Даксас таблетки

Даксас инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Даксас таблетки 500 мкг. Описание и применение Daksas, аналоги и отзывы. Инструкция Даксас таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: roflumilast;

1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;

Вспомогательные вещества: лактозa моногидрат, крахмал кукурузный повидон (К 90) магния стеарат.

пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D» с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ). Механизм действия лекарственного средства заключается в подавлении ФДЕ4 и действия на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - симбионтов ферментов, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена ​​на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярный диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

фармакодинамические эффекты

Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослабление связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток гладких мышц легочных сосудов и дыхательных путей, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев, сенсибилизированных эндотоксином.

Фармакокинетика .

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита - N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo , фармакокинетические свойства лекарственного средства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

абсорбция

Биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальная плазменная концентрация (max) рофлумиласта достигается через 1:00 (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксида рофлумиласта - через 8:00 (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общее ингибирования ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1:00 и снижает С max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта.

распределение

Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы лекарственного средства - 500 мкг рофлумиласта - составляет около 2,9 л / кг массы тела.

Благодаря своим физико-химическим свойствам рофлумиласт легко распределяется в органах и тканях, в том числе в жировой ткани мышей, хомяков и крыс. По ранним этапом распределения с выраженным проникновением в ткани следует этап выраженного вывода из жировой ткани, скорее всего, в результате активного метаболизма исходного вещества в N-оксида рофлумиласта. Исследования на крысах с применением радиоактивно меченого рофлумиласта свидетельствуют также о низком способность к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Признаки характерного накопления или содержание рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани отсутствуют.

метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз превышает AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo .

Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинической взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и 3А4. На основании дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4 / 5, 4А9 / 11 поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не влечет к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4 / 5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.

вывод

Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л / час. При пероральном приеме средний эффективный период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация в плазме крови достигается через 4 дня последовательного приема один раз в сутки для рофлумиласта, и через 6 дней для N-оксида рофлумиласта. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов

Общее ингибирование ФДЕ4 возрастает у пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общее ингибирования ФДЕ4 несколько снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение лекарственного средства может привести к повышению экспозиции и к устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечение лекарственным средством Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общее ингибирования ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo , было на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела <60 кг по сравнению с общей популяцией пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

почечная недостаточность

Общее ингибирование ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл / мин). Корректировать дозы не требуется.

печеночная недостаточность

Фармакокинетику рофлумиласта в дозе 250 мкг один раз в сутки исследовали у 16 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (степень А и В по шкале Чайлд - Пью). Общее ингибирование ФДЕ4 увеличилось примерно на 20% у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени А по шкале Чайлд - Пью, и примерно на 90% у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени В по шкале Чайлд - Пью. Имитационные эксперименты свидетельствуют о пропорциональности доз 250 и 500 мкг рофлумиласта у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени. Пациенты, имеющие печеночную недостаточность степени А по шкале Чайлд - Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). пациентамс печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью) противопоказано применять рофлумиласт (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические характеристики

Даксас Показания

Для поддерживающей терапии при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) тяжелой степени (объем форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1] после применения бронходилататора менее 50% от должного), что связано с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе как дополнительное средство при бронходилатирующим терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рофлумиласта или другим компонентам препарата.

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисления рофлумиласта к N-оксида рофлумиласта с помощью ферментов CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта внутрь общее ингибирования ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 эноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2 / 2C19 / 3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 25%, 47% и 59% соответственно. Исследуемая доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение лекарственного средства Даксас ® с этими активными веществами может вызвать повышение экспозиции лекарственного средства и устойчивую непереносимость. В таком случае необходимо пересмотреть целесообразность лечения лекарственным средством Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Прием индуктора ферментов цитохрома Р450 рифампицина вызвал снижение общего ингибирования ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, лечение лекарственным средством Даксас ® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 8% (см. Раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общее ингибирования ФДЕ4 увеличилось на 17%. Пациентам, принимающим эти активные вещества, коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось взаимодействия лекарственного средства с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и с пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.

Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не влиял на всасывание и фармакокинетику рофлумиласта или его N-оксида.

Особенности применения

Перед началом лечения всех пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и о мерах для безопасного применения лекарственного средства Даксас® и выдать памятку для пациентов.

Лекарственные средства для оказания экстренной помощи

Лекарственное средство Даксас® не назначается для оказания экстренной помощи при острых бронхоспазмах.

Снижение массы тела

Во время 1-летних исследований (M2-124, M2-125) у пациентов, принимавших рофлумиласт, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема рофлумиласта у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов со сниженной массой тела следует проверять ее во время каждого визита к врачу. Пациентам следует рекомендовать регулярно проверять свой вес. В случае клинически значимого снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием рофлумиласта и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические состояния

Учитывая отсутствие соответствующего опыта лечения рофлумиласта не следует начинать, а начатое лечение следует прекратить пациентам с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, онкологическими заболеваниями (по исключением базальноклеточный карциномы) и пациентам, которые принимают иммунодепрессивные лекарственные средства (например метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт) или получают длительную терапию пероральными ГКС, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия. Опыт применения лекарственного средства больным с латентными инфекциями, как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничено.

Исследование с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью (3-4 класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) не проводилось, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется.

