Презиста таблетки

Презиста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Презиста таблетки 600 мг. Описание и применение Prezista, аналоги и отзывы. Инструкция Презиста таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: darunavir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит дарунавира этанолата в количестве, соответствующем 600 мг дарунавира;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, желтый закат FCF (E 110).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «600MG» с одной стороны и «ТМС» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Код АТХ J05A Е10.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (КD 4,5 × 10-12 М). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro .

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах / макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2 - 8,5 нМ ( 0,7-5,0 нг / мг). Дарунавир проявляет антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы В с ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкм до> 100 мкм).

Резистентность.

In vitro селекция резистентных к дарунавира вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли сниженную чувствительность к дарунавира (диапазон: изменение в 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавира в этих вирусов, исследуется.

Клинические испытания с участием пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией Презиста® / низкая доза ритонавира снижалась, если в начале лечения присутствовали 3 или более мутаций, вызывали резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) (V11I , V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Повышенная базовая кратная смена (КО) ЕС50 дарунавира связывалась с пониженной вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 чувствительны; изоляты с КЗ> 10-40 имеют пониженную чувствительность; изоляты с КЗ> 40 резистентных.

Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших Презисту® / ритонавир в дозе 600/100 мг дважды в сутки и понесли вирусологической неудачи в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применялись антиретровирусную терапию и впервые лечатся дарунавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

КЗ дарунавира была меньше 10 в 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавир, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, секвинавиру и / или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир метаболизируется ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A печени и, таким образом, существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция.

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 часа. Биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет около 37% и увеличивается до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки Презиста® следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение.

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, прежде всего с α1-кислым гликопротеином.

После введения объем распределения дарунавира составил 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в день.

Метаболизм.

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительном метаболизма. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали И4С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано менее 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов по дикого типа ВИЧ была минимум в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Вывод. После однократного применения 400 мг И4С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после введения 150 мг составил 32,8 л / ч (без ритонавира) и 5,9 л / ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов.

Дети.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки в 74 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела , были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 14 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 12 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме 800/100 мг раз в сутки были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100 000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л.

1 (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром один раз в сутки у 10 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира / ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентраций у взрослых, принимавших комбинацию Презиста® / ритонавир в дозе 800/100 мг один раз в сутки. Фармакокинетические моделирование распределения дарунавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения дарунавира к тому, что наблюдался в ходе клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозировке для детей с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусной терапии или которым уже применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1,

1 (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18-75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако только ограниченное количество данных была доступна по пациентов старше 65 лет.

Стать.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько выше (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек.

Результаты исследований с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучались, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл / мин, n = 20).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении Презисти® с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью, n = 8) и умеренной ( класс в по Чайлд-Пью, n = 8) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была около 55% (класс А) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять препарат Презиста® следует с осторожностью. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучали.

Беременность и послеродовой период.

Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки и 800 мг / 100 мг один раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались менее образом в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Таблица 1

а n = 11 для показника AUC12 год.

Таблица 2

У женщин, получавших дарунавир / ритонавир в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутришньосубьектни значение Cmax, AUC12 ч и Cmin общего дарунавира были соответственно на 28%, 26% и 26% ниже таковых в послеродовой период; в течение 3-го триместра беременности эти значения были соответственно на 18%, 16% ниже и на 2% выше таковых в послеродовой период.

У женщин, получавших дарунавир / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние внутришньосубьектни значение Cmax, AUC24 ч и Cmin общего дарунавира были соответственно на 33%, 31% и 30% ниже, в течение 3-го триместра - на 29%, 32% и 50% ниже таковых в послеродовой период.

Клинические характеристики

Презиста Показания

Препарат Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Презиста® 600 мг показаний:

• для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию,
• для лечения инфекции ВИЧ-1 у детей с массой тела не менее 40 кг.

