Целсентри таблетки

Целсентри инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Целсентри таблетки 150 мг, 300 мг. Описание и применение Tselsentri, аналоги и отзывы. Инструкция Целсентри таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравирока;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, Opadry® ИИ голубой (85G20583).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозирования "MVC 150" или "MVC 300" с одной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

механизм действия

Маравирок относится к терапевтического класса CCR5-антагонистов. Маравирок селективно связывается с ХЕМОКИНОВОГО рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетку.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЕС90 в сыворотке крови для 43 изолятов CCR5-тропного ВИЧ-1 в первичных культурах составляло 0,57 (0,06-10,7) нг / мл (несвязанная фракция) значимых различий между разными тестируемыми подтипами. Маравирок не оказывал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 как корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные, далее - вирусы, которые связываются с CXCR4). Антивирусная активность маравирок против ВИЧ-2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культурах клеток, антагонизма маравирок и ряда НИОТ, ННИОТ, ИП или ингибитора слияния ВИЧ енфувиртиду не наблюдалось.

резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравирок: селекция вирусов, которые могут применить CXCR4 как корецептор для проникновения в клетку (вирусы, связываются с CXCR4) или селекция вирусов, продолжают применять исключительно CCR5 (CCR5-тропные).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5-тропных клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены вариантные ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к маравирок. Устойчивы к маравирок вирусы оставались CCR5-тропными, и конверсии CCR5-тропных вирусов к вирусам, применяют CXCR4, не происходило.

фенотипическая резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравирок зависимость ответа от концентрации в случае маравирокрезистентних вирусов описывалась кривой, не достигала уровня 100% ингибирования. Традиционный подход с изменением ЕС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотипической резистентности, поскольку значение иногда оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

генотипическая резистентность

Было замечено накопления мутаций в оболочечно гликопротеин gp120 (вирусный протеин, который связывает CCR5 с ко-рецептором). Расположение этих мутаций в разных изолятах было разным, поэтому значение их в силу чувствительность к маравирок других вирусов неизвестно.

перекрестная резистентность

Клинические ВИЧ-1 изоляты, резистентные к нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) и енфувиртиду, были чувствительными к действию маравирок в клеточных культурах. Маравирокрезистентни вирусы, которые проявлялись в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитора слияния енфувиртиду и ингибитора протеазы саквинавира.

В естественных условиях

Оба вида резистентности наблюдались во время клинических исследований как у пациентов, не лечились раньше, так и у тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, использующих CXCR4-рецепторы, при неблагоприятном вирусологическому лечении происходит с предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения о наличии этого вируса может снизить вероятность неэффективности терапии с этим механизмом.

У пациентов, инфицированных только R5-вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активным при условии, что значение максимальной процентной ингибирования (МПИ) составляет ≥95% (PhenoSense Entry assay). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением МПИ <95% не определялась. Резистентность R5 вируса при повышении ЕС50 нельзя считать важным механизмом неэффективности лечения.

Генотипическая резистентность: причину мутаций (V3-петля) можно, собственно, не рассматривать учитывая высокую вариабельность V3 последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Ранее леченные пациенты

В ходе базовых исследований (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) в 7,6% пациентов произошло изменение вирусов с CCR5-тропных на CXCR40-тропные или на вирусы с двойной / смешанной тропностью в период от скрининга к начальному этапу (4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связываются с CXCR4

Примерно у 55% ​​пациентов, у которых лечение маравирок было безрезультатным, причиной неудачи было признано вирусы, которые связываются с CXCR4, тогда как в группе, применяла только базовую антиретровирусную терапию, такой показатель составлял лишь 6%. Итак, при выборе режима лечения следует предполагать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее выявленной CXCR4-популяции (второстепенная вирусная популяция), будет подобной резистентности CCR5-тропных популяции.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов

Фенотипическая резистентность: на момент неудачного исхода лечения маравирок пациентов с CCR5-тропными вирусами вирусы с пониженной чувствительностью к маравирок определялись в 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5-тропных вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 раза смещение значения ЕС50 при применении маравирок на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев пониженной чувствительности вирусов, идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, в некоторых случаях связывалось с низкой комплаентность.

