Дарунавир крка таблетки

Дарунавир крка инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Дарунавир крка таблетки 400 мг, 800 мг. Описание и применение Darunavir krka, аналоги и отзывы. Инструкция Дарунавир крка таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 или 800 мг дарунавира;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька) железа оксид желтый (только для таблеток по 400 мг) железа оксид красный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства :

400 мг желтовато-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 1» с одной стороны.

800 мг коричневато-красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 3» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5 × 10 -12 м). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro и

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ ( 0,7-5,0 нг / мл). Дарунавир демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы В со значениями ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ . Эти значения ЕС50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкм).

резистентность

In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавира в вирусов, появлялись в процессе в эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижалась, если в начале лечения было 3 или больше мутаций, которые вызывали резистентность к дарунавира (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

перекрестная резистентность

Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы (ИП), остаются чувствительными к дарунавира; перекрестной резистентности с другими ИП не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Экспозиция дарунавира была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется ферментами CYP3A. Ритонавир или другой фармакокинетический усилитель подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавира в плазме при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 часа.

Биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37% и увеличивается до 82% при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира или иного фармакокинетического усилителя была ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира.

распределение

Примерно 95% дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается прежде всего с AAG.

После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при наличии 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительном метаболизма. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изоферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходной действующего вещества. У человека идентифицировано менее 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов по дикого типа ВИЧ была минимум в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

вывод

После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира, примерно 79,5% и 13,9% введенного 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось примерно 41,2% и 7,7% введенной дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира после введения только дарунавира (150 мг) составил 32,8 л / час и 5,9 л / час с низкой дозой ритонавира.

Особые группы пациентов

дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции , подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело в экспозицию, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно применять для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела> 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение и которые не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до <20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждено схемы дозирования дарунавира / ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела ≥15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусную терапию, с отсутствующими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют значительные расхождения фармакокинетических параметров дарунавира в возрастном диапазоне (18-75 лет). Однако доступны лишь ограниченные данные по пациентов в возрасте от 65 лет.

Стать

Было выявлено несколько выше (16,8%) экспозицию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это расхождение нельзя считать клинически значимой.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7% принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизмененном виде.

Отсутствуют значительные различия фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина в сыворотке крови 30-60 мл / мин) (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-П "ю) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше примерно на 55% (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 100% (класс В по классификации Чайлд-Пью) соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, поэтому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучали (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира / ритонавира после приема в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (т.е. активного) дарунавира были менее сниженным в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики

Дарунавир крка Показания

Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира или иного фармакокинетического усилителя и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир КРКА, таблетки по 400 мг и 800 мг, показан для обеспечения необходимого режима дозирования при лечении инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей старше 12 лет с массой тела ≥40 кг:

• которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и в которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs), при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥100 клеток / 106 / л. Следует руководствоваться результатами генотипического тестирования при рассмотрении вопроса о начале применения дарунавира этой группе пациентов (см. Разделы «Фармакологические», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавира или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, перечисленных ниже, из-за возможности снижения концентраций дарунавира, ритонавира и другого фармакокинетического усилителя и потери терапевтического эффекта * &.

Для дарунавира, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем:

• комбинация лопинавир / ритонавир &;
• мощные индукторы CYP3А4 - рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) . Ожидается, что одновременное применение снижать концентрации дарунавира, ритонавира и другого фармакокинетического усилителя, что может привести к потере терапевтического эффекта и развития резистентности * &.

Для дарунавира усиленного другим фармакокинетическим усилителем, кроме ритонавира:

• дарунавир, усиленный другим фармакокинетическим усилителем, более чувствителен к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение с мощными индукторами CYP3А, поскольку это может снизить экспозицию этого фармакокинетического усилителя и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. К мощных индукторов CYP3А относят, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин * &.

