Дарунавир крка таблетки

Дарунавир крка инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Дарунавир крка таблетки 600 мг. Описание и применение Darunavir krka, аналоги и отзывы. Инструкция Дарунавир крка таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг дарунавира;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька) железа оксид желтый; железа оксид красный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : оранжево-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 2» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5 × 10 -12 м). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro и

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ ( 0,7-5,0 нг / мл). Дарунавир демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы В со значениями ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ . Эти значения ЕС50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкм).

резистентность

In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавира в вирусов, появлялись в процессе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижалась, если в начале лечения было 3 или больше мутаций, которые вызывали резистентность к дарунавира (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и понесли вирусологической неудачи в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

перекрестная резистентность

Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы (ИП), остаются чувствительными к дарунавира; перекрестной резистентности с другими ИП не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Экспозиция дарунавира выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавира в плазме при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 часа.

Биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37% и увеличивается до 82% при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира.

распределение

Примерно 95% дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается прежде всего с AAG.

После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительном метаболизма. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изоферментом CYPЗА4. При применении 14С-дарунавира большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходной действующего вещества. У человека идентифицировано менее 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов по дикого типа ВИЧ была минимум в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

вывод

После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира примерно 79,5% и 13,9% введенного 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось примерно 41,2% и 7,7% введенной дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира после введения только дарунавира (150 мг) составил 32,8 л / час и 5,9 л / час с низкой дозой ритонавира.

Особые группы пациентов

дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции , подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело в экспозицию, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно применять для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела> 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение и которые не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до <20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира / ритонавира в дозе, зависимых от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир / ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждено схемы дозирования дарунавира / ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение или которым уже применяли антиретровирусное лечение, с отсутствующими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют значительные расхождения фармакокинетических параметров дарунавира в возрастном диапазоне (18-75 лет). Однако доступны лишь ограниченные данные по пациентов в возрасте от 65 лет.

Стать

Было выявлено несколько выше (16,8%) экспозицию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это расхождение нельзя считать клинически значимой.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7% принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизмененном виде.

Отсутствуют значительные различия фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина в сыворотке крови 30-60 мл / мин) (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-П "ю) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше примерно на 55% (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 100% (класс В по классификации Чайлд-Пью) соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, поэтому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучали (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира / ритонавира после приема в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (т.е. активного) дарунавира были менее сниженным в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики

Дарунавир крка Показания

Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг показан для обеспечения необходимого режима дозирования

• для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию,
• для лечения инфекции ВИЧ-1 в возрасте от 12 лет с массой тела ≥40 кг.

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира, учитывая историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциированных с различными препаратами. Следует руководствоваться результатами генотипического или фенотипически тестирования, если возможно, и историей лечения пациента при применении препарата Дарунавир КРКА.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавира или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Комбинация с рифампицином при одновременном применении с низкой дозой ритонавира *.

Одновременное применение с комбинацией лопинавир / ритонавир *.

Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) * .

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными веществами, клиренс которых в значительной степени определяется активностью фермента CYPЗА4 и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов. К таким препаратам относятся:

• альфузоcин (антагонист α1-адренорецепторов)
• амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические / антиангинальные лекарственные средства);
• астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
• колхицин при применении у пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью (средство против подагры) *;
• препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин)
• елбасвир / гразопревир (противовирусные средства прямого действия против вируса гепатита С (ВГС))
• цизаприд (препараты, усиливающие моторику пищеварительного тракта), луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики / нейролептики) *;

• триазолам, пероральный мидазолам (седативные / снотворные) (оговорка по парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• силденафил, который применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);
• симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) *;
• тикагрелор (антиагрегантные препараты) *.

* См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий были проведены только среди взрослых пациентов.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир / ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A и / или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что прежде всего может быть причиной их усиленного или длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызвать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический индекс) (см. Раздел «Противопоказания») .

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому дарунавир следует принимать только с низкой дозой ритонавира как фармакокинетический усилитель (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2С9, 2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и 2С19 и угнетение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир / ритонавир, что может быть объяснено применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С9 (например, варфарин) и 2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств,

Хотя влияние на CYP2С8 исследовался только in vitro , одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируются CYP2С8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект .

Ритонавир подавляет белки-транпортер Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентраций этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. Таблицу 1).

Лекарственные средства, влияющие на экспозицию дарунавира / ритонавира

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, что в свою очередь вызывает потерю терапевтического эффекта и возможно развитие резистентности (см. Разделы « Противопоказания »и« Особенности применения »). К противопоказанных индукторов CYP3A принадлежат рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, угнетающими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия дарунавира / ритонавира с антиретровирусными и неантиретровируснимы лекарственными средствами указанные в таблице 1 (не определен - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%.

Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице «#») проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Таблица 1

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке

† Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам не установлено. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи вируса следует принимать меры безопасности в соответствии с государственными рекомендаций в этой области.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир следует применять только с низкими дозами ритонавира как фармакокинетический усилитель. Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной незначительно повысило концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу ритонавира.

Дарунавир связывается преимущественно с AAG. Это связывания с белком является индикатором насыщенности связи, зависит от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение (режим дозирования - 1 раз в сутки)

Дарунавир в комбинации с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применяли антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий / мл, или с количеством CD4 + <100 клеток / 106 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР) другим чем ≥2 НИОТ в этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные данные по пациентов с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы В (см. Раздел «Фармакологические»).

дети

Дарунавир не рекомендуется застосувуваты детям до 12 лет с массой тела <40 кг.

беременность

Дарунавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавира пациентами в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку в них чаще встречается нарушение функции печени и сопутствующие заболевания или получающих терапию (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований (N = 3063) в 0,4% пациентов были зафиксированы тяжелые кожные реакции, которые сопровождались лихорадкой и / или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса-Джонсона наблюдались редко (<0,1%), в течение послерегистрационного периода зафиксированы случаи токсический эпидермальный некролиз и острого генерализованного экзантематозный пустулез. Если развиваются признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение дарунавира / ритонавира. Они могут включать (но не ограничиваются) тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом,

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. Раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидный группу. Пациентам с известной аллергией на сульфаниламиды следует применять дарунавир с осторожностью.

гепатотоксичность

Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира.

В течение клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавир / ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. Ч. С хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо обратиться за соответствующей информацией к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения дарунавир / ритонавиром следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов во время лечения.

Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно при первых месяцев терапии дарунавир / ритонавиром.

При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и / или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют дарунавир / ритонавир, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавира и ритонавира присуща высокая степень связывания с белками плазмы, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы.

Пациенты с гемофилией

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было выдвинуто предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не установлено. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена ​​связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличение массы тела с лечением изучен недостаточно. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и / или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например, ЦМВ ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii ). Необходимо определить тяжесть любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса) также наблюдался в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Некоторые исследования взаимодействия проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано. Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены; показан клинический мониторинг безопасности применения.

Эфавиренц в сочетании с дарунавир / ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять в комбинации с дарунавир / ритонавиром, следует назначать дарунавир / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Сообщалось о летальных последствиях взаимодействия и такие, которые угрожали жизни у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гп (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции беременным женщинам с целью уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в процессе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавира беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от его применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг / кг / сут) и приводит к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавир КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на фертильность у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дарунавир в комбинации с ритонавиром не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Дарунавир крка и дозы

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавира пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача.

дозировка

Дарунавир КРКА всегда следует принимать внутрь с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии Дарунавир может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например, малым детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Невозможно подобрать все режимы дозирования этого препарата детям. Необходимо проверить наличие других дозировок таблеток и лекарственных форм дарунавира.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза в сутки в сочетании с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг следует применять для режима дозирования по 600 мг 2 раза в сутки.

Режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки с 100 мг ритонавира или иного фармакокинетического усилителя 1 раз в сутки во время еды можно применять для лечения пациентов, ранее уже принимали антиретровирусные препараты но в которых отсутствуют мутации, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV -RAMs) * при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥100 клеток / 106 / л (см. инструкцию по применению лекарственного средства Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Взрослые пациенты, которым ранее не применялись антиретровирусное лечение

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию см. в инструкции для медицинского применения лекарственного средства для препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг.

Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Дозировка дарунавира и ритонавира в зависимости от массы тела для детей приведены в таблице 2.