Ранее нелеченых пациентов

Во время основного исследования (MERIT) в 3,8% пациентов были изменения результатов тропизму с CCR5-тропного на CXCR4-тропных или двойной / смешанный тропизм за период с скрининга до начала исследования (период 4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, н ' связываются с CXCR4

Вирусы, связываются с CXCR4-рецепторами, определялись при неэффективности лечения примерно у 28% пациентов с CCR5-тропных вирусом перед началом лечения и в тех, для кого лечения маравирок было неэффективным по сравнению с отсутствием пациентов в группе эфавиренца, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, связываются с CXCR4-рецепторами, определенными с помощью анализа повышенной чувствительности тропизму, были исключены из анализа пациенты с CCR5-тропных вирусом в исходном состоянии и те, для кого лечения маравирок было неэффективным. Вирусы, связываются с CXCR4-рецепторами, определялись в 21% случаев по сравнению с отсутствием таковых в группе эфавиренца. Подробные клональные анализы проводились в двух участников фазы 2а исследования монотерапии, ранее не применяли антиретровирусные средства, и имели вирус, связывается с CXCR4-рецепторами, выделялся через 10 дней после лечения маравирок. Согласно детальным Клональное анализом, проведенным в ранее не леченных пациентов, разновидность вирусов, связываются с CXCR4, была определена как такая, которая существовала до начала лечения.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов.

Фенотипическая резистентность У пациентов с CCR5-тропных вирусом на время неэффективности лечения маравирок 6 из 38 пациентов имели вирус с пониженной чувствительностью к маравирок. В других 32 пациентов не было доказательств пониженной чувствительности вируса, установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалась изменение значения ЕС50 в ≥3 раза для маравирок на время неэффективности.

Фармакокинетика.

всасывания

Всасывания маравирок изменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравирок в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2:00 (0,5-4 часа) после приема разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравирок при пероральном применении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Биодоступность дозы 100 мг составляет 23% и по предположениям составит 33% для дозы 300 мг. Маравирок является субстратом для ефлюксного переносчика Р-гликопротеина.

Одновременное применение таблетки маравирок 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Cmax и AUC маравирок на 33%. Ограничений питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравирок не было; таким образом маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с пищей, так и отдельно.

распределение

Маравирок связывается (около 76%) с белками плазмы крови человека и демонстрирует умеренную родство с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирок равна примерно 194 л.

метаболизм

Маравирок метаболизируется системой цитохрома P450 до метаболитов, которые почти неактивные против ВИЧ-1. Ферментом, который обеспечивает метаболизм маравирок, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 важную роль в метаболизме маравирок НЕ играют.

Маравирок является основным веществом, которое попадает в кровоток (около 42% радиоактивности) после однократного приема дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболит, который проникает в кровоток человека, является вторичный амин (примерно 22% радиоактивности), который образуется путем N-деалкилирования. Этот полярный метаболит не проявляет выраженной фармакологической активностью. Другие метаболиты являются продуктами моноокислення, и их вклад в радиоактивность плазмы незначительное.

вывод

Было проведено исследование масс-баланса / вывода с применением разовой дозы в 300 мг 14С-меченого маравирок. Примерно 20% радиоактивной метки через 168 часов было определено в моче, а 76% - в кале. Маравирок был основным компонентом, имеющимся в моче (в среднем 8% общей дозы) и фекалиях (в среднем 25% дозы). Остальные вещества выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирок составлял 13,2 часа. 22% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой, а значение общего и ренального клиренса составляли 44 л / час и 10,2 л / час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

дети

Фармакокинетика маравирок у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1 / 2а и фазы 3 было проведено популяционный анализ (лица в возрасте 16-65 лет), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравирок была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и у больных с терминальной стадией болезни по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее геометрическое значение AUC для маравирок было таким: здоровые добровольцы - 1348 нг-ч / мл, тяжелая почечная недостаточность - 4367 нг-ч / мл, больные с терминальной стадией (после диализа) - 2677 нг-ч / мл, больные с терминальной стадией (до диализа) - 2805 нг-ч / мл. Максимальная концентрация составила 335,6 нг / мл у здоровых добровольцев, 801,2 нг / мл - у больных с тяжелой почечной недостаточностью, 576,7 нг / мл - у больных с терминальной стадией болезни (после диализа) и 478,5 нг / мл (до диализа). Диализ имел минимальное влияние на концентрацию препарата у больных с терминальной стадией болезни. Экспозиция препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией болезни находилась в пределах такой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, получавших разовую дозу маравирок 300 мг. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы больным с почечной недостаточностью, получающих маравирок без сопутствующего назначения мощных СYP3A.

