Даптомицин-Виста лиофилизированный

Даптомицин-Виста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Даптомицин-Виста лиофилизированный 350 мг, 500 мг. Описание и применение Daptomitsin-Vista, аналоги и отзывы. Инструкция Даптомицин-Виста лиофилизированный утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: daptomуcиn;

1 флакон содержит 350 мг или 500 мг даптомицина;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от светлого желтого до светлого коричневого цвета.

Фармакологическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Другие антибактериальные средства.

Код ATH J01X X09.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Даптомицином - это натуральный продукт класса циклических липопептидив, что проявляет активность только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицином связывается (в присутствии ионов кальция) с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала вызывает ингибирование протеина, ДНК и синтеза РНК, в результате чего погибает бактериальная клетка с ее незначительным лизисом.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики.

Даптомицином продемонстрировал быструю, зависящую от концентрации бактерицидной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов in vitro и в in vivo моделях на животных. В моделях на животных AUC / МИС и Cmax / МИС коррелируют с эффективностью и предусмотренным уничтожением бактериальных клеток в условиях in vivo в разовых дозах, эквивалентных дозам 4 мг / кг и 6 мг / кг 1 раз в сутки у человека.

Механизмы резистентности.

Появление штаммов с пониженной чувствительностью к даптомицином отмечалась, в частности, у пациентов со сложными для лечения инфекциями и / или после применения препарата в течение длительного времени. В частности, сообщалось о случаях неэффективности лечения пациентов с инфекциями Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium , в том числе пациентов с бактериемией, что сопровождалось селекцией микроорганизмов с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицином в период лечения.

Механизм (ы) резистентности к даптомицином еще не определен (-и).

Предельные значения.

Предельные значения МПК (МИС), установленные Европейской комиссией по определению антимикробной чувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococcus и Streptococcus (кроме S. pneumoniae ), такие: чувствительные при ≤ 1 мг / л и резистентные при> 1 мг / л.

Чувствительность.

Распространенность резистентных видов может быть разной, в зависимости от географических зон и в течение времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения препарата является сомнительной, по крайней мере для лечения некоторых типов инфекций.

Обычно чувствительные виды:

Золотистый стафилококк *.

Гемолитический стафилококк.

Коагулазоотрицательные стафилококки:

Streptococcus agalactiae *.

Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis *.

Streptococcus pyogenes *.

Стрептококки G:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, обладающих резистентность:

Грамотрицательные микроорганизмы.

* Виды, активность по которым была должным образом доказана в ходе клинических исследований.

Клиническая эффективность для взрослых.

Известно, что в ходе двух клинических исследований с участием взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей 36% пациентов, получавших даптомицином, соответствовали критериям синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). Частым типом инфекции была раневая инфекция (38% пациентов), а у 21% пациентов наблюдались большие абсцессы. Такую ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует принять во внимание при принятии решения о применении даптомицином.

Существуют данные рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, обусловленной Staphylococcus aureus (т.е. при получении хотя бы одного положительного культуры Staphylococcus aureus крови до введения первой дозы). Известно, что 19 из 120 пациентов, получавших даптомицином, соответствовали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита (RIE). Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метицилинчутливимы и 8 - метициллин штаммами Staphylococcus aureus . Частота успешных результатов у пациентов с RIE приведена в таблице.

Сообщалось о том, что неэффективность лечения, обусловленная стойкой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus , наблюдалась в 19 из 120 (15,8%) пациентов группы приема даптомицином, 9 из 53 (16,7%) пациентов группы приема ванкомицина и 2 из 62 ( 3,2%) пациентов, получавших полусинтетический пенициллин с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, 6 пациентов из группы приема даптомицином и 1 из группы приема ванкомицина были инфицированы Staphylococcus aureus, что обусловило повышение МИС даптомицином во время или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения в связи с устойчивой или рецидивирующей инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, Имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства.

Клиническая эффективность у детей.

Существуют данные исследования DAP-PEDS-07-03, что оценивало безопасность и эффективность даптомицином даптомицином в возрасте от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), вызванным грамположительными патогенами.

Первичной целью исследования была оценка безопасности лечения. Вторичной целью была оценка эффективности введения доз даптомицином в зависимости от возраста, по сравнению со стандартной терапией. В исследование было включено в целом 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицином, и 133 пациентов, получавших стандартное лечение. Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе лечения даптомицином и группе стандартной терапии, подтверждало первичный анализ эффективности в группе «все рандомизированные пациенты, которые получали не менее одной дозы исследуемого препарата» (ITT).