Таблица 2

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Обычная доза дарунавира - прием 2 раза в сутки с ритонавиром во время еды.

Режим дозирования дарунавира с ритонавиром 1 раз в сутки во время еды можно применять для лечения пациентов, ранее уже принимали антиретровирусные препараты и в которых отсутствуют мутации, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥ 100 клеток / 106 / л.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендуемый режим дозирования дарунавира с низкой дозой ритонавира для детей зависит от массы тела и не должен превышать рекомендованную дозу для взрослых (600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки).

Таблица 3

Для детей, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендуется проведение генотипического тестирования ВИЧ. Однако при отсутствии возможности такого тестирования пациентам, которым раньше не применяли лечение ингибиторами протеазы, рекомендуемый режим дозирования дарунавира / ритонавира - 1 раз в сутки пациентам, которым ранее уже применяли лечение ингибиторами протеазы - 2 раза в сутки.

Рекомендации по пропущенной дозы

Если пропущено прием дозы дарунавира и / или ритонавира в пределах 6:00 от обычного применения, пациенты должны быть проинструктированы о необходимости приема прописанной дозы дарунавира и ритонавира с едой можно быстрее. Если прошло больше 6:00 от обычного времени приема препарата, пропущенную дозу следует принимать, а пациент должен восстановить обычный режим дозирования.

Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира при применении ритонавира и рекомендованном интервале применения примерно 12:00.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По этой группы пациентов доступна ограниченная информация, так дарунавир следует применять с осторожностью (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Есть фармакокинетических данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. Разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы дарунавира / ритонавира не требуется. (См. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира / ритонавира во время беременности и послеродового периода коррекция дозы не требуется. Дарунавир не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

способ применения

Принимать Дарунавир КРКА с низкой дозой ритонавира не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. Разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Дети

Детям с массой тела <40 кг не следует применять дарунавир / ритонавир, поскольку дозировка для этой категории не установлено на достаточном количестве пациентов. Дарунавир / ритонавир не следует применять детям до 12 лет из соображений безопасности.

Было обнаружено, что концентрации дарунавира у подростков в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение при применении дарунавира / ритонавира в дозе 800 мг 1 раз в сутки, находятся в пределах такого же терапевтического диапазона, который было установлено для взрослых пациентов, принимавших такую ​​же дозу дарунавира 1 раз в сутки. Поэтому, поскольку дарунавир 1 раз в сутки показано и для лечения взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) * и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л, аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки рекомендован и для детей с опытом лечения в возрасте от 3 до 17 лет с массой тела> 15 кг.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Передозировка

Симптомы

Сведения об опыте острой передозировки при применении дарунавира с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдалось.

Лечение.

Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавира следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Если это показано, для вывода препарата, не успел впитаться, можно искусственно вызвать рвоту.

Может быть назначен активированный уголь для вывода неадсорбированного активной субстанции. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выводе значительного количества активного вещества.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции - диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекрозе, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. Таблицу 4)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В рамках каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ​​ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1 / 100 и <1/10); нечасто (≥1 / 1000 и <1/100); редко (≥1 / 10000 и <1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в послерегистрационный период

Описание отдельных побочных реакций

высыпания

Высыпания возникали легкой и средней степени тяжести (чаще всего - в течение первых четырех недель лечения) и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе «Особенности применения».

показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня КФК, миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особым образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и / или при длительном воздействии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Зафиксировано также аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможен через длительное время после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

В общем профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническим гепатитом В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Наиболее частые побочные реакции - диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекрозе, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. Таблицу 4)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В рамках каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ​​ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1 / 100 и <1/10); нечасто (≥1 / 1000 и <1/100); редко (≥1 / 10000 и <1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в послерегистрационный период

Описание отдельных побочных реакций

высыпания

Высыпания возникали легкой и средней степени тяжести (чаще всего - в течение первых четырех недель лечения) и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе «Особенности применения».

показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня КФК, миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особым образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и / или при длительном воздействии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Зафиксировано также аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможен через длительное время после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

В общем профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническим гепатитом В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности Дарунавир крка

2 года. После вскрытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения Дарунавир крка

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой закручивающейся крышкой, с защитой от открывания детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, дд, Ново место / KRKA, дд, Ново место.

Местонахождение производителя

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.