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетических параметров при многократном назначении маравирок в сочетании с саквинавиром / ритонавиром 1000 мг / 100 мг дважды в сутки (комбинация с мощным CYP3A ингибитором) в течение 7 дней пациентам с легкой (клиренс креатинина> 50 и ≤ 80 мл / мин) и умеренной (клиренс креатинина> 30 и ≤ 50 мл / мин) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравирок с разной частотой (здоровые добровольцы - каждые 12:00, с легкой стадией почечной недостаточности - каждые 24 часа, с умеренной стадией - каждые 48 часов). Средняя концентрация маравирок через 24 часа составляла 445,1 нг / мл, 338,3 нг / мл и 223,7 нг / мл у пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравирок через 24-48 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой (32,8 нг / мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности (и путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозирования с интервалами более 24 часов может вызвать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, получающих маравирок вместе с мощными CYP3A ингибиторами, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравирок преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Было проведено сравнение фармакокинетики маравирок после приема разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n = 8) и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью, n = 8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Cmax и AUClast были на 11% и 25% соответственно выше у пациентов со слабой и на 32% и 46% - с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печени. Влияние умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов с пониженной метаболической активностью, и более высоким ренальным клиренсом. Поэтому следует с осторожностью оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравирок у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались.

Раса

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1 / 2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения (n = 95) была на 26,5% выше таковой у пациентов других рас (n = 318). Однако в ходе исследования фармакокинетических различий между пациентами европейского происхождения (n = 12) и пациентами азиатского происхождения (n = 12) разницы между этими двумя популяциями обнаружено не было. Популяционный фармакокинетический анализ данных от всех пациентов, которые применяли маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции (17,5%) у представителей негроидной расы (n = 143) и других (n = 35) вместе по сравнению с представителями европеоидной расы (n = 327) и монголоидной расы (n = 10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расы не нужна.

Стать

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1 / 2а указывают на то, что пол (женщины: n = 96, 23,2% от общей популяции) не влияет на концентрации маравирок. Коррекция дозы в соответствии с пола не нужна.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особого риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Клинические характеристики

Целсентри Показания

Маравирок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами предназначается для применения ранее леченым взрослым пациентам, инфицированным только CCR5-тропными ВИЧ-1.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой вспомогательного вещества.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Маравирок является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Одновременное применение маравирок с лекарственными средствами, индуцируют CYP3A4, может снижать концентрацию маравирок и ослаблять его терапевтический эффект. Одновременное применение маравирок с препаратами, ингибирующими CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравирок в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравирок с CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравирок. Дальнейшая информация по сопутствующего применения лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследования микросом печени человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не угнетает одного из основных P450 ферментов (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок существенно не влияет на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела или соотношение 6β-гидроксикортизол / кортизол в моче, что позволяет предположить отсутствие подавления или индукции CYP3A4 в условиях in vivo . Несмотря на отсутствие ингибирования CYP2D6 in vitro, Маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквину при применении в дозе 600 мг один раз в сутки, но не в дозе 300 мг два раза в сутки. Поэтому при более высоких экспозиций маравирок нельзя исключать возможную ингибирование CYP2D6. Учитывая данные исследований in vitro и клинических исследований, способность маравирок влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низкая.

Почечный клиренс составляет около 23% общего клиренса маравирок, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за вывод с другими активными веществами, удаляются почками. Однако одновременное применение маравирок с тенофовиром (субстратом почечного выведения) и котримоксазолом (содержащий триметоприм, ингибитор переноса катионов в почках) показало отсутствие влияния на фармакокинетику маравирок. Кроме этого, применение маравирок с ламивудином / зидовудином показало отсутствие влияния маравирок на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравирок ингибирует Р-гликопротеин in vitro(IC50 составляет 183 мкM). Маловероятно, что системный эффект на Р-гликопротеин является значимым. Маравирок может подавлять Р-гликопротеин кишечнике и в этой связи влиять на биодоступность отдельных лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендованные в случае применения маравирок с другими лекарственными средствами

Особенности применения

Безопасность при нарушении функции печени

В ходе клинических исследований с участием ранее леченных ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось увеличение побочных реакций со стороны печени при применении маравирок, хотя рост общей частоты нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG не наблюдалось (см. Раздел «Побочные реакции»). Частота случаев гепатобилиарных расстройств у пациентов, получавших лечение впервые и принимали маравирок, была меньше, чем у пациентов, принимавших эфавиренз, хотя общее количество случаев побочных реакций со стороны печени и нарушение печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG у этих пациентов была одинаковой при применении маравирок и эфавиренца.