Общий коэффициент терапевтического ответа даптомицином и стандартной терапии был аналогичным для лечения при инфекциях, вызванных MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes (см. Таблицу ниже; популяция, пригодна к микробиологической оценки); частота реакций составляла> 94% для обеих групп лечения среди этих распространенных возбудителей.

Итог терапевтического ответа по типу возбудителя базовой линии (популяция ME):

a - Количество пациентов, которые достигли клинического успеха (клинический отзыв «излечения» или «Улучшение») и микробиологического успеха (патогенная ответ уровня «Эрадикация» или «Возможна эрадикация»), определялась как показатель общей клинической эффективности.

Существуют данные исследования DAP-PEDBAC-11-02, что оценивало безопасность и эффективность даптомицином даптомицином в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной золотистым стафилококком.

Первичной целью исследования была оценка безопасности введения даптомицином по сравнению со стандартным лечением антибиотиками. Вторичными задачами были: клинический результат на основе оценки клинического ответа экспертом, который проводит оценку в слепом исследовании; улучшение во время проведения теста; микробиологическая ответ на основе определения базового начального уровня заражения возбудителем при оценке излечению.

Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе даптомицином и группе стандартного лечения.

Итоги определения клинической эффективности по оценке излечения экспертом, который проводит оценку в слепом исследовании:

Микробиологическая эффективность по оценке излечения пациентов, которые применяли даптомицином и стандартную терапию, при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA, представлена ​​в таблице ниже (микробиологически модифицированная популяция ITT):

Фармакокинетика.

Фармакокинетика даптомицином есть в целом линейной и не зависит от дозы в диапазоне от 4 до 12 мг / кг при введении один раз в сутки в виде 30-минутной инфузии продолжительностью до 14 дней у здоровых добровольцев. Стойка терапевтическая концентрация достигается на третий день.

Исследования на животных показали, что даптомицином не всасывается в значительной степени после перорального приема.

Распределение .

Равновесный объем распределения даптомицином составлял примерно 0,1 л / кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозы. В исследованиях распределения в тканях крыс показано, что даптомицином незначительно проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры при однократных и многократных применениях.

Даптомицином обратимо связывается с белками плазмы крови, независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицином, связывание с белками крови в среднем около 90%, в том числе у пациентов с нарушением функции почек.

Метаболизм .

В ходе исследования in vitro продемонстрировано, что даптомицином не метаболизируется микросомах печени человека. В исследованиях in vitro установлено, что даптомицином НЕ индуцирует но не ингибирует активность таких изоформ CYP человека: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицином подавлять или индукуватиме метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются системой 450.

После инфузии 14C-меченого даптомицином здоровым добровольцам уровень радиоактивности плазмы крови равен уровню концентрации, которая была определена методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по разнице между общими концентрациями радиоактивных соединений и концентрациями микробиологически активных соединений. В ходе отдельного исследования не было выявлено метаболитов в плазме крови и небольшое количество трех окисленных метаболитов, а также одна неопределенная соединение было обнаружено в моче. Локализация метаболизма не определена.

Вывод .

Даптомицином выводится преимущественно почками. Одновременное применение пробенецида и даптомицином не влияло на фармакокинетику даптомицином у людей, указывает на минимально активное канальцевую секрецию даптомицином или ее отсутствие.

После введения клиренс даптомицином составляет примерно от 7 до 9 мл / ч / кг, а почечный клиренс - от 4 до 7 мл / ч / кг.

При использовании радиоактивной метки 78% дозы выделялось с мочой, при этом примерно 50% действующего вещества выделялось в неизмененном виде. Примерно 5% дозы выводилось с калом.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

После введения однократной внутривенной дозы даптомицином 4 мг / кг в течение 30 минут средний общий клиренс даптомицином составлял примерно 35% от среднего, а значение AUC0-∞ примерно на 58% выше, чем у людей пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с показателями у здоровых молодых пациентов (в возрасте от 18 до 30 лет). Различий в Cmax не было. Указанные различия, скорее всего, обусловлены нормальным снижением функции почек, которое наблюдается в гериатрической популяции.

Нет нужды в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Однако следует оценивать функцию почек и уменьшать дозу, если имеются данные о тяжелое нарушение функции почек.

Дети (в возрасте от 1 до 17 лет).