психические расстройства

Применение рофлумиласта связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. У пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе наблюдались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство, обычно в первые недели лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно оценивать риски и пользу начала или продолжения терапии рофлумиласта, если пациент сообщает о симптомах психических расстройств, которые возникали ранее или существуют в настоящее время, а также если он применяет сопутствующие лекарственные средства, способные вызывать психические расстройства. Рофлумиласт не рекомендуется применять пациентам с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением. Нужно проинформировать пациента и его смотрителей о необходимости сообщать врачу о любых изменениях в поведении или настроении, а также о появлении любых суицидальных мыслей. Если у пациента возникают новые или ухудшаются имеющиеся симптомы психических расстройств, а также в случае выявления суицидальных мыслей или попыток, рекомендуется прекратить лечение рофлумиласта.

стойка непереносимость

Поскольку побочные реакции, такие как диарея, тошнота, боль в животе и головные боли, возникающие преимущественно в первые недели лечения и обычно исчезают в течение дальнейшего лечения, необходимо пересмотреть целесообразность терапии рофлумиласта в случае стойкой непереносимости. Это может касаться определенных групп пациентов, у которых экспозиция лекарственного средства может быть выше, например женщин негроидной расы, которые не курят (см. Раздел «Фармакокинетика»), или пациентов, получающих терапию ингибиторами CYP1A2 / 2C19 / 3A4 (такими как флувоксамин и циметидин) или ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 эноксацином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела <60 кг

Применение рофлумиласта может привести к повышению риска возникновения расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов с массой тела на исходном уровне <60 кг, поскольку у таких пациентов отмечается более высокая общая активность ингибирования фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЕ4) (см. Раздел «Побочные реакции »).

теофиллин

Клинические данные по одновременному применению с теофиллином для поддерживающей терапии отсутствуют. Поэтому одновременное применение лекарственного средства с теофиллином Не рекомендуется.

Лактоза

Лекарственное средство Даксас® содержит лактозу (1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 188,72 мг лактозы (в форме моногидрата)). Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение лекарственного средства Даксас ® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.

беременность

Клинические данные по применению лекарственного средства беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Рофлумиласт проникает через плаценту у беременных крыс.

кормление грудью

Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания лекарственного средства в организм ребенка во время кормления грудью, поэтому Даксас® не следует применять кормящим грудью.

фертильность

При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не влиял на показатели спермы или половые гормоны в течение 3-х месяцев лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Даксас® не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения Даксас и дозы

дозы

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться применение лекарственного средства в течение нескольких недель.

Клинические исследования с применением лекарственного средства Даксас® продолжались в течение 1 года.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуют коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинических данных по применению лекарственного средства Даксас® пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд - Пью) недостаточно для установления рекомендаций по коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому таким пациентам следует применять Даксас® с осторожностью .

Пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд - Пью) Даксас® противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»).

способ применения

Для перорального применения.

Таблетку глотают и запивают водой. Принимать препарат следует ежедневно в одно и то же время. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Дети

Не применяется Даксас® детям (в возрасте до 18 лет) по показаниям ХОБЛ.

Передозировка

Симптомы

Во время исследований фазы И после однократного приема лекарственного средства в дозах 2500 мкг и 5000 мкг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, учащенное сердцебиение, слабость и головокружение, потливость, артериальная гипотензия.

лечение

В случае передозировки рекомендовано проводить соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт значительной степени связывается с белками, гемодиализ, вероятно, не является эффективным методом его вывода. Неизвестно, выводится рофлумиласт при перитонеальном диализе.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

При проведении клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали побочные реакции после приема рофлумиласта (по сравнению с 5% пациентов в группе применения плацебо). Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%) и головная боль (1,7%) . Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер. Они возникали преимущественно в течение первых недель лечения и обычно исчезали при дальнейшем лечении.

Сводная таблица побочных реакций

Приведенные в таблице побочные реакции классифицированы по частоте возникновения в соответствии с медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1 000), очень редко (<1 / 10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В рамках каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции на рофлумиласт по данным клинических исследований ХОБЛ и опыта послерегистрационного применения

Описание отдельных побочных реакций

* Во время клинических исследований и послерегистрационного применение было зарегистрировано редкие случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Нужно проинформировать пациента и его смотрителей о необходимости сообщать врачу о возникновении любых суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие особые категории пациентов

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9% по сравнению с 2,3% ). Среди пациентов в возрасте до 75 лет частота также была выше у тех, кто принимал рофлумиласт по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,1% и 2,0%).

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (преимущественно бессонница) у пациентов с массой тела <60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у тех, кто получал плацебо (6,0% по сравнению с 1, 7%). Среди пациентов с массой тела ≥ 60 кг частота составляла 2,5% в группе применения рофлумиласта и 2,2% в группе плацебо.

Одновременное применение антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (МХТД)

Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт одновременно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия (МХТД), ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и бета -2-агонистами длительного действия (БАТД), была выше, чем у пациентов, которые одновременно получали только рофлумиласт, ИКС и БАТД. При одновременном применении БАТД разница в частоте возникновения реакций между группами рофлумиласта и плацебо была количественно выше по уменьшению массы тела (7,2% против 4,2%), снижение аппетита (3,7% против 2,0%), головной боли ( 2,4% против 1,1%) и депрессии (1,4% против 0,3%).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности Даксас

3 года.

Условия хранения Даксас

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Takeda GmbH.

Местонахождение производителя

Леницштрассе 70-98, Ораниенбург, Бранденбург, 16515, Германия / Lehnitzstrasse 70-98, Oranienburg, Brandenburg, 16515, Germany.