9 (12%) пациентов прошли терапевтический плеврацентез.

Шесть процентов пациентов, лечившихся дазатинибом, прекратили лечение в связи с возникновением плеврального выпота через препарат.

Плевральный выпот не повлиял на способность пациентов получать ответ. Среди пациентов, лечившихся дазатинибом и имели плевральный выпот, 96% получили подтвержденную полную цитогенетическую ответ, 82% получили большую молекулярную ответ, и 50% получили молекулярную ответ MR4.5 несмотря на прекращение дозировки или корректировки доз.

См. «Особенности применения» для получения дополнительной информации по пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

ЛАГ (передкапилярни легочная артериальная гипертензия, подтвержденная зондированием правых отделов сердца) может при лечении дазатинибом. В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более года лечения. Пациенты, у которых возникла ЛАГ при лечении дазатинибом, часто принимали одновременно лекарственные средства или имели сопутствующие патологии в дополнение к основной опухоли. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдались у пациентов с ЛАГ после прекращения лечения дазатинибом.

Удлинение интервала QT

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе 1 пациент (<1%) из общего числа пациентов, лечившихся дазатинибом, имел интервал QT с корректировкой по формуле Фредерика> 500 мс через как минимум 12 месяцев контроля в динамике (см. «Особенности применения»). Больше пациентов с интервалом QT с корректировкой по формуле Фредерика> 500 мс через как минимум 60 месяцев контролю в динамике выявлено не было.

Во время 5 клинических исследований на II этапе у пациентов с резистивнистю или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, были получены повторные базовые и лечебные ЭКГ на предварительно определенных временных точках и прочитаны централизованно для 865 пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг дважды в сутки . Интервал QT корректировался для сердечного ритма с помощью метода Фредерика. На всех временных точках после получения дозы препарата на 8-й день средние изменения относительно базового значения интервала, корригированного по формуле Фредерика (QTcF), составляли 4-6 мсек; высокий 95% доверительный диапазон составлял <7 мс. С 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, которые получали дазатиниб во время клинических исследований, 15 (1%) имели удлинение Интервал QT как побочную реакцию. 21 пациент (1%) имел QTcF> 500 мс (см. Раздел «Особенности применения»).

Сердечные побочные реакции

Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний проявления клинических признаков или симптомов, которые указывают на дисфункцию сердца. Их необходимо проверить и лечить соответствующим образом (см. Раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B связана с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, что привело к пересадке печени или летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниб (медиана продолжительности лечения - 30 месяцев), уровень появления плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности / дисфункции сердца был ниже, чем у пациентов, лечившихся дазатинибом, принимая дозу 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с пациентами, которые лечились дазатинибом, принимая 70 мг дважды в сутки. Миелосупрессия также возникала реже у группы, принимавшей 100 мг 1 раз в сутки (см. «Отклонение от нормы по результатам лабораторного анализа» ниже). Медиана продолжительности лечения группы, которая принимала препарат в дозе 100 мг 1 раз в сутки, составляла 37 месяцев (диапазон - 1-91 месяцев).

Таблица 6а.

а-Исследование оптимизации дозы 3 фазы представлены в рекомендованной начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки (n = 165) популяции

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе медиана продолжительности лечения составляла 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для миелоидного бластного ХМЛ, 4 месяца для лимфатического бластного ХМЛ и 3 месяца для Ph-позитивного ОЛЛ. Избранные побочные реакции, которые возникли во время применения рекомендуемой начальной дозы в 140 мг 1 раз в сутки, представлены в таблице 6б. Курс лечения при применении 70 мг дважды в сутки также исследовался. Курс лечения при применении 140 мг 1 раз в сутки показал профиль эффективности по сравнению с применением 70 мг дважды в сутки, а также приемлемые показатели безопасности.

Таблица 6б.

a Результаты 3 этапа исследования оптимизации дозирования, проведенного с рекомендованной начальной дозе 140 мг 1 раз в сутки среди (n = 304) пациентов во время двухлетнего исследования в динамике.

b Включает дисфункцию желудочка, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатия, застойную кардиомиопатию, диастолическое дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность.

Кроме того, было проведено два исследования у детей в общем количестве 161 пациент с Ph + ОЛЛ, в которых дазатиниб применяли в комбинации с химиотерапией. В основном исследовании 106 детей получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией с непрерывным режимом дозирования. Во вспомогательном исследовании с 55 детей 35 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией с прерванным режимом дозирования (2 недели после лечения, затем от одного до 2 недель) и 20 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией на постоянной схеме дозирования. В 126 детей, получавших дазатиниб в режиме непрерывного дозирования, средняя продолжительность терапии составляла 23,6 месяца (от 1,4 до 33 месяца).

С 126 детей, получавших дазатиниб в режиме непрерывного дозирования 2 (1,6%) получили побочные реакции, которые привели к прекращению лечения. Побочные реакции, о которых сообщали в двух педиатрических исследованиях, с частотой ≥ 10% у пациентов, получавших режим непрерывного дозирования, приведены в Таблице 7. Плевральный выпот был зарегистрирован у 7 (5,6%) пациентов этой группы, и поэтому не включены в таблицу.

Побочные реакции отмечены в ≥10% детей с Ph + ОЛЛ которые применяли дазатиниб в непрерывном режиме дозирования в сочетании с химиотерапией (N = 126)

Таблица 7.