Известно, что фармакокинетику даптомицином у детей оценивали в трех фармакокинетических исследованиях. Подтверждено, что после однократной дозы даптомицином 4 мг / кг общий клиренс, нормализованный по весу массой тела, и период полувыведения даптомицином у подростков (в возрасте 12-17 лет) с грамположительной инфекцией были подобны взрослых. После однократной дозы даптомицином 4 мг / кг общий клиренс даптомицином в возрасте от 7 до 11 лет с грамположительной инфекцией был выше, чем у подростков, тогда как период полувыведения был короче. После введения однократной дозы даптомицином 4, 8 или 10 мг / кг общий клиренс и период полувыведения даптомицином в возрасте 2-6 лет были подобными в различных дозах общий клиренс был выше, а период полувыведения был короче, чем у подростков. После введения однократной дозы 6 мг / кг даптомицином клиренс и период полувыведения даптомицином у детей 13-24-месячного возраста были подобны в возрасте 2-6 лет, получали разовую дозу 4-10 мг / кг. Согласно результатам этих исследований известно, что площадь под фармакокинетической кривой (AUC) у детей при применении любых терапевтических доз, как правило, ниже, чем у взрослых в сопоставимых дозах.

Дети с ИКМТ.

Существуют данные исследования Фазы 4 (DAP-PEDS-07-03), которое было проведено с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики применения даптомицином у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с ИКМТ, вызванным грамположительными патогенами. Фармакокинетика даптомицином у пациентов по данным исследования обобщена в таблице. После введения нескольких доз влияние даптомицином был подобным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, которые достигаются введением таких доз, отвечали таким, которые были достигнуты в исследовании с участием взрослых с ИКМТ (после введения 4 мг / кг один раз в сутки).

Средние значения (стандартные отклонения) параметров фармакокинетики даптомицином у детей с ИКМТ (в возрасте от 1 до 17 лет) по данным исследования DAP-PEDS-07-03:

Примечание: фармакокинетические параметры определяли по некомпартментним анализом.

a Индивидуальные значения, о которых сообщали по данным только двух пациентов в этой возрастной категории, по которым получены фармакокинетические образцы для возможности проведения фармакокинетического анализа; AUC, t1 / 2 и CL / wt могли быть определены только для одного из двух пациентов.

b Фармакокинетический анализ проведен с применением объединенного фармакокинетического профиля со средними концентрациями среди пациентов в каждой временной точке.

Дети с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus

Согласно данным исследования Фазы 4 (DAP-PEDBAC-11-02), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицином у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , были обобщены фармакокинетику даптомицином (см . таблицу ниже). После введения нескольких доз, влияние даптомицином был подобным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, которые достигаются введением этих доз, соответствовали тем, которые достигались в исследовании с участием взрослых с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (после введения 6 мг / кг один раз в сутки).

* Средние значения (стандартные отклонения) рассчитаны для пациентов в возрасте 2-6 лет, поскольку в исследование не включали пациентов в возрасте от 1 до <2 лет. С помощью симуляции с применением популяционной фармакокинетического модели продемонстрировано, что AUCss (площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии) даптомицином в педиатрических пациентов в возрасте от 1 до <2 лет, которым его вводили в дозе 12 мг / кг один раз в сутки, сравнима с такой у взрослых пациентов, которым вводили 6 мг / кг в сутки.

Пациенты с избыточной массой тела.

По сравнению с пациентами, которые не страдают ожирением, системная экспозиция даптомицином увеличивалась на 28% у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела 25-40 кг / м2) и на 42% у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (индекс массы тела более 40 кг / м2). Однако корректировка дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.

Стать.

Никаких существенных различий фармакокинетики даптомицином в зависимости от пола пациента не наблюдалось.

Почечная недостаточность.

После однократного введения даптомицином в дозе 4 мг / кг или 6 мг / кг в течение 30 минут взрослым пациентам с различной степенью нарушения функции почек, общий клиренс даптомицином снижался, а системное воздействие (AUC) увеличивался, функция почек (клиренс креатинина) снижалась.

Исходя из данных фармакокинетики и моделирования, показатель AUC даптомицином в первые сутки после применения дозы 6 мг / кг у пациентов, находящихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получили ту самую дозу. На вторые сутки после введения 6 мг / кг пациентам, которые находились на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицином был примерно в 1,3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после второй дозы 6 мг / кг. Учитывая это рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицином 1 раз в 48 часов в дозе, рекомендованной для лечения соответствующего вида инфекции (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования даптомицином для педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не установлен.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы даптомицином. Нет данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицином таким пациентам.