В начале лечения Презистою® одновременно с низкой дозой ритонавира следует учитывать историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциированных с различными антиретровирусными средствами. Следует руководствоваться результатами генотипического и фенотипически тестирования (если это возможно) и историей лечения пациента при применении Презисти®.

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавира или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

Комбинация рифампицина и препарата Презиста® противопоказана при одновременном применении с низкой дозой ритонавира.

Комбинация лопинавира / ритонавира противопоказана к одновременного применения с препаратом Презиста®.

Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными веществами, клиренс которых в значительной степени определяется активностью фермента CYPЗА4 и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов. К таким препаратам относятся:

• альфузозин (антагонист α1-адренорецепторов)
• амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин (антиаритмические / антиангинальные лекарственные средства);
• астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
• колхицин при применении у пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью (средство против подагры)
• препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин)
• елбасвир / гразопревир (противовирусные средства прямого действия против ВГС)
• цизаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);
• дапоксетин;
• домперидон;
• налоксегол;
• луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептики / нейролептики);
• триазолам, пероральный мидазолам (седативные / снотворные) (оговорка по парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• силденафил, который применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);
• симвастатин, ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) и ломитапид;
• дабигатран, тикагрелор (антиагрегантные препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводились только у взрослых.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир / ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 и / или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные и / или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира оказывается примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира дважды в день. Поэтому препарат Презиста® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2С9, 2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и 2С19 и угнетение активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир / ритонавир, что может быть характерным в присутствии низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С9 (например, варфарин) и 2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств,

Хотя влияние на CYP2С8 исследовался только in vitro , одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируются CYP2С8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект .

Ритонавир подавляет белки-транспортеры Р-гликопротеин, OATP1B1 и OATP1B3, одновременное применение с субстратами этих транспортеров может приводить к повышению концентрации этих веществ в плазме (например дабигатрана этексилат, дигоксина, статинов и бозентана; см. Таблицу 3).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира / ритонавира в плазме крови.

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP3A (например рифампицин, экстракт зверобоя, лопинавир), могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, угнетающими CYP3A (такими как индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол), может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Эти взаимодействия описаны в таблице 3.

Таблица взаимодействий.

Взаимодействия дарунавира / ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровируснимы лекарственными препаратами указанные в таблице 3. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80 125% (не определено - НВ).

Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице #) проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности.

Список примеров взаимодействий, указанный ниже, не является исключительным, поэтому следует обращаться с инструкциями по применению каждого из лекарственных средств, который применяют одновременно с Презистою®, по пути метаболизма, взаимодействий, потенциальных рисков и особых мер, которые следует принять в случае одновременного применения .

Таблица 3

1 Безопасность и эффективность применения Презисти® / 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы (например, (фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлена ​​не была. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

* - Исследование проводилось с применением тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать риска передачи ВИЧ. Во время лечения Презиста® пациентам следует продолжать принимать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Презисту® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира и не рекомендуется.

Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывания с белком является индикатором насыщенности связи, зависит от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение, - режим дозирования 1 раз в сутки

Презисту® в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или несколькими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий / мл или с количеством CD4 + <100 клеток / 106 / л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), другим чем ≥ 2 НИОТ, в этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные данные по пациентов с другими генетическими группами ВИЧ-1, в отличие от группы В (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

дети

Презиста® не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 15 кг. Таблетки Презиста® 600 мг не назначают детям с массой тела менее 40 кг.

беременность

Презисту® / ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует соблюдать осторожность при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении Презисти® пациентами в возрасте от 65 лет достаточно ограничено, поэтому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов этим препаратом, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получающих терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований дарунавира / ритонавира (N = 3063) в 0,4% пациентов были зафиксированы тяжелые случаи высыпаний, которые сопровождались лихорадкой и / или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS (сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса - Джонсона наблюдались редко (<0,1%), в течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз и острого генерализованного экзантематозный пустулез (<0,01%). Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Презисти® / ритонавира. Они могут включать (но не ограничиваются): тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом,

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения Презиста® + ралтегравир по сравнению с применением Презисти® без ралтегравира или ралтегравира без Презисти®.