Усиленный ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем дарунавир подавляет выведение из организма действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP3А, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем). К таким препаратам относятся:

• альфузозин (антагонист α1-адренорецепторов)
• амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические / антиангинальные лекарственные средства);
• астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
• колхицин при применении пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью (средство против подагры) &.
• препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин)
• елбасвир / гразопревир (прямой противовирусного действия на возбудитель гепатита С)
• цизаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);
• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептики / нейролептики);
• триазолам, пероральный мидазолам (седативные / снотворные) (оговорка по парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• силденафил, который применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);
• симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) &;
• тикагрелор (антиагрегантные препараты) и.

* См. «Особенности применения»;

& См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Профиль взаимодействий дарунавира может отличаться в зависимости от фармакокинетического усилителя. Поэтому рекомендации относительно одновременного применения дарунавира с другими лекарственными средствами зависят от того, чем усилена дарунавир - ритонавиром или иным фармакокинетическим усилителем (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на другой (см. Раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (ритонавир как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, прежде всего вызывает потерю терапевтического эффекта и возможно развитие резистентности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанных индукторов CYP3A принадлежат рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, угнетающими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (отличный от ритонавира фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и определенный фармакокинетический усилитель метаболизируются изоферментами CYP3A, поэтому одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный этим фармакокинетическим усилителем, более чувствителен к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром: одновременное применение дарунавира и фармакокинетического усилителя с мощными индукторами CYP3A (например, с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ), рифампицин, карбамазепин , фенобарбиталом, фенитоином) противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение дарунавира, усиленного этим фармакокинетическим усилителем, со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, Эфавиренц, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревиром, флутиказоном и бозентана) не рекомендуется (см. Таблицу 1).

Относительно одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4, применяются те же рекомендации, независимо от того, чем усилена дарунавир ритонавиром или иным фармакокинетическим усилителем (см. Выше).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир и ритонавир - ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Одновременное применение комбинации дарунавир / ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A и / или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что со своей стороны может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызвать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический индекс) (см. Раздел «Противопоказания») .

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Другой фармакокинетический усилитель при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавира, поэтому дарунавир следует принимать только с фармакокинетическим усилителем (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2С9, 2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и 2С19 и угнетение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир / ритонавир, что можно объяснить применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С9 (например, варфарин) и 2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств,

Хотя влияние на CYP2С8 исследовался только in vitro , одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируются CYP2С8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект .

Ритонавир подавляет белки-транпортер Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. Таблицу 1).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем

Рекомендации по влиянию усиленного ритонавиром дарунавира на другие лекарственные средства по субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, также могут быть применены к дарунавира, усиленного другим фармакокинетическим усилителем (см. Разделы выше). Другой фармакокинетический усилитель при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавира (см. Раздел «Фармакокинетика»).

В отличие от ритонавира, другой фармакокинетический усилителя не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1.

Таблица взаимодействий

Исследование взаимодействий проводились только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице «#») проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя, поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усиленная комбинация ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем. Исследование взаимодействий, приведенные в таблице, не проводились с Дарунавир, усиленным отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем.

Если не указано иное, могут быть применены те же рекомендации по дозировке.

Взаимодействия дарунавира / ритонавира с антиретровирусными и неантиретровируснимы лекарственными засобаимы указанные в таблице 1 (не определен - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%.

В таблице 1 конкретный усилитель отмечается, если рекомендации отличаются.

Если же рекомендации такие же, как и для одновременного применения дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем, применяется термин «усиленный дарунавир».

Таблица 1

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке

† Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам не установлено. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи вируса следует принимать меры безопасности в соответствии с государственными рекомендаций в этой области.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир всегда следует принимать внутрь с фармакокинетическим усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии Дарунавир может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира или иного фармакокинетического усилителя.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной незначительно повысило концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу ритонавира или иного фармакокинетического усилителя.

Дарунавир связывается преимущественно с AAG. Это связывания с белком является индикатором насыщенности связи, зависит от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение (режим дозирования - 1 раз в сутки)

Дарунавир в комбинации с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применяли антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий / мл, или с количеством CD4 + <100 клеток / 106 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР) другим чем ≥2 НИОТ в этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные данные по пациентов с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы В (см. Раздел «Фармакологические»).