Клинические характеристики

Даптомицин-Виста Показания

Даптомицином-Виста показан для лечения следующих инфекций (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»):

• у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ)
• у взрослых пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, при принятии решения о применении даптомицином рекомендуется принимать во внимание чувствительность микроорганизмов к антибактериальным средствам, решение должно основываться на рекомендациях экспертов. (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения)
• у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus. У взрослых применение при бактериемии должно быть связано с правосторонним ИЭ или с осложненными ИКМТ, тогда как у детей - только с осложненными ИКМТ.

Даптомицином активен только в отношении грамположительных бактерий (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В случае смешанных инфекций при подозрении на грамотрицательные и / или определенные типы анаэробных бактерий, даптомицином-Виста следует применять вместе с соответствующими антибактериальными препаратами. Следует учитывать инструкции по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к даптомицином или к любой из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности.

Взрослым даптомицином можно вводить в виде инфузии в течение 30 минут в виде инъекции в течение 2 минут. Даптомицином не следует вводить в виде двухминутной инъекции детям. Детям в возрасте от 7 до 17 лет необходимо принимать даптомицином, который следует вводить в течение 30 минут. Детям от 7 лет, получавших дозу 9-12 мг / кг, даптомицином следует вводить в течение 60 минут. Даптомицином применять в виде инфузии и вводить в течение 30 минут.

Приготовление раствора для инфузий требует дополнительного разведения, как описано ниже.

Даптомицином, что вводится в виде 30-или 60-минутной инфузии.

Концентрацию 50 мг / мл даптомицином из флакона 350 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 7 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций.

Концентрацию 50 мг / мл даптомицином из флакона 500 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 10 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций.

Для растворения лиофилизированного продукта нужно примерно 15 минут. Полностью готовый продукт должен быть прозрачным и может иметь несколько маленьких пузырьков или пены по краю флакона.

Приготовление раствора для инъекции и инфузии из порошка даптомицином (флакон 350 мг).

Восстанавливать лиофилизированный даптомицином необходимо в асептических условиях.

Для приготовления раствора даптомицином 350/500 мг для инфузии необходимо выполнять следующие инструкции:

1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7 мл (для даптомицином 350 мг) или 10 мл (для даптомицином 500 мг) раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на стенку флакона.

2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание препарата, а затем дать постоять 10 минут.

3. Затем флакон следует осторожно поворачивать / переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Энергичного встряхивания / взбалтывания необходимо избегать, чтобы предотвратить вспениванию препарата.

4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что препарат перешел в раствор, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицином может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.

5. Восстановленный раствор нужно разбавить раствором натрия хлорида 0,9% (стандартный объем 50 мл).

6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. При наборе раствора в шприц, держа флакон перевернутым, край иглы разместить во флаконе в самой низкой части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень обратно в конец шприца, чтобы выбрать весь раствор с перевернутого флакона.

7. Заменить иглу на новую для внутривенной инфузии.

8. Удалить воздух, большие пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить нужную дозу.

9. Восстановленный и разбавленный раствор нужно ввести путем внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Раствор для инфузий, содержащий даптомицином, совместим с такими препаратами как азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин и лидокаин.

Флаконы даптомицином-Виста предназначены только для одноразового применения.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после восстановления.

Любой неиспользованный препарат и все отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Даптомицином вводимого в виде двухминутной инъекции (только взрослым пациентам).

Не следует применять для восстановления даптомицином воду для инъекции. Даптомицином следует растворять только натрия хлоридом 9 мг / мл (0,9%).

Концентрацию 50 мг / мл порошка даптомицином 350 мг для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта 7 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций.

Концентрацию 50 мг / мл даптомицином 500 мг порошка для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта с 10 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций.

Для растворения лиофилизированного продукта нужно примерно 15 минут. Полностью готовый продукт окажется прозрачным и может иметь несколько маленьких пузырьков или пены по краю флакона.

Для приготовления даптомицином 350/500 мг для двухминутной инъекции должны выполняться следующие инструкции:

1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7 мл (для даптомицином 350 мг) или 10 мл (для даптомицином 500 мг) раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на стенку флакона.

2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание препарата, а затем дать постоять 10 минут.

3. Затем флакон следует осторожно поворачивать / переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Энергичного встряхивания / взбалтывания необходимо избегать, чтобы предотвратить вспениванию препарата.