Дарунавир содержит сульфонамидный группу. Презисту® следует с осторожностью применять у пациентов с известной аллергией на сульфаниламиды.

гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении Презисти®. В течение программы клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию Презиста® / ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С обратитесь за соответствующей информацией с инструкциями по применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Презистою® / ритонавиром следует провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов во время терапии Презистою®. Следует контролировать уровень АсАТ и АлАТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно при первых месяцев терапии Презистою® в комбинации с низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печени (включая с клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и / или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют комбинацию Презиста® / ритонавир, следует решить вопрос о прерывании или прекращения терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печени.

Безопасность и эффективность Презисти® не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Презисту® следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы дарунавира / ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавира и ритонавира присуща высокая степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с гемофилией.

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и метаболические показатели.

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена ​​связь повышения уровня липидов с лечением, в то время не собрано достаточно доказательств связи увеличение массы тела с лечением. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практикой.

Остеонекроз.

Этиология обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелой иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и / или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести ЦМВ ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii ).Необходимо определить тяжесть любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении Презисти® / низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдался в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Некоторые исследования взаимодействия проводились с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и должен быть показан клинический мониторинг безопасности. Для полной информации о взаимодействии с другими лекарственными средствами см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Эфавиренц в сочетании с усиленной Презистою® может привести к недостаточной Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применить в сочетании с Презистою®, следует назначать дозировку Презисти® / ритонавира по 600/100 мг дважды в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки Презиста® 600 мг содержат краситель желтый закат FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.

Сообщалось о последствиях взаимодействия, угрожали жизни у пациентов, лечившихся колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности при применении дарунавира беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Комбинацию Презиста® / низкая доза ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от его применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

кормление грудью

Неизвестно, попадает дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат попадал в молоко и в высоких дозах (1000 мг / кг / день) приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, связанных с дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения Презиста® должны воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на фертильность у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Терапия комбинацией Презиста® / ритонавир не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения Презиста и дозы

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Презиста® пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Препарат Презиста® следует всегда применять с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Презисти® необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендуемая доза Презисты ® - по 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приема пищи. Таблетки Презиста ® 600 мг можно применять для режима дозирования 600 мг 2 раза в сутки.

При наличии трудностей при глотании или повышенной чувствительности к красителям можно применять таблетки Презиста® 75 мг и 150 мг.

Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100 000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥ 100 клеток / 106 / л (см . раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 150 мг кобицистату или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста®, таблетки по 400 мг ).

1 (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Взрослые пациенты , которым ранее не применялись антиретровирусное лечение.

Рекомендации по дозировке пациентам, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, смотрите в инструкции по медицинскому применению препарата Презиста®, таблетки по 400 мг.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (с массой тела не менее 40 кг)

Рекомендуемая доза Презиста ® с низкой дозой ритонавира для детей зависит от массы тела и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых (600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки). Взрослую дозу можно применять детям с массой тела от 40 кг. Для определения режима дозирования для детей с массой тела менее 40 кг см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста®, таблетки по 75 мг или 150 мг.

Пациентам в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100 000 копий / мл и с количеством CD4 + ≥ 100 клеток / 106 / л можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

У детей, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендуется проводить Генотипический тестирования ВИЧ. При отсутствии возможности проведения генотипического тестирования рекомендуется применять режим дозирования 1 раз в день детям, не получавших лечения ингибиторами протеазы ВИЧ, и 2 раза в день детям, которым ранее уже применяли лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению препарата Презиста®, таблетки по 400 мг.

Рекомендации по пропущенной дозы.

Если пропущено прием дозы Презисти® и / или ритонавира в пределах 6:00 от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу Презисти® и ритонавира с едой можно быстрее. Если прошло больше 6:00 от обычного времени приема, пропущенную дозу следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.

Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и рекомендованном интервале применения около 12:00.

Пациенты пожилого возраста.