дети

Дарунавир не следует применять детям до 12 лет с массой тела <40 кг.

беременность

Дарунавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения превышает потенциальные риски. Следует соблюдать осторожность при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавира пациентами в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку в них чаще встречается нарушение функции печени и сопутствующие заболевания или получающих терапию (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований дарунавира / ритонавира (N = 3063) в 0,4% пациентов были зафиксированы тяжелые кожные реакции, которые сопровождались лихорадкой и / или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса-Джонсона наблюдались редко (<0,1%), в течение послерегистрационного периода зафиксированы случаи токсический эпидермальный некролиз и острого генерализованного экзантематозный пустулез. Если развиваются признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение дарунавира. Они могут включать (но не ограничиваются) тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом,

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир / ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира / ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. Раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидный группу. Пациентам с известной аллергией на сульфаниламиды следует применять дарунавир с осторожностью.

гепатотоксичность

Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира.

В течение программы клинических исследований дарунавира / ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавир / ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. Ч. С хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо ознакомиться с соответствующей информацией (см. Инструкцию по применению этих лекарственных средств).

Перед началом лечения дарунавира в комбинации с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов во время лечения.

Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно при первых месяцев терапии дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем.

При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и / или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому

препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы дарунавира / ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавира и ритонавира присуща высокая степень связывания с белками плазмы, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы. Применение определенного фармакокинетического усилителя пациентам на диализе не исследовался, поэтому нет рекомендаций относительно дозирования дарунавира с этим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов.

Некоторое фармакокинетический усилитель снижает расчетный клиренс креатинина путем угнетения канальцевой секреции креатинина. Это следует учитывать, назначая дарунавир в комбинации с этим фармакокинетическим усилителем пациентам, расчетный клиренс креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств (см. Раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по применению для фармакокинетического усилителя).

До сих пор недостаточно данных для определения, связано одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и отличного от ритонавира фармакокинетического усилителя с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающие только тенофовир дизопроксила фумарат без этого фармакокинетического усилителя.

Пациенты с гемофилией

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было выдвинуто предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не было установлено. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена ​​связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличение массы тела с лечением изучен недостаточно. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и / или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например можно привести ЦМВ ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii ). Необходимо определить тяжесть любого воспаления и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса) также наблюдался в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабельный и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, чем усиливается комбинация - ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем:

• Дарунавир, усиленный некоторыми фармакокинетическими усилителями, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A, поэтому одновременное применение дарунавира с таким фармакокинетическим усилителем и мощных индукторов CYP3А противопоказано (см. «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира / ритонавира и дарунавира, усиленного другим фармакокинетическим усилителем с лопинавир / ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, противопоказано (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• В отличие от ритонавира, другой фармакокинетический усилитель не имеет свойств индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае изменения фармакокинетического усилителя с ритонавира на другой фармакокинетический усилитель следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения дарунавира в комбинации с другим фармакокинетическим усилителем, особенно если при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя титровались или корректировались дозы любого лекарственного средства, применяемого одновременно. В таком случае может быть необходимо снижение дозы этого препарата.

Эфавиренц в сочетании с дарунавир / ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо застососуваты в сочетании с дарунавир / ритонавиром, следует назначать дарунавир / ритонавир в дозе по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. Инструкцию по применению на Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг).

Сообщалось о летальных последствиях взаимодействия, и такие, которые угрожали жизни у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции беременным женщинам с целью уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в процессе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавира беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от его применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг / кг / сут) и приводит к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавир КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на фертильность у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дарунавир в комбинации с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Дарунавир крка и дозы

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавира пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, какой фармакокинетический усилитель применяется. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усиленная комбинация ритонавиром или иным фармакокинетическим усилителем (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

дозировка

Дарунавир КРКА всегда следует принимать внутрь с фармакокинетическим усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии Дарунавир может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира или иного фармакокинетического усилителя. Не все фармакокинетические усилители показаны для применения 2 раза в сутки или для применения детям. Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например малым детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Взрослые пациенты, которым ранее не применялись антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

• Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и в которых отсутствуют мутации, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) *, при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.
• Всем остальным пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования ВИЧ-1 рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Рекомендации по дозированию см. в инструкции для медицинского применения Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с Дарунавир детям в возрасте до 18 лет не установлена.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

• Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, и в которых отсутствуют DRV-RAMs * при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥ 100 клеток / 106 / л (см. Раздел «Показания») можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с Дарунавир детям в возрасте до 18 лет не установлена.
• Всем остальным пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования на ВИЧ-1, рекомендуемый режим дозирования см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.
• * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендации по пропущенной дозы

Если пациент пропустил прием однократной суточной дозы дарунавира и / или ритонавира или иного фармакокинетического усилителя в пределах 12:00 от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу дарунавира и ритонавира или иного фармакокинетического усилителя с пищей как можно скорее. Если прошло больше 12:00 после обычного приема препарата, пропущенную дозу следует принимать, необходимо продолжать обычный режим лечения.

Эти указания основаны на продолжительности периода полувыведения дарунавира при применении ритонавира или иного фармакокинетического усилителя и рекомендованном интервале применения примерно 24 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По этой группы пациентов доступна ограниченная информация, так дарунавир следует применять с осторожностью (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Есть фармакокинетических данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. Разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы дарунавира / ритонавира не требуется. (См. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Применение другого фармакокинетического усилителя пациентам на диализе не исследовался, поэтому нет рекомендаций относительно дозирования дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов.

Для получения информации относительно другого фармакокинетического усилителя см. инструкцию по применению этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира / ритонавира в период беременности и в послеродовой период коррекция дозы не требуется. Дарунавир не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

способ применения

Принимать дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем необходимо не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. Разделы «Фармакокинетика» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Детям до 12 лет или с массой тела <40 кг дарунавир не применяют.

Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте до 12 лет или с массой тела < 40 кг)

До сих пор отсутствуют рекомендации по дозировке препарата данной категории пациентов.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Было обнаружено, что концентрация дарунавира у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение при применении дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки, находятся в пределах такого же терапевтического диапазона , который был установлен для взрослых пациентов, принимавших такую ​​же дозу дарунавир / ритонавир 1 раз в сутки. Поэтому, поскольку дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки показан для лечения взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количества РНК ВИЧ 1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л, аналогичный режим дозирования дарунавира в дозе 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 17 лет с массой тела более 40 кг. Доза дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов не установлена.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендуемый режим дозирования для детей см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории пациентов не установлена. Дарунавир КРКА не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности.

Передозировка

Сведения об опыте острой передозировки при применении дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в сочетании с ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдалось.

Лечение.

Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавира следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Если это показано, для вывода препарата, не успел впитаться, можно искусственно вызвать рвоту.

Может быть назначен активированный уголь для вывода неадсорбированного активной субстанции. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выводе значительного количества активного вещества.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекрозе, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см.таблицу 2)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В рамках каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ​​ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1 / 100 и <1/10); нечасто (≥1 / 1000 и <1/100); редко (≥1 / 10000 и <1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались при применении дарунавира / ритонавира в клинических испытаниях и в послерегистрационный период

Таблица 3

Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов, получавших дарунавир, усиленный отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира, усиленного отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавира / ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем.

Описание отдельных побочных реакций

высыпания

Во время клинических исследований высыпания были легкой и средней степени тяжести, чаще всего возникали в течение первых 4 недель лечения и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе «Особенности применения».

показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровней липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня КФК, миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особым образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и / или при длительном воздействии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможен через длительное время после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

В общем профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности Дарунавир крка

2 года. После вскрытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев .

Условия хранения Дарунавир крка

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

400 мг по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой закручивающейся крышкой, с защитой от открывания детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

800 мг по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой закручивающейся крышкой, с защитой от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, дд, Ново место / KRKA, дд, Ново место.

Местонахождение производителя

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.