4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что препарат перешел в раствор, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицином может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.

5. Восстановленный раствор нужно разбавить хлоридом натрия 9 мг / мл (0,9%) (стандартный объем 50 мл).

6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. При наборе раствора в шприц, держа флакон перевернутым, край иглы разместить во флаконе в самой низкой части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень обратно в конец шприца, чтобы выбрать весь раствор с перевернутого флакона.

7. Заменить иглу на новую для внутривенной инъекции.

8. Удалить воздух, большие пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить нужную дозу.

9. Восстановленный и разбавленный раствор нужно ввести путем инъекции в течение 2 минут.

Флаконы даптомицином-Виста предназначены для одноразового использования.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать сразу после восстановления.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Даптомицином практически не подвергается метаболизму, опосредованном цитохромом P450 (CYP 450). Маловероятно, что даптомицином будет подавлять или стимулировать метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются системой 450.

Изученными являются лекарственные взаимодействия даптомицином с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Даптомицином не влияет на фармакокинетику варфарина или пробенецида, и эти лекарственные средства также не меняли фармакокинетику даптомицином. Фармакокинетика даптомицином не претерпела значительного изменения под действием азтреонаму.

Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицином и тобрамицину наблюдались при одновременном применении в виде инфузии в течение 30 минут с даптомицином в дозе 2 мг / кг, изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утвержденной дозе даптомицином неизвестна. Следует уделять внимание в случае если даптомицином применять вместе с тобрамицином.

Опыт совместного применения даптомицином и варфарина ограничен. Исследование применения даптомицином с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводили. В первые несколько дней после начала терапии даптомицином у пациентов, получающих даптомицином и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности.

Опыт одновременного применения даптомицином с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатии (например, с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Однако иногда отмечалось повышение уровня КФК (КФК) и случаев рабдомиолиза у пациентов, принимающих один из этих лекарственных средств на фоне терапии даптомицином. Рекомендуется, если это возможно, временно прекратить применение других лекарственных средств, способных вызвать миопатии, в период лечения даптомицином, кроме случаев, когда польза от сопутствующего применения превышает риск. Если одновременного применения избежать невозможно, следует контролировать уровень КФК чаще 1 раза в неделю и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Даптомицином выводится преимущественно путем почечной фильтрации, поэтому его плазменные уровни могут быть повышенными при одновременном применении препаратов, уменьшающих почечную фильтрацию (например нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2). Кроме того, при одновременном применении может быть фармакодинамическая взаимодействие через аддитивные эффекты на почки. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применяемые даптомицином с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы случаи взаимодействия даптомицином и определенных реагентов, применяемых при некоторых методах определения ПВ / международного нормализованного соотношения (ПЧ / МЧС). Такое взаимодействие приводила к ошибочным результатам: увеличение ПЧ и повышение МЧС. Если у пациентов, принимающих даптомицином, наблюдаются непонятные отклонения от нормы ПЧ / МЧС, следует учесть возможность взаимодействия in vitro при проведении лабораторных анализов. Вероятность ошибочных результатов можно минимизировать, если брать образцы для определения ПЧ или МЧС примерно в час наименьшей концентрации даптомицином в плазме крови.

Особенности применения

Общие.

Если после начала терапии даптомицином определено другую локализацию инфекции в организме, кроме осложненной инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть применение альтернативной антибактериальной терапии, эффективной для лечения такого типа инфекции.

Анафилаксия / реакции гиперчувствительности. При применении даптомицином сообщали о анафилактические реакции / реакции гиперчувствительности. В случае возникновения аллергической реакции на даптомицином его применение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Пневмония.

Клинические исследования показали, что даптомицином не является эффективным для лечения пневмоний. Итак, даптомицином не показан для лечения пневмонии.

Правостороннее инфекционный эндокардит (ИЭ), вызванный Staphylococcus aureus.

Клинические данные по применению даптомицином для лечения правостороннего инфекционного эндокардита (ИЭ), вызванного Staphylococcus aureus , ограничены лишь 19 взрослыми пациентами. Безопасность и эффективность применения даптомицином в возрасте до 18 лет с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus , не установлены. Эффективность даптомицином у пациентов с инфекциями протезного клапана или с левосторонним инфекционным эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus, не выявлено.

Глубоко локализованные инфекции.

Пациентам с глубоко локализованной инфекцией можно быстрее нужно оказать необходимую хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана и т.д.).