Сообщалось о случаях маравирок-ассоциированной гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими признаками. Отмены маравирок следует обязательно рассмотреть для пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно если есть подозрение на лекарственно индуцированной гиперчувствительность, или для лиц с повышенным уровнем трансаминаз в сочетании с высыпаниями или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, такими как кропил ' Каменка, эозинофилия или повышенный уровень иммуноглобулина Е).

Данные по применению препарата у пациентов с сопутствующими инфекциями гепатита В и / или С очень ограничены. При лечении маравирок таких лиц следует соблюдать осторожность. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В и / или С необходимо обратить внимание на соответствующую информацию об этих лекарственные препараты.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота нарушений печеночных функций в период комбинированной антиретровирусной терапии может расти, поэтому ее следует контролировать в соответствии с общей практики.

Безопасность и эффективность маравирок для пациентов с имеющимися тяжелыми заболеваниями печени специально не изучали. Поскольку опыт применения маравирок для лечения пациентов с нарушением функции печени ограничен, препарат этой группе больных следует назначать с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности и тяжелые реакции со стороны кожи

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая тяжелые и опасные для жизни случаи, у пациентов, лечившихся маравирок, в большинстве случаев вместе с другими лекарственными средствами, ассоциированными с этими реакциями. Эти реакции характеризовались признаками, включали сыпь, системные нарушения и порой органные дисфункции и печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными симптомами (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности или тяжелых реакций со стороны кожи применения маравирок и других препаратов, которые могли бы вызвать такие реакции, следует прекратить немедленно. Задержка прекращения лечения маравирок и другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать такие реакции после возникновения высыпаний может вызвать опасные для жизни реакции. Следует контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Потенциальное воздействие на иммунитет

CCR5-антагонисты могут влиять на иммунный ответ на определенные инфекции. Это нужно учитывать при лечении инфекционных болезней, таких как активный туберкулез или инвазивные грибковые инфекции. По данным клинических исследований, частота СПИД-ассоциированных инфекций была сходной в группах маравирок и плацебо.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений.

В общем, у таких пациентов заболевания сердца или факторы риска их возникновения имелись еще до начала применения маравирок, поэтому относительный его вклад в развитие заболевания сердца неизвестен.

постуральная гипотензия

В ходе исследований с применением маравирок в дозах, превышающих рекомендуемую, у здоровых добровольцев случаи симптоматической постуральной гипотензии наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с факторами риска постуральной гипотензии в анамнезе или пациентам, находящимся на лечении препаратами, снижающими артериальное давление, следует уделять внимание при применении маравирок.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, получающих потенциальными CYP3A ингибиторами или бустерных ингибиторами протеазы (ИП), имеют повышенный риск постуральной гипотензии вследствие повышения концентрации маравирок.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск сердечно-сосудистых побочных реакций, вызванных постуральной гипотонией.

почечная недостаточность

В одном исследовании наблюдалось транзиторное уменьшение среднего клиренса креатинина у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности так же, как и у здоровых добровольцев, получавших маравирок в дозе 150 мг (частота приема маравирок: здоровые добровольцы - 1 раз каждые 12:00, легкая степень почечной недостаточности - 1 раз каждые 24 часа, умеренная степень - 1 раз каждые 48 часов) и саквинавир / ритонавир 1000 мг / 100 мг дважды в сутки. Не наблюдалось взаимосвязи между уменьшением среднего клиренса креатинина и средним исходным уровнем сывороточного креатинина. В общем маравирок хорошо переносился при этом исследования с большим количеством побочных реакций (главным образом легких), которые возникали у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, получавших маравирок и саквинавир / ритонавир.

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которая может приводить к серьезным клинических состояний или к обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала ВААРТ. Характерными примерами могут быть ЦМВ ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления следует оценить и при необходимости начать лечение. Восстановление иммунного ответа проявлялось аутоиммунными нарушениями (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), но время их начала очень вариабельный, они могут возникнуть много месяцев после начала лечения и иногда проявляются атипично.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и / или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или сложностей при движении.