Отклонение от нормы по результатам лабораторного анализа

гематология

Во время III этапа исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, было выявлены следующие лабораторные отклонения от нормы 3 или 4 степени у пациентов, принимавших дазатиниб, через как минимум 12 месяцев контроля в динамике: нейтропения (21%), тромбоцитопения (19%) и анемия (10%). Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике, суммарные коэффициенты нейтропении, тромбоцитопении и анемии составляли 29%, 22% и 13% соответственно.

Среди пациентов, лечившихся дазатинибом, с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которые имели миелосупрессии 3 или 4 степени, выздоровление в целом наступало после приостановки приема препарата и / или после уменьшения дозы и прекращения лечения в 1,6% пациентов через как минимум 12 месяцев контроля в динамике. Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составлял 2,3%.

У пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниб, соответствующей выявленной патологией была цитопения (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Однако, появление цитопении также зависела от стадии заболевания. Частота возникновения гематологических отклонений 3 и 4 степени представлена ​​в таблице 8.

Таблица 8.

а-Исследование оптимизации дозы 3 фазы представлены в двухлетнем наблюдении.

b- Результаты исследования CA180-034 в рекомендованной начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки.

c- Результаты исследования CA180-035 в рекомендованной начальной дозе 140 мг 1 раз в день.

Гематологические отклонения: нейтропения (3 степени ≥ 0,5 <1,0 × 109 / л, 4 степени <0,5 × 109 / л); тромбоцитопения (3 степени ≥ 25 - <50 × 109 / л, 4 степени <25 × 109 / л); анемия (уровень гемоглобина 3 ≥ 65 - <80 г / л, 4 степени <65 г / л).

Суммарная цитопения 3 или 4 степени у пациентов, которые лечились препаратом в дозе 100 мг 1 раз в сутки была подобная в периодах 2 и 5 лет, включая: нейропения (35% по сравнению с 36%), тромбоцитопения (23% по сравнению с 24%) и анемию (13% по сравнению с 13%).

Среди пациентов с миелосупрессией 3 или 4 степени выздоровления в целом наступало после приостановки приема препарата и / или после уменьшения дозы и прекращения лечения у 5% пациентов. Большинство пациентов продолжало лечения, но миелосупрессия уже не возникала.

биохимия

Во время проведения исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, было обнаружено гипофосфатемию 3 или 4 степени у 4% пациентов, лечившихся дазатинибом, а также повышение трансаминаз, креатинина и билирубина 3 или 4 степени в ≤ 1% пациентов через как минимум 12 месяцев контроля в динамике. Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент гипофосфатемии 3 или 4 степени составлял 7%, повышение креатинина и билирубина 3 или 4 степени - 1%, а коэффициент повышения трансаминаз 3 или 4 степени остался 1%. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за наличия представленных биохимических лабораторных показателей.

2 года контроля в динамике

Повышение трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1% пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости иматиниба), но такие показатели оказались в 1-7% пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе. Обычно они контролировались путем уменьшения дозы или отмены препарата. На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ в хронической фазе повышения трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было обнаружено в ≤ 1% пациентов с подобным заболеванием среди четырех групп, проходивших лечение. На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ или Ph-позитивного ОЛЛ в прогрессирующей фазе, повышение трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени было выявлено в 1% - 5% пациентов среди групп, проходивших лечение.

В около 5% пациентов, лечившихся дазатинибом и имели нормальный уровень показателей, в некоторый момент возникла переходная гипокальцемия 3 или 4 степени во время исследования. В общем связи между уменьшением кальция и клиническими симптомами не было. Пациенты с гипокальцемия 3 или 4 степени часто выздоравливали от этого заболевания путем перорального применения кальция.

Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени оказались у пациентов с ХМЛ всех фаз, но чаще всего - у пациентов с миелоидной или лимфоидным бластным ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ. Повышение креатинина 3 или 4 степени возникло в <1% пациентов с ХМЛ в хронической фазе и чаще в 1-4% пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе.

дети

Профиль безопасности при применении дазатинибу в виде монотерапии у детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе был сравним с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности при применении дазатинибу в сочетании с химиотерапией у детей с Ph + ОЛЛ отвечал известному профилю безопасности дазатинибу у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкого показателя плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.

В педиатрических исследованиях терапии ХМЛ показатели лабораторных отклонений были аналогичными с известным профилем лабораторных показателей у взрослых.

Особые группы населения

Хотя результаты исследования безопасности дазатинибу для пациентов пожилого возраста подобные результатов групп с меньшим возрастом, является большая вероятность того, что у пациентов в возрасте от 65 лет возникнут побочные реакции, которые отмечаются, обычно такие как усталость, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение из нижнего отдела желудочно-кишечного тракта и нарушения аппетита, а также большая вероятность возникновения менее частых побочных реакций, таких как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и снижение массы тела. Поэтому пациентов пожилого возраста необходимо тщательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения»).

Срок годности Дазатиниб-Виста

2 года.

Условия хранения Дазатиниб-Виста

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 20 мг, 50 мг, 70 мг).

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открытия детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 140 мг).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Sinton BV.

Местонахождение производителя

Ул. К / Кастелло, n ° 1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Микровег 22 Ниймеген, 6545 СМ, Нидерланды.