Инфекции, вызванные энтерококками.

Нет достаточных доказательств возможной клинической эффективности даптомицином против инфекций, вызванных энтерококками, в том числе Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium . Кроме того, были определены режимы дозирования даптомицином, которые могут быть целесообразными для лечения энтерококковых инфекций с бактериемией или без нее. Были зафиксированы случаи неэффективного лечения даптомицином энтерококковых инфекций, преимущественно сопровождались бактериемией. Иногда неэффективность лечения была связана с выделением микроорганизмов с пониженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицином.

Нечувствительны микроорганизмы.

Применение антибиотиков может вызвать развитие резистентных к препарату микроорганизмов. Если суперинфекция возникает во время терапии, необходимо принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

На фоне применения даптомицином сообщали о диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) (см. Раздел «Побочные реакции»). Если диарея, ассоциированная с Clostridium difficile , является подозреваемым или подтвержденным, применение даптомицином, возможно, придется прекратить и начать соответствующее лечение по клиническим показаниям.

Влияние лекарственного средства на данные лабораторных исследований.

Ошибочное удлинение ПВ (ПВ) и повышение международного нормализованного соотношения (МНС) были обнаружены при применении для анализа определенных рекомбинантных тромбопластиновое реагентов.

КФК и миопатия.

Сообщалось об увеличении в плазме уровней КФК (КФK, ММ-изоэнзимы), что ассоциируется с мышечными болями и / или слабостью, а также о случаях миозита, миоглобинемия и рабдомиолиза. Заметный рост уровней КФК в плазме крови, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз и более, без симптомов со стороны мышц, чаще отмечалось в ходе клинических исследований у пациентов, которым назначали даптомицином (1,9%), чем у тех, кто получал препараты сравнения (0,5%).

Рекомендовано:

• плазменные уровни КФК измерять до начала лечения и регулярно через равные промежутки времени (по крайней мере 1 раз в неделю) во время терапии у всех пациентов;

• КФК измерять чаще (например каждые 2-3 дня минимум в течение первых двух недель лечения) у пациентов, которым грозит повышенный риск развития миопатии. Например, пациенты с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <80 мл / мин), в том числе те, которые находятся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, как известно, способны вызвать миопатии (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).

Нельзя исключать, что у пациентов с уровнями КФК, более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, перед началом лечения может быть повышен риск дальнейшего увеличения уровня КФК при применении даптомицином. Это следует иметь в виду, начиная терапию даптомицином, и если даптомицином применяется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще 1 раза в неделю.

Даптомицином не следует применять пациентам, которые принимают другие лекарственные средства, способные вызвать миопатии, кроме случаев, когда считается, что польза для пациента больше риск.

Пациентов нужно регулярно обследовать в период лечения по любым признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Уровне КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развился мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов следует прекратить применение даптомицином, если уровень КФК более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы.

Периферическая нейропатия.

Нужно тщательно контролировать пациентов во время лечения на наличие симптомов нейропатии, а также нужно определить необходимость отмены даптомицином.

Дети.

Детям в возрасте до 1 года не следует вводить даптомицином из-за риска потенциального влияния на мышечную, нервно-мышечную и / или нервную системы (периферическую и / или центральную), который наблюдался у новорожденных собак.

Эозинофильная пневмония.

Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии у пациентов, получающих даптомицином. В большинстве случаев, связанных с применением даптомицином у пациентов развивались лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные инфильтраты в легких. Большинство случаев наблюдалась после более чем 2 недель лечения даптомицином с положительной динамикой после отмены даптомицином и назначения стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при повторном назначении препарата. Пациенты с такими симптомами во время приема даптомицином требуют немедленного медицинского обследования, в том числе в случае необходимости - бронхоальвеолярного лаважа, для исключения других причин (например бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитов и других лекарственных средств).

Почечная недостаточность.

Во время лечения даптомицином сообщали о случаях нарушения функции почек. Тяжелое нарушение функции почек само по себе может также способствовать повышению уровней даптомицином, что может увеличить риск развития миопатии (см. Выше).

Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин необходимо корректировать интервал доз даптомицином. Безопасность и эффективность коррекции интервала доз не были оценены в ходе контролируемых клинических исследований и рекомендации базируются преимущественно на данных фармакокинетического моделирования. Таким пациентам даптомицином следует применять, только когда ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется осторожность при применении даптомицином, если клиренс креатинина <80 мл / мин до начала лечения. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.