тропизм

Маравирок следует применять как часть комбинированной антиретровирусной терапии. Оптимальным является сочетание маравирок с другими антиретровирусными средствами, к которым чувствительны вирусы (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Маравирок следует применять только в случае CCR5-тропных ВИЧ-1 (т.е. когда не обнаружено CXCR4-тропных или вирусов двойной / смешанной тропности), выявленных методами, достоверность и чувствительность которых должным образом подтверждены (см. Разделы «Показания», «Применение дозы »,« Фармакологические свойства »). Невозможно предсказать вирусный тропизм по данным истории лечения или оценки накопленных образцов. Только последний образец крови пациента следует использовать для оценки вирусного тропизма. У ВИЧ-1-инфицированных вирусным тропизм со временем меняется, поэтому терапию следует начинать вскоре после теста.

коррекция дозы

Врач должен надлежащим образом откорректировать дозу маравирок в случае сопутствующего применения CYP3A4 ингибиторов и / или индукторов, поскольку возможное влияние на концентрации маравирок и на его терапевтический эффект (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Следует также ознакомиться с соответствующей информацией о другой препарат, который применяют в сочетании с маравирок.

Информация для пациентов

Следует сообщить пациентов, антиретровирусные препараты, в том числе маравирок, не предотвращают передачи ВИЧ другим лицам половым путем или в случае контаминации с кровью. Нужно и в дальнейшем соблюдать меры. Пациентам следует также сообщить, что маравирок не излечивает ВИЧ-1-инфекцию.

соевый лецитин

Препарат содержит соевый лецитин. Если у больного имеется реакции гиперчувствительности к арахиса или сои, Целсентри применять нельзя.

Применение в период беременности или кормления грудью

До сих пор нет существенных клинических данных по применению препарата в период беременности. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды и постанатальний развитие. Во время беременности маравирок следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции, а также любой побочной реакции у детей, получающих грудное молоко. На основе исследований на животных ожидается поступление маравирок в организм ребенка с грудным молоком матери, хотя это не подтверждено в исследованиях на людях. Женщин, получающих лечение маравирок, следует проинструктировать о возможной передачи ВИЧ от матери к ребенку так же, как и о возможных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований относительно влияния маравирок на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Маравирок может вызвать головокружение, которое может возникнуть как один из симптомов возможной постуральной гипотонии. Следует предупредить пациентов, что в случае возникновения головокружения нужно воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с механизмами.

Способ применения Целсентри и дозы

Лечение следует начинать по назначению врача, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Прежде чем начинать лечение маравирок, должно быть подтверждено, что с помощью провалидованого и чувствительного метода в недавно полученном образце крови пациентов определяют только CCR5-тропных ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или вирус, имеет двойной / смешанный тропизм) . в клинических исследованиях лекарственного средства Целсентри использовалась оценка по методу Monogram Trofile. Другие фенотипические и генотипические методы оценки в настоящее время исследуются. Тропизм вируса не может быть надежно предусмотрен на основании предыдущего лечения и оценки образцов крови, сохранялись.

В настоящее время нет данных относительно повторного применения препарата Целсентри пациентам, инфицированным CCR5-тропных ВИЧ-1, но имеют историю неудачного лечения Целсентри (или другим CCR5 антагонистом) при двойном / смешанном или CXCR4-тропных вирусе. Пока отсутствует информация о переводе пациентов с антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целсентри, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения для пациентов с вирусной нагрузкой, не определяется.

Маравирок можно принимать с пищей или отдельно.

взрослые

Рекомендуемая доза маравирок составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг дважды в сутки с учетом взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами, предназначенными больному, или другими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении маравирок пациентам пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин), которые получают мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир бустерные ингибиторы протеаз (за исключением типранавиру / ритонавира), кобицистат, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, боцепревир и телапревир рекомендуется снизить дозу маравирок до 150 мг 1 раз в сутки.

С осторожностью следует применять маравирок пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), которые принимают мощные ингибиторы CYP3A.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Есть ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов маравирок следует применять с осторожностью.

Дети

Применение противопоказано детям (до 18 лет).