По этой группы пациентов доступна ограниченная информация, так Презисту® следует применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять Презисту® таким пациентам. Есть фармакокинетических данных по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому Презисту® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Беременность и послеродовой период

Корректировка доз дарунавира / ритонавира при применении во время беременности и в послеродовой период не требуется. Презисту® можно применять во время беременности только в случае, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. Разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

способ применения

Презисту® с ​​низкой дозой ритонавира необходимо принимать во время еды или не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Дети

Презисту® не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности. Таблетки Презиста® 600 мг не назначают детям с массой тела менее 40 кг.

Дети, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте до 12 лет или массой тела менее 40 кг).

В настоящее время нельзя сделать рекомендаций относительно дозирования данной категории пациентов.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Было обнаружено, что концентрации дарунавира в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, при лечении Презистою® в дозе 800 мг 1 раз в сутки были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов. Поскольку Презиста® в дозе 800 мг 1 раз в сутки показана и для лечения взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавира (DRV-RAMs) 1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100 000 копий / мл и CD4 + ≥100 клеток / 106 / л, аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей от 12 до 17 лет с массой тела более 40 кг.

1 (DRV-RAM): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Презисту® не следует применять детям до 3 лет по соображениям безопасности и детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории не установлено. Рекомендуемый режим дозирования для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 15 до 40 кг см. в инструкциях по применению таблеток Презиста® 75 мг, 150 мг.

Передозировка

Сведения о острой передозировки при применении препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдалось.

Специфический антидот при передозировке Презисти® неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Выведение препарата, не успел впитаться, может быть достигнуто путем вызывания рвоты.

Может быть назначен активированный уголь для вывода неадсорбированного активной субстанции. Дарунавир в значительных количествах связывается с белками плазмы и поэтому не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные эффекты

В течение программы клинических исследований (N = 2613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и которые начали терапию комбинацией Презиста® / ритонавир 600/100 мг дважды в сутки), в 51,3% пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 95,3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекрозе, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации Презиста® / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в нелеченных добровольцев был подобен профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, ранее получавших антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая более часто наблюдалась в нелеченных добровольцев. Дополнительных данных по профилю безопасности комбинации Презиста® / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки в нелеченных добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было (средняя продолжительность лечения составляла 162,5 недели).

Нижеприведенные побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В рамках каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000 ) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период при применении дарунавира / ритонавира.

Описание некоторых побочных реакций

высыпания

Во время клинических исследований высыпания, наблюдавшихся были легкой и средней степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали после прекращения лечения. По тяжелых реакций со стороны кожи см. «Особенности применения» .

Во время программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при схемах Презиста® / ритонавир + ралтегравир сравнению с теми, в которых присутствовали Презиста® / ритонавир без ралтегравира или ралтегравир без Презисти® / ритонавира. Высыпания, связанное с препаратом, возникало с такой же частотой. Частота возникновения высыпаний, скорректированная относительно концентрации (все причины), была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПР), соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, она составляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПР соответственно. Сыпь, которые наблюдались в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии могут повышаться уровни липидов и глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня КФК, миалгии, миозиты и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Сообщалось также о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако, при развитии таких нарушений является более вариабельным и возможен через длительное время после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

Оценка безопасности для детей основывается на 48-недельном анализе данных трех исследований II фазы. Было оценено такие группы пациентов детского возраста:

• 80 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела менее 20 кг, которые получали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
• 21 ВИЧ-1-инфицирован пациент с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 3 до <6 лет и массой тела от 10 кг до <20 кг (16 участников массой тела от 15 кг до <20 кг), принимавших оральную суспензию Презиста® с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• 12 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела менее
  40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение и которые принимали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавира один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В общем профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди 1968 пациентов, получавших лечение Презистою® с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, 236 пациентов были сопутствующее инфицированные гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печени, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности Презиста

3 года.

Условия хранения Презиста

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Янссен-Силаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя

Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия /

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Латина, Италия.