Регулярный мониторинг почечной функции также рекомендуется в течение сопутствующего применения потенциально нефротоксических препаратов независимо от предыдущего состояния функции почек пациента.

Ожирение.

У пациентов с ожирением и индексом массы тела (ИМТ)> 40 кг / м, но клиренсом креатинина> 70 мл / мин показатель AUC0-∞ даптомицином был значительно увеличен (в среднем на 42% выше), чем в соответствующих пациентов с нормальной массой тела . Информация о безопасности и эффективности даптомицином для пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако в настоящее время нет доказательств необходимости уменьшения дозы .

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Клинических данных о влиянии даптомицином на течение беременности нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное / фетальный развитие, течение родов или послеродовой развитие.

Даптомицином не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, то есть только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Кормления грудью.

В ходе исследования даптомицином в дозе 500 мг / сут вводили ежедневно в течение 28 дней женщине, которая кормит грудью, и на 27-й день собирали образцы молока в течение 24 часов. Наибольшая измеренная концентрация даптомицином в грудном молоке была небольшой и составляла 0,045 мкг / мл. Таким образом, пока не получено большего количества данных, грудное вскармливание следует прекратить в случае применения даптомицином кормления грудью.

Фертильность.

Клинические данные по фертильности для даптомицином отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Учитывая зафиксированы нежелательные реакции на препарат, маловероятно, что даптомицином влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения Даптомицин-Виста и дозы

В клинических исследованиях у пациентов применяли инфузию даптомицином течение 30 минут. Имеет клинического опыта применения даптомицином пациентам в виде инъекций в течение более чем 2 минуты. Этот способ введения изучали только для здоровых пациентов. Однако по сравнению с внутривенным введением той же дозы в течение 30 минут, не было клинически важных различий фармакокинетики и профили безопасности даптомицином.

Дозировки.

Взрослым и детям с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) даптомицином вводить по 4 мг / кг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней или до устранения инфекции.

Взрослым и детям с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) с сопутствующей бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus даптомицином следует вводить по 6 мг / кг каждые 24 часа. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Продолжительность терапии может продолжаться более 14 дней в соответствии с ожидаемым риска осложнений у каждого отдельного пациента. Взрослым с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus, даптомицином вводить по 6 мг / кг 1 раз в сутки. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек. Длительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.

Даптомицином вводить в 0,9% растворе натрия хлорида. Даптомицином не следует применять чаще, чем 1 раз в сутки.

Уровень КФК (КФК) необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки (по крайней мере еженедельно) во время лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Даптомицином выводится преимущественно почками.

Из-за ограниченного клинический опыт (см. Таблицу ниже) даптомицином можно применять только взрослым пациентам с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина - CrCl <80 мл / мин), если считается, что ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Эффективность лечения, функции почек и уровень КФК (КФК) следует тщательно контролировать у всех пациентов с любой степенью нарушения функции почек. Режим дозирования даптомицином для детей, имеющих нарушения функции почек, не установлена.

Корректировка дозы у взрослых пациентов с нарушением функции почек по показаниям и клиренсом креатинина:

Примечание: * Безопасность и эффективность рекомендуемой дозы не были оценены в контролируемых клинических исследованиях, и рекомендация основывается на фармакокинетических исследованиях и моделирования. Подобная коррекция доз опирается на данные фармакокинетики у добровольцев, в том числе на результаты фармакокинетического моделирования, рекомендована для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе. В случае возможности даптомицином следует вводить после завершения диализа в дни его проведения.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата даптомицином-Виста. Нет данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицином таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста следует применять рекомендованные дозы, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью.

Дети (возраст от 1 до 17 лет).

Рекомендуемые схемы дозирования для детей в зависимости от возраста и заболевания, приведены ниже.

** - минимальная длительность применения даптомицином для детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , должна соответствовать предполагаемому риска осложнений для отдельного пациента. Длительность применения даптомицином может быть больше 14 дней учитывая возможные риски осложнений у отдельного пациента. В исследовании детям с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , средняя продолжительность введения даптомицином внутривенно составляла 12 дней, с диапазоном от 1 до 44 дней. Длительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.

Даптомицином следует вводить в виде 0,9% раствора хлорида натрия. Даптомицином не следует применять чаще, чем 1 раз в сутки.

Уровень КФК (КФК) необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки (по крайней мере еженедельно) во время лечения.