Передозировка

Самая высокая доза, которую применяли в ходе клинических исследований, равнялась 1200 мг. Дозолимитирующим побочной реакцией была постуральная гипотензия. У собак и обезьян по концентраций в плазме крови, что в 6 и 12 раз соответственно превышали концентрации, ожидаемые в человека при максимальной рекомендованной дозы 300 мг дважды в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако клинически значимого удлинения QT-интервала по сравнению с группой ОБТ не наблюдалось ни в ходе исследований фазы 3 с применением рекомендованной дозы маравирок, ни в ходе специфического фармакокинетического исследования способности маравирок удлинять этот интервал.

Специфического антидота в случае передозировки маравирок нет. В случае передозировки следует прибегнуть к общим поддерживающих мер, включая предоставление пациенту положения лежа, тщательную оценку основных показателей жизнеспособности, мониторинг артериального давления и ЭКГ.

При необходимости нужно удалить активный маравирок, не успел впитаться, спровоцировав рвота. Для вывода остатков препарата, не успели впитаться, возможно назначение активированного угля. Поскольку маравирок умеренно связывается с белками, возможно его выведения из организма с помощью диализа. Дальнейшее лечение проводится согласно национальных рекомендаций при их наличии.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечались во время клинических исследований, были тошнота, диарея, усталость и головную боль. Частота этих побочных реакций составляла от ≥ 1/100 до <1/10. Частота сообщений об этих побочные реакции и частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были примерно одинаковыми в группе пациентов, принимавших маравирок, и в группе пациентов, получавших препарат сравнения.

Нежелательные реакции подано по классам систем органов и частоте возникновения. В каждой группе частоты побочные эффекты приведены в порядке уменьшения их серьезности. По частоте явления классифицированы как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Побочные реакции и изменения лабораторных показателей представлены ниже независимо от экспозиции препарата.

Таблица 2

Клинически значимые побочные реакции умеренной и высокой интенсивности, которые возникали у пациентов, получавших маравирок с частотой, выше, чем в группе пациентов, лечившихся препаратом сравнения.

* Кожные и печеночные реакции могут возникать как по отдельности, так и в комбинации. Сообщают о реакций гиперчувствительности медленного типа, которые обычно развиваются по 2-6 недель после начала лечения и включают сыпь, лихорадка, эозинофилия и печеночные реакции.

Отдельные побочные реакции

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), но время их начала очень вариабельный, и они могут возникнуть много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у больных с общепризнанными факторами риска у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Есть сообщения о случаях потери сознания, причиной которых была постуральная гипотензия.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей с частотой ≥ 1% (уровень изменений 3-4 степени по классификации ACTG (группа по клиническим исследованиям в области СПИДа), основанные на максимальных различиях в лабораторных показателях без ссылки на исходные значения, по данным клинических исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 с участием ранее леченных пациентов

* ВМН - высший предел нормы

** ОБТ - оптимизирована базовая терапия

У пациентов, получавших лечение впервые, частота изменений лабораторных показателей 3-4 степени походила в группе пациентов, получавших маравирок, и в группе пациентов, получавших эфавиренз.

Исследование MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 стали открытыми после визита последнего привлеченного пациента на 48-й неделе. Пациенты имели право перейти в открытую MVC BID фазу (применение маравирок раза в сутки), которая продолжалась до 96-й недели. Дальнейшее наблюдение продолжалось до 5 лет, после чего оценивалась долгосрочная безопасность за конечными точками (LTS / SE), включавших смерть, СПИД-индикаторные события, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда / ишемию сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекции. Частота этих событий сопоставима с данными на 96-й неделе исследований.

Синдром Стивенса-Джонсона был другой клинически важной побочной реакцией умеренной и высокой интенсивности, которую проявляли в менее 1% взрослых пациентов, получавших маравирок в фазе 2b / 3 исследований.

Простмаркетингови данные.

Очень редко сообщалось о серьезных реакции гиперчувствительности. Они включали медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), а также гепатотоксичность и печеночную недостаточность с аллергическими признаками.

В редких случаях сообщалось о случаях постуральной гипотензии, которые могут привести к потере сознания.

Срок годности Целсентри

5 лет.

Условия хранения Целсентри

Хранить при температуре не выше 30 оC. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в 1 блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ, Германия /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Германия.

Местонахождение производителя

Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ, Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, офис во Фрайбурге, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.