Детям в возрасте до 1 года не следует вводить даптомицином из-за риска потенциального влияния на мышечную, нервно-мышечную и / или нервную системы (периферическую и / или центральную).

Способ введения.

Взрослым даптомицином вводить путем инфузии в течение 30 минут или путем инъекции в течение 2 минут.

Дети

Даптомицином показан детям от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), а также детям в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , что ассоциированная с осложненными ИКМТ. Дозировка и способ применения основывается на возрастных диапазонах. Безопасность и эффективность даптомицином в возрасте до 18 лет не установлена для других показаний.

Передозировка

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия. Даптомицином медленно выводится из организма путем гемодиализа (приблизительно 15% дозы, применяемой выводится более 4:00) или путем перитонеального диализа (примерно 11% дозы, применяемой выводится более 48 часов).

Побочные эффекты

Обобщенные данные профиля безопасности

В клинических исследованиях 2011 пациентов получали даптомицином. В течение этих исследований 1221 участник получал суточную дозу 4 мг / кг, среди которых 1108 были пациентами и 113 были здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг / кг, среди которых 304 были пациентами, а 156 были здоровыми добровольцами. В педиатрических исследованиях 372 пациенты получали даптомицином, среди которых 61 получали однократную дозу, а 311 получали лекарственное средство в терапевтическом режиме при осложненных ИКМТ и бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus(Суточные дозы находились в промежутке от 4 мг / кг до 12 мг / кг). Побочные реакции (т.е. те, которые считались исследователем вероятно, возможно или однозначно связанными с лекарственным средством), сообщались с подобными частотами при применении даптомицином и препарата сравнения.

Частыми нежелательными реакциями (часто (≥ 1/100 и <1/10)) являются: грибковые инфекции, инфекции мочевых путей, кандидозные инфекции, анемия, тревожность, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гастроинтестинальный и боль в животе , тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и чувство растяжения в животе, отклонения результатов печеночных проб от нормы (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы (ЛФ)), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышенный уровень КФК (КФК) в сыворотке крови, реакции в месте введения, пирексия, астения.

Менее частые, но более серьезные нежелательные реакции включают реакции гиперчувствительности, эозинофильной пневмонии, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз.

В таблице ниже приведены побочные реакции, отмеченные в период лечения и последующего наблюдения, и их частоту: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); редкие (≥ 1/1000 и <1/100); редкие (≥ 1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестной частоты (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке уменьшения проявлений.

Побочные реакции по клиническим исследованиям и послерегистрационного опыта

* По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку сообщения об этих реакции спонтанны в популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, поэтому они отнесены к категории неизвестной частоты.

** См. «Особенности применения»

1 Поскольку частота возникновения эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестно, в настоящее время уровень спонтанных сообщений очень низкий (<1/10000).

2 В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов также отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такие повышение трансаминаз, вероятно, были связаны с воздействием на скелетную мускулатуру. Повышение трансаминаз преимущественно соответствовало 1-3 степени токсичности и проходило после прекращения лечения.

3 По полученным клиническим данным около 50% случаев отмечено у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью или у тех, кто получает сопутствующие препараты, способные вызвать рабдомиолиз.

Данные о безопасности введения даптомицином путем двухминутной инъекции полученные из двух фармакокинетических исследований у здоровых взрослых пациентов. На основе этих результатов оба способа введения даптомицином, двухминутный внутривенная инъекция и 30-минутная инфузия имели аналогичный профиль безопасности и переносимости. Не было выявлено соответствующей разницы в местной переносимости или в характере и частоте побочных реакций.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности Даптомицин-Виста

24 месяца.

После восстановления: в течение применения химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе сохранялась в течение 12:00 при температуре 25 ° C и 48 часов при 2-8 ° C.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора в инфузионных пакетах сохраняется в течение 12:00 при температуре 25 ° C или 24 часа при 2-8 ° C.

Для 30-минутной инфузии совокупный срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете) при 25 ° C не должен превышать 12:00 (или 24 часа при 2-8 ° C).

Для двухминутной инъекции срок хранения восстановленного раствора во флаконе при 25 ° C не должен превышать 12:00 (или 48 часов при 2-8 ° C).

Условия хранения Даптомицин-Виста

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость .

Даптомицином-Виста несовместим с растворителями, содержащих глюкозу.

Упаковка

По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медичем, С.А.

Местонахождение производителя

Моссен Ясинт Вердагур, 67 А, Сант Джоан Деспи, Барселона, 08970